Эстрон сульфамат ( EMATE ; кодовое название разработки J994 ), или эстрон-3- O -сульфамат , является ингибитором стероидной сульфатазы (STS) , который еще не поступил в продажу. [1] [2] [3] Это C3- сульфаматный эфир эстрогена эстрона . [1] [2] Однако, в отличие от других эфиров эстрогена , EMATE не является эффективным пролекарством эстрогенов. [4] Близкородственным соединением является эстрадиол сульфамат (E2MATE), который широко метаболизируется в EMATE и имеет схожие с ним свойства. [1] [2] [3]
EMATE демонстрирует высокую биодоступность и подвергается незначительному или отсутствующему метаболизму первого прохода при пероральном приеме . [1] [2] Сульфаматная часть EMATE приводит к связыванию карбоангидразы , что, в свою очередь, приводит к поглощению EMATE и хранению в эритроцитах в крови . [1] [2] Поскольку это происходит в воротной вене печени , это предотвращает попадание EMATE в печень во время первого прохода при пероральном приеме. [1] [2] Ингибирование STS EMATE предотвращает его биоактивацию в эстрон и эстрадиол , что, в свою очередь, объясняет отсутствие эстрогенности EMATE. [4] Короткий начальный пик уровней эстрадиола и эстрона наблюдался при приеме E2MATE в начале лечения у людей, за которым следовали очень высокие и длительные концентрации EMATE и сульфата эстрона в эритроцитах , наблюдения, которые согласуются с ингибированием STS. [4]
ЭМАТЕ является чрезвычайно мощным и необратимым ингибитором STS. [5] Было обнаружено, что он имеет IC 5065 пМ для ингибирования STS в клетках MCF-7 , с почти полным ингибированием гидролиза физиологических концентраций стероидных сульфатов эстрона сульфата и дегидроэпиандростерона сульфата в клетках MCF-7 , наблюдаемым при концентрации 1 мкМ. [5] При дозировке 1 мг/кг перорально или подкожно у крыс он эффективно отменял активность эстрона и сульфатазы ДГЭА-С во всех оцениваемых тканях . [5] Он также показал длительную продолжительность действия , с лишь небольшим восстановлением (<10%) печеночной активности STS, происходящим через 7 дней после однократной дозы 10 мг/кг у крыс. [5]
Благодаря своей способности предотвращать превращение гормонально неактивных стероидных сульфатов в их гормонально активные формы (например, сульфата эстрона в эстрон ), ингибиторы STS, такие как EMATE, имеют потенциальное применение в лечении эстроген-зависимых состояний , таких как рак молочной железы с положительным рецептором эстрогена и эндометриоз . [1] [2] Однако парадоксальным образом эстрогенность наблюдалась при использовании EMATE у грызунов, и это привело к тому, что клиническая разработка соединения не проводилась. [1] [2] Однако E2MATE исследовался как пролекарство эстрадиола с улучшенной пероральной фармакокинетикой и незначительным или отсутствующим воздействием на печень первого прохождения у людей, но было обнаружено, что он полностью лишен эстрогенных эффектов. [4] После этого E2MATE был перепрофилирован в ингибитор STS и в настоящее время разрабатывается для лечения эндометриоза. [6]