stringtranslate.com

Рецептор сигма-1

Рецептор сигма-1 ( σ1R ) , один из двух подтипов сигма-рецепторов , представляет собой белок-шаперон в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), который модулирует передачу сигналов кальция через рецептор IP3 . [5] У человека рецептор σ1 кодируется геном SIGMAR1 . [6] [7]

Рецептор σ1 представляет собой трансмембранный белок , экспрессирующийся во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. [8] Он вовлечен в несколько явлений, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрению , клиническую депрессию , последствия злоупотребления кокаином , биполярное расстройство и рак. [9] [10] Многое известно о сродстве связывания сотен синтетических соединений с рецептором σ1 .

Эндогенный лиганд рецептора σ1 еще окончательно не идентифицирован, но было обнаружено, что триптаминергические следовые амины и нейроактивные стероиды активируют рецептор. [11] Особенно прогестерон , а также тестостерон , сульфат прегненолона , N,N-диметилтриптамин (ДМТ) и сульфат дегидроэпиандростерона (ДГЭА-С) связываются с рецептором σ1 . [12]

Характеристики

Рецептор σ1 отличается своим уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10,047) не могут быть обусловлены активностью рецепторов μ и κ (названных по первой букве их селективных лигандов морфина и кетазоцина соответственно) и нового типа опиоидов. был предложен рецептор ; σ (от первой буквы СКФ-10,047). [13] Классификация опиоидов в конечном итоге была отменена, однако из-за того, что он не обладал канонической структурой рецептора, связанного с опиоидным G-белком, и рецептор позже стал называться просто рецептором σ1 . Было обнаружено сродство к (+)- стереоизомерам некоторых бензоморфанов ( например , (+)- пентазоцину и (+)- циклазоцину ), а также к различным структурно и фармакологически различным психоактивным химическим веществам, таким как галоперидол и кокаин , а также нейроактивным веществам. стероиды, такие как прогестерон . [14] Фармакологические исследования с агонистами σ 1 часто следуют колоколообразной кривой зависимости «доза-эффект». [15] Таким образом, следует проявлять осторожность при планировании экспериментов и выборе доз лигандов.

Состав

σ1- рецептор млекопитающих представляет собой интегральный мембранный белок, содержащий 223 аминокислоты . [16] Он не обнаруживает гомологии с другими белками млекопитающих, но поразительно имеет 30% идентичность последовательности и 69% сходство с продуктом гена ERG2 дрожжей, который представляет собой стерол- изомеразу C8-C7 в пути биосинтеза эргостерина . Анализ гидропатии рецептора σ1 указывает на три гидрофобных участка. [17] Кристаллическая структура рецептора σ1 была опубликована в 2016 году. [18]

Функции

Рецептору σ1 приписывают множество специфических физиологических функций . Главными среди них являются модуляция высвобождения Ca 2+ , модуляция сократимости сердечных миоцитов и ингибирование потенциалзависимых K + -каналов . [19] Причины этих эффектов не совсем понятны, хотя σ1- рецепторы косвенно связаны с широким спектром путей передачи сигнала. Были предложены связи между σ1 - рецепторами и G-белками, например, антагонисты σ1- рецепторов , демонстрирующие GTP-чувствительное высокоаффинное связывание; [20] Однако имеются также некоторые доказательства против гипотезы связи с G-белком. [21] Было показано, что σ1- рецептор появляется в комплексе с потенциалзависимыми K + -каналами ( Kv1,4 и Kv1,5 ), что приводит к идее, что σ1- рецепторы являются вспомогательными субъединицами. [22] Рецепторы σ1 , по-видимому , локализуются совместно с рецепторами IP3 на эндоплазматическом ретикулуме [23] , где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях. [24] Также было показано, что σ1- рецепторы появляются в обогащенных галактоцерамидами доменах эндоплазматического ретикулума зрелых олигодендроцитов . [25] Широкие возможности и влияние связывания лигандов на σ1- рецепторы привели некоторых к мысли, что σ1- рецепторы являются усилителями внутриклеточной передачи сигнала. [14]

Недавно σ1R был вовлечен в образование аутофагосом [26] и созревание. [27] Аутофагия — это широкий гомеостатический, метаболический, цитоплазматический контроль качества и метаболический процесс, влияющий на многие функции клетки. [28] σ1R воздействует на белок nsp6 SARS-CoV-2 [29] [26] для ингибирования образования аутофагосом [26] как процесса, конкурирующего с коронавирусом за клеточные эндомембраны , необходимые вирусу для собственной репликации. Это, наряду с наблюдаемым положительным эффектом агониста рецептора сигма-1 и флувоксамина СИОЗС у пациентов с инфекцией SARS-COV-2 [30], привело к гипотезе о том, что рецептор сигма-1 может быть мишенью для лечения SARS-COV. -2. [31]

Был большой интерес к рецептору сигма-1 и его роли в возрастных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера . В процессе здорового старения плотность рецепторов сигма-1 увеличивается. Однако при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера , наблюдается снижение экспрессии рецептора сигма-1. Было высказано предположение, что воздействие на рецептор сигма-1 вместе с другими рецепторами может повысить выживаемость и функционирование нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. [15] Активация аутофагии также была предложена как нижестоящий механизм, связанный с активацией рецептора сигма-1. [32]

Нокаутные мыши

Мыши с нокаутом σ1 - рецептора были созданы в 2003 году для изучения эффектов эндогенного ДМТ . Как ни странно, мыши не продемонстрировали явного фенотипа. [33] Однако, как и ожидалось, у них отсутствовал двигательный ответ на σ-лиганд (+)-SKF-10,047 и наблюдалась сниженная реакция на боль, вызванную формалином. Предположения были сосредоточены на способности других рецепторов семейства σ ( например , σ 2 со схожими связывающими свойствами) компенсировать отсутствие σ 1 рецептора. [33]

Клиническое значение

Мутации в гене SIGMAR1 связаны с дистальной спинальной мышечной атрофией 2 типа . [34]

Лиганды

Следующие лиганды обладают высоким сродством к рецептору σ1 и обладают высокой селективностью связывания по сравнению с подтипом σ2 : [ 35]

Агонисты:

Антагонисты:

Положительные аллостерические модуляторы (ПАМ):

Без категории:

Существуют агенты, которые обладают высоким сродством к σ1 , но либо лишены селективности подтипа, либо имеют высокое сродство к другим сайтам связывания, таким образом, являясь более или менее «грязными» /многофункциональными, как галоперидол . Более того, существует широкий спектр агентов с, по крайней мере, умеренным участием σ1 в их профиле связывания. [45] [46] [47]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000147955 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036078 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Хаяши Т., Су Т.П. (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ER-митохондрии регулируют передачу сигналов Ca (2+) и выживаемость клеток». Клетка . 131 (3): 596–610. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . PMID  17981125. S2CID  18885068.
  6. ^ Кекуда Р., Прасад П.Д., Фей Ю.Дж., Лейбах Ф.Х., Ганапати В. (декабрь 1996 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия сигма-рецептора человека 1 типа (hSigmaR1)». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 229 (2): 553–558. дои : 10.1006/bbrc.1996.1842. ПМИД  8954936.
  7. ^ Прасад П.Д., Ли Х.В., Фей Ю.Дж., Ганапати М.Э., Фудзита Т., Пламли Л.Х. и др. (февраль 1998 г.). «Структура экзона-интрона, анализ промоторной области и хромосомная локализация гена сигма-рецептора 1 типа человека». Журнал нейрохимии . 70 (2): 443–451. дои : 10.1046/j.1471-4159.1998.70020443.x . PMID  9453537. S2CID  22305479.
  8. ^ Вайсман А.Д., Су Т.П., Хедрин Дж.К., Лондонский ED (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (1): 29–33. ПМИД  2845055.
  9. ^ Guitart X, Кодони X, Монрой X (июль 2004 г.). «Сигма-рецепторы: биология и терапевтический потенциал». Психофармакология . 174 (3): 301–319. дои : 10.1007/s00213-004-1920-9. PMID  15197533. S2CID  23606712.
  10. ^ Чжан Х, Куэвас Дж (июнь 2005 г.). «Активация сигма-рецептора блокирует калиевые каналы и снижает нейровозбудимость внутрисердечных нейронов крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (3): 1387–1396. дои : 10.1124/jpet.105.084152. PMID  15764734. S2CID  9704436.
  11. ^ Фонтанилла Д., Йоханнессен М., Хаджипур А.Р., Коззи Н.В., Джексон М.Б., Руохо А.Е. (февраль 2009 г.). «Галлюциноген N,N-диметилтриптамин (ДМТ) является эндогенным регулятором рецептора сигма-1». Наука . 323 (5916): 934–937. Бибкод : 2009Sci...323..934F. дои : 10.1126/science.1166127. ПМК 2947205 . ПМИД  19213917. 
  12. ^ Хаяши Т., Су Т.П. (2004). «Лиганды рецептора сигма-1: потенциал в лечении нервно-психических расстройств». Препараты ЦНС . 18 (5): 269–284. дои : 10.2165/00023210-200418050-00001. PMID  15089113. S2CID  72726251.
  13. ^ Мартин В.Р., Идс К.Г., Томпсон Дж.А., Хапплер Р.Э., Гилберт П.Е. (июнь 1976 г.). «Эффекты морфиноподобных и налорфиноподобных препаратов у независимых и морфинозависимых собак с хроническим спинальным заболеванием». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 197 (3): 517–532. ПМИД  945347.
  14. ^ аб Су Т.П., Хаяши Т. (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями передачи сигнала». Современная медицинская химия . 10 (20): 2073–2080. дои : 10.2174/0929867033456783. ПМИД  12871086.
  15. ^ аб Бримсон Дж. М., Бримсон С., Чомчои С., Тенкомнао Т. (октябрь 2020 г.). «Использование сигма-лигандов как часть мультирецепторного подхода к лечению заболеваний головного мозга». Мнение экспертов о терапевтических целях . 24 (10): 1009–1028. дои : 10.1080/14728222.2020.1805435. PMID  32746649. S2CID  225218231.
  16. ^ Ханнер М., Мебиус Ф.Ф., Фландорфер А., Кнаус Х.Г., Стрессниг Дж., Кемпнер Э., Глоссманн Х. (июль 1996 г.). «Очистка, молекулярное клонирование и экспрессия сайта связывания сигма1 млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (15): 8072–8077. Бибкод : 1996PNAS...93.8072H. дои : 10.1073/pnas.93.15.8072 . ПМК 38877 . ПМИД  8755605. 
  17. ^ Мебиус Ф.Ф., Стрессниг Дж., Глоссманн Х. (март 1997 г.). «Тайны сигма-рецепторов: новые члены семьи раскрывают роль в синтезе холестерина». Тенденции в фармакологических науках . 18 (3): 67–70. дои : 10.1016/s0165-6147(96)01037-1. ПМИД  9133773.
  18. ^ Шмидт Х.Р., Чжэн С., Гурпинар Э., Кёль А., Манглик А., Крузе AC (апрель 2016 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора σ1». Природа . 532 (7600): 527–530. Бибкод : 2016Natur.532..527S. дои : 10.1038/nature17391. ПМЦ 5550834 . ПМИД  27042935. 
  19. ^ Монасье Л., Буске П. (февраль 2002 г.). «Сигма-рецепторы: от открытия до ярких моментов их значения в сердечно-сосудистой системе». Фундаментальная и клиническая фармакология . 16 (1): 1–8. дои : 10.1046/j.1472-8206.2002.00063.x. PMID  11903506. S2CID  27932111.
  20. ^ Бримсон Дж. М., Браун, Калифорния, Сафрани С.Т. (сентябрь 2011 г.). «Антагонисты демонстрируют GTP-чувствительное высокоаффинное связывание с рецептором сигма-1». Британский журнал фармакологии . 164 (2б): 772–780. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01417.x. ПМЦ 3188898 . ПМИД  21486275. 
  21. ^ Хонг В., Верлинг LL (ноябрь 2000 г.). «Доказательства того, что рецептор сигма (1) не связан напрямую с G-белками». Европейский журнал фармакологии . 408 (2): 117–125. дои : 10.1016/S0014-2999(00)00774-3. ПМИД  11080517.
  22. ^ Лупардус П.Дж., Уилке Р.А., Айдар Э., Палмер С.П., Чен Ю, Руохо А.Е., Джексон М.Б. (август 2000 г.). «Разграниченное мембраной соединение между сигма-рецепторами и K+-каналами в нейрогипофизарных окончаниях крысы не требует ни G-белка, ни АТФ». Журнал физиологии . 526, часть 3 (3): 527–539. дои : 10.1111/j.1469-7793.2000.00527.x. ПМК 2270035 . ПМИД  10922005. 
  23. ^ Хаяши Т., Су Т.П. (январь 2001 г.). «Регуляция динамики анкирина: роль рецепторов сигма-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (2): 491–496. дои : 10.1073/pnas.021413698 . ПМК 14614 . ПМИД  11149946. 
  24. ^ Бримсон Дж. М., Сафрани С. Т., Кассам Х., Тенкомнао Т. (август 2018 г.). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, ослабляет токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях». Исследования нейротоксичности . 34 (2): 263–272. дои : 10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  25. ^ Хаяши Т., Су Т.П. (октябрь 2004 г.). «Рецепторы сигма-1 в липидных микродоменах, обогащенных галактозилцерамидом, регулируют дифференцировку олигодендроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (41): 14949–14954. Бибкод : 2004PNAS..10114949H. дои : 10.1073/pnas.0402890101 . ПМК 522002 . ПМИД  15466698. 
  26. ^ abc Кумар С., Джавед Р., Мадд М., Палликкут С., Лидке К.А., Джайн А. и др. (ноябрь 2021 г.). «Гибридная преаутофагосомная структура млекопитающих HyPAS генерирует аутофагосомы». Клетка . 184 (24): 5950–5969.e22. дои : 10.1016/j.cell.2021.10.017. ПМЦ 8616855 . ПМИД  34741801. 
  27. ^ Ян Х, Шен Х, Ли Дж, Го Л.В. (сентябрь 2019 г.). «Аблация рецептора SIGMAR1 / Sigma-1 ухудшает клиренс аутофагосом». Аутофагия . 15 (9): 1539–1557. дои : 10.1080/15548627.2019.1586248. ПМК 6693456 . ПМИД  30871407. 
  28. ^ Левин Б., Кремер Г. (январь 2019 г.). «Биологические функции генов аутофагии: взгляд на болезнь». Клетка . 176 (1–2): 11–42. дои : 10.1016/j.cell.2018.09.048. ПМК 6347410 . ПМИД  30633901. 
  29. ^ Гордон Д.Э., Чан Г.М., Бухаду М., Сюй Дж., Обернье К., Уайт К.М. и др. (июль 2020 г.). «Карта взаимодействия белков SARS-CoV-2 показывает цели для повторного использования лекарств». Природа . 583 (7816): 459–468. Бибкод : 2020Natur.583..459G. дои : 10.1038/s41586-020-2286-9. ПМК 7431030 . ПМИД  32353859. 
  30. ^ Ленце Э.Дж., Маттар С., Зорумски С.Ф., Стивенс А., Швайгер Дж., Николь Г.Е. и др. (декабрь 2020 г.). «Флувоксамин против плацебо и клиническое ухудшение у амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19: рандомизированное клиническое исследование». ДЖАМА . 324 (22): 2292–2300. дои : 10.1001/jama.2020.22760. ПМЦ 7662481 . ПМИД  33180097. 
  31. ^ Бримсон Дж.М., Прасант М.И., Малар Д.С., Бримсон С., Титилертдеча П., Тенкомнао Т. (июнь 2021 г.). «Препараты, которые потенциально могут снизить госпитализацию и смертность от инфекции SARS-CoV-2: возможная роль рецептора сигма-1 и аутофагии». Мнение экспертов о терапевтических целях . 25 (6): 435–449. дои : 10.1080/14728222.2021.1952987. ПМК 8290373 . ПМИД  34236922. 
  32. ^ Прасант М.И., Малар Д.С., Тенкомнао Т., Бримсон Дж.М. (май 2021 г.). «Новая роль рецептора сигма-1 в аутофагии: рука об руку мишени для лечения болезни Альцгеймера». Мнение экспертов о терапевтических целях . 25 (5): 401–414. дои : 10.1080/14728222.2021.1939681. PMID  34110944. S2CID  235402107.
  33. ^ ab Ланга Ф, Кодони X, Товар В, Лавадо А, Хименес Э, Козар П и др. (октябрь 2003 г.). «Поколение и фенотипический анализ мышей, нокаутных по сигма-рецептору типа I (сигма 1)». Европейский журнал неврологии . 18 (8): 2188–2196. дои : 10.1046/j.1460-9568.2003.02950.x. PMID  14622179. S2CID  85814812.
  34. ^ Ли X, Ху Z, Лю L, Се Y, Чжан Y, Цзы X и др. (июнь 2015 г.). «Мутация сайта сплайсинга SIGMAR1 вызывает дистальную наследственную моторную нейропатию». Неврология . 84 (24): 2430–2437. дои : 10.1212/WNL.0000000000001680. PMID  26078401. S2CID  22155027.
  35. ↑ Самбо, Даниэль О. (июнь 2018 г.). «Рецептор сигма-1 как регулятор нейротрансмиссии дофамина: потенциальная терапевтическая мишень при зависимости от метамфетамина».
  36. ^ Бримсон Дж. М., Сафрани С. Т., Кассам Х., Тенкомнао Т. (август 2018 г.). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, ослабляет токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях». Исследования нейротоксичности . 34 (2): 263–272. дои : 10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  37. ^ Бримсон Дж.М., Акула К.К., Аббас Х., Ферри Д.Р., Кулкарни С.К., Рассел С.Т. и др. (июнь 2020 г.). «Простые соли аммония, действующие на рецепторы сигма-1, позволяют потенциально лечить рак и депрессию». Научные отчеты . 10 (1): 9251. Бибкод : 2020NatSR..10.9251B. дои : 10.1038/s41598-020-65849-6. ПМК 7280195 . ПМИД  32514120. 
  38. ^ Обердорф С., Шепманн Д., Вела Дж.М., Диас Дж.Л., Холенц Дж., Вюнш Б. (октябрь 2008 г.). «Тиофеновые биоизостеры лигандов спироциклических сигма-рецепторов. 1. N-замещенные спиро[пиперидин-4,4'-тиено[3,2-c]пираны]». Журнал медицинской химии . 51 (20): 6531–6537. дои : 10.1021/jm8007739. ПМИД  18816044.
  39. ^ Ваверс Е, Звейниеце Л, Вейнберг Г, Свальбе Б, Домрачева И, Вильскерстс Р, Дамброва М (2015). «Новые положительные аллостерические модуляторы рецептора сигма-1». СпрингерПлюс . 4 (Приложение 1): P51. дои : 10.1186/2193-1801-4-S1-P51 . ПМЦ 4797911 . Энантиомеры метилфенилпирацетама R -конфигурации являются более активными положительными аллостерическими модуляторами рецептора Сигма-1, чем энантиомеры S -конфигурации. 
  40. ^ Ван Ю, Го Л, Цзян Х.Ф., Чжэн ЛТ, Чжан А, Чжэнь XC (май 2016 г.). «Аллостерическая модуляция рецепторов сигма-1 вызывает быструю антидепрессивную активность». Нейронауки и терапия ЦНС . 22 (5): 368–377. дои : 10.1111/cns.12502. ПМК 6492821 . ПМИД  26854125. 
  41. ^ Зампьери Д., Грация Мамоло М., Лаурини Е., Занетт С., Флорио С., Коллина С. и др. (январь 2009 г.). «Замещенные производные бензо[d]оксазол-2(3H)-она с предпочтением сайта связывания сигма1». Европейский журнал медицинской химии . 44 (1): 124–130. doi :10.1016/j.ejmech.2008.03.011. ПМИД  18440098.
  42. ^ Гросс Маэструп Э., Визе С., Шепманн Д., Хиллер А., Фишер С., Шойнеманн М. и др. (май 2009 г.). «Синтез лигандов спироциклических рецепторов сигма1 как потенциальных радиофармпрепаратов ПЭТ, взаимосвязи структура-сродство и метаболическая стабильность in vitro». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (10): 3630–3641. doi :10.1016/j.bmc.2009.03.060. ПМИД  19394833.
  43. ^ Шлегер Т, Шепманн Д, Вюртвайн ЕС, Вюнш Б (март 2008 г.). «Синтез и взаимосвязь структуры и сродства новых лигандов спироциклических сигма-рецепторов со структурой фуропиразола». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2992–3001. дои : 10.1016/j.bmc.2007.12.045. ПМИД  18221879.
  44. ^ Берарди Ф, Лоиодице Ф, Фракчиолла Г, Колабуфо Н.А., Перроне Р., Торторелла В. (май 2003 г.). «Синтез хиральных 1-[Ω-(4-хлорфенокси)алкил]-4-метилпиперидинов и их биологическая оценка по сайтам σ 1 , σ 2 и стероловых Δ8–Δ7-изомеразы». Журнал медицинской химии . 46 (11): 2117–2124. дои : 10.1021/jm021014d. ПМИД  12747784.
  45. ^ EP 1787679, Buschman HH, «Использование соединений, связывающихся с сигма-рецептором, для лечения боли, связанной с диабетом», опубликовано 23 мая 2007 г., передано Esteve Pharmaceuticals SA. 
  46. ^ Ли И.Т., Чен С., Шец Дж.А. (январь 2008 г.). «Однозначный анализ клонированного человеческого рецептора сигма1 показывает высокоаффинное взаимодействие с соединениями, селективными к рецептору дофамина D4, и четкую взаимосвязь структуры и сродства для бутирофенонов». Европейский журнал фармакологии . 578 (2–3): 123–136. дои : 10.1016/j.ejphar.2007.09.020. ПМК 2963108 . ПМИД  17961544. 
  47. ↑ Самбо, Даниэль О. (июнь 2018 г.). «Рецептор сигма-1 как регулятор нейротрансмиссии дофамина: потенциальная терапевтическая мишень при зависимости от метамфетамина».

Внешние ссылки