Трифункциональная субъединица фермента бета, митохондриальная (TP-бета), также известная как 3-кетоацил-КоА-тиолаза , ацетил-КоА-ацилтрансфераза или бета-кетотиолаза , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном HADHB . [ 5]
Ген HADHB расположен на хромосоме 2 , его конкретное местоположение — 2p23. [5] Ген содержит 17 экзонов. HADHB кодирует белок массой 51,2 кДа, состоящий из 474 аминокислот ; с помощью данных масс-спектрометрии было обнаружено 124 пептида . [6] [7]
Этот ген кодирует бета-субъединицу митохондриального трифункционального белка, катализатора митохондриального бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот . Белок HADHB катализирует конечный этап бета-окисления, на котором 3-кетоацил-КоА расщепляется тиоловой группой другой молекулы кофермента А. Тиол вставляется между C-2 и C-3, что дает молекулу ацетил-КоА и молекулу ацил-КоА , которая на два атома углерода короче.
Закодированный белок также может связывать РНК и снижает стабильность некоторых мРНК . Гены альфа- и бета-субъединиц митохондриального трифункционального белка расположены рядом друг с другом в геноме человека в ориентации голова к голове. [5]
Клиническое значение
Мутации в этом гене, наряду с мутациями в HADHA , приводят к дефициту трифункционального белка . [5] Мутации в любом гене имеют схожие клинические проявления. [8] Дефицит трифункционального белка характеризуется снижением активности длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD), длинноцепочечной еноил-КоА-гидратазы и длинноцепочечной тиолазы. Этот дефицит можно разделить на 3 основных клинических фенотипа: неонатальное начало тяжелого летального состояния, приводящего к синдрому внезапной детской смерти (СВДС), [9] инфантильное начало печеночного синдрома Рейе и позднее подростковое начало, прежде всего, скелетной миопатии . [10] Кроме того, у некоторых пациентов наблюдались симптомы, связанные с миопатией, рецидивирующим и эпизодическим рабдомиолизом и сенсомоторной аксональной нейропатией . [11] В некоторых случаях симптомы дефицита могут проявляться в виде дилатационной кардиомиопатии , застойной сердечной недостаточности и дыхательной недостаточности. Дефицит проявляется в виде водянки плода и синдрома HELLP у плодов. [12] Сложная гетерозиготная мутация гена HADHB может вызывать аксональную болезнь Шарко-Мари-Тута , которая является неврологическим расстройством, которое показывает, что мутации в этом гене могут приводить к дефицитам, которые проявляются в новых формах, в настоящее время не описанных. [13]
Взаимодействия
HADHB является функциональной молекулярной мишенью ERα в митохондриях, и это взаимодействие может играть важную роль в эстроген -опосредованном липидном метаболизме у животных и людей. [14] Кроме того, было показано, что HADHB связывается с дистальной 3'-нетранслируемой областью мРНК ренина, тем самым регулируя экспрессию белка ренина. [15]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000138029 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000059447 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ abcd "Ген Entrez: гидроксиацил-Коэнзим А дегидрогеназа/3-кетоацил-Коэнзим А тиолаза/еноил-Коэнзим А гидратаза (трифункциональный белок)".
^ ] Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338 .
^ "Трифункциональная субъединица фермента бета, митохондриальная". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Получено 23 марта 2015 года .
^ Spiekerkoetter U, Khuchua Z, Yue Z, Bennett MJ, Strauss AW (февраль 2004 г.). «Общий дефицит митохондриального трифункционального белка (TFP) в результате мутаций альфа- или бета-субъединицы демонстрирует схожие фенотипы, поскольку мутации в любой из субъединиц изменяют экспрессию комплекса TFP и оборот субъединиц». Pediatric Research . 55 (2): 190–6. doi : 10.1203/01.pdr.0000103931.80055.06 . PMID 14630990.
^ Сонта СИ, Сандберг АА (1977). «Хромосомы и причинно-следственная связь рака и лейкемии у человека: XXVIII. Значение подробных хромосомных исследований большого количества клеток при ХМЛ». Американский журнал гематологии . 3 (2): 121–6. doi :10.1002/ajh.2830030202. PMID 272120. S2CID 13141165.
^ Spiekerkoetter U, Sun B, Khuchua Z, Bennett MJ, Strauss AW (июнь 2003 г.). «Молекулярная и фенотипическая гетерогенность при дефиците митохондриального трифункционального белка из-за мутаций бета-субъединицы». Human Mutation . 21 (6): 598–607. doi : 10.1002/humu.10211 . PMID 12754706. S2CID 85671653.
^ den Boer ME, Dionisi-Vici C, Chakrapani A, van Thuijl AO, Wanders RJ, Wijburg FA (июнь 2003 г.). «Дефицит митохондриального трифункционального белка: тяжелое нарушение окисления жирных кислот с поражением сердца и нервной системы». Журнал педиатрии . 142 (6): 684–9. doi :10.1067/mpd.2003.231. PMID 12838198.
^ Джексон С., Клер РС., Бартлетт К., Бриггс Х., Биндофф ЛА., Пурфарзам М., Гарднер-Медвин Д., Тернбулл Д.М. (октябрь 1992 г.). «Комбинированный дефект фермента митохондриального окисления жирных кислот». Журнал клинических исследований . 90 (4): 1219–25. doi :10.1172/jci115983. PMC 443162. PMID 1401059 .
^ Hong YB, Lee JH, Park JM, Choi YR, Hyun YS, Yoon BR, Yoo JH, Koo H, Jung SC, Chung KW, Choi BO (5 декабря 2013 г.). «Сложная гетерозиготная мутация в гене HADHB вызывает аксональную болезнь Шарко-Мари-Тута». BMC Medical Genetics . 14 : 125. doi : 10.1186/1471-2350-14-125 . PMC 4029087. PMID 24314034 .
^ Zhou Z, Zhou J, Du Y (июль 2012 г.). «Эстрогенный рецептор альфа взаимодействует с митохондриальным белком HADHB и влияет на активность бета-окисления». Молекулярная и клеточная протеомика . 11 (7): M111.011056. doi : 10.1074/mcp.m111.011056 . PMC 3394935. PMID 22375075 .
^ Adams DJ, Beveridge DJ, van der Weyden L, Mangs H, Leedman PJ, Morris BJ (7 ноября 2003 г.). «HADHB, HuR и CP1 связываются с дистальной 3'-нетранслируемой областью мРНК ренина человека и дифференциально модулируют экспрессию ренина». Журнал биологической химии . 278 (45): 44894–903. doi : 10.1074/jbc.m307782200 . PMID 12933794.
Дальнейшее чтение
Wang R, Yang Z, Zhu JM и др. (2006). "[Скрининг мутации G1528C в гене митохондриального трифункционального белка у беременных женщин с тяжелой преэклампсией и новорожденных]". Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi . 41 (10): 672–5. PMID 17199921.
Aboulaich N, Vainonen JP, Strålfors P, Vener AV (2004). «Векторная протеомика выявляет нацеливание, фосфорилирование и специфическую фрагментацию полимеразы I и фактора высвобождения транскрипта (PTRF) на поверхности кавеол в адипоцитах человека». Biochem. J . 383 (Pt 2): 237–48. doi :10.1042/BJ20040647. PMC 1134064 . PMID 15242332.
Adams DJ, Beveridge DJ, van der Weyden L, et al. (2003). "HADHB, HuR и CP1 связываются с дистальной 3'-нетранслируемой областью мРНК ренина человека и дифференциально модулируют экспрессию ренина". J. Biol. Chem . 278 (45): 44894–903. doi : 10.1074/jbc.M307782200 . PMID 12933794.
Spiekerkoetter U, Khuchua Z, Yue Z и др. (2004). «Общий дефицит митохондриального трифункционального белка (TFP) в результате мутаций альфа- или бета-субъединицы демонстрирует схожие фенотипы, поскольку мутации в любой из субъединиц изменяют экспрессию комплекса TFP и оборот субъединиц». Pediatr. Res . 55 (2): 190–6. doi : 10.1203/01.PDR.0000103931.80055.06 . PMID 14630990.
Кимура К, Вакамацу А, Сузуки Й и др. (2006). «Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов человеческих генов». Genome Res . 16 (1): 55–65. doi :10.1101/gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560 .
Богенхаген ДФ, Руссо Д, Берк С (2008). «Слоистая структура нуклеоидов митохондриальной ДНК человека». J. Biol. Chem . 283 (6): 3665–75. doi : 10.1074/jbc.M708444200 . PMID 18063578.
Middleton B (1994). «Митохондриальный длинноцепочечный трифункциональный фермент: 2-еноил-КоА-гидратаза, 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа и 3-оксоацил-КоА-тиолаза». Biochem. Soc. Trans . 22 (2): 427–31. doi :10.1042/bst0220427. PMID 7958339.
Zhao Y, Meng XM, Wei YJ и др. (2003). «Клонирование и характеристика новой кардиоспецифической киназы, которая специфически взаимодействует с сердечным тропонином I». J. Mol. Med . 81 (5): 297–304. doi :10.1007/s00109-003-0427-x. PMID 12721663. S2CID 13468188.
Behrends C, Sowa ME, Gygi SP, Harper JW (2010). «Сетевая организация системы аутофагии человека». Nature . 466 (7302): 68–76. Bibcode :2010Natur.466...68B. doi :10.1038/nature09204. PMC 2901998 . PMID 20562859.
Purevsuren J, Fukao T, Hasegawa Y и др. (2009). «Клинические и молекулярные аспекты японских пациентов с дефицитом митохондриального трифункционального белка». Mol. Genet. Metab . 98 (4): 372–7. doi :10.1016/j.ymgme.2009.07.011. PMID 19699128.
Hillier LW, Graves TA, Fulton RS и др. (2005). «Создание и аннотация последовательностей ДНК хромосом 2 и 4 человека». Nature . 434 (7034): 724–31. Bibcode :2005Natur.434..724H. doi : 10.1038/nature03466 . PMID 15815621.
Spiekerkoetter U, Sun B, Khuchua Z, et al. (2003). «Молекулярная и фенотипическая гетерогенность при дефиците митохондриального трифункционального белка из-за мутаций бета-субъединицы». Hum. Mutat . 21 (6): 598–607. doi : 10.1002/humu.10211 . PMID 12754706. S2CID 85671653.
Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA и др. (2004). «Состояние, качество и расширение проекта NIH по полноразмерной ДНК: коллекция генов млекопитающих (MGC)». Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi :10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334 .
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных человеческих кДНК». Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039.
Fould B, Garlatti V, Neumann E и др. (2010). «Структурная и функциональная характеристика рекомбинантного человеческого митохондриального трифункционального белка». Биохимия . 49 (39): 8608–17. doi :10.1021/bi100742w. PMID 20825197.
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2002). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
Ibdah JA, Tein I, Dionisi-Vici C и др. (1998). «Умеренный дефицит трифункционального белка связан с прогрессирующей невропатией и миопатией и предполагает новую генотип-фенотипическую корреляцию». J. Clin. Invest . 102 (6): 1193–9. doi :10.1172/JCI2091. PMC 509102. PMID 9739053 .
Геверт К, Геталс М, Мартенс Л и др. (2003). «Исследование протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Nat. Biotechnol . 21 (5): 566–9. doi :10.1038/nbt810. PMID 12665801. S2CID 23783563.
Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW и др. (2010). «Генетические варианты в ядерно-кодируемых митохондриальных генах влияют на прогрессирование СПИДа». PLOS ONE . 5 (9): e12862. Bibcode :2010PLoSO...512862H. doi : 10.1371/journal.pone.0012862 . PMC 2943476 . PMID 20877624.
Frackowiak J, Mazur-Kolecka B, Kaczmarski W, Dickson D (2001). «Отложение бета-амилоида в сосудах при болезни Альцгеймера связано с пониженной экспрессией L-3-гидроксиацил-коэнзим А дегидрогеназы (ERAB) в мозге». Brain Res . 907 (1–2): 44–53. doi :10.1016/S0006-8993(01)02497-0. PMID 11430884. S2CID 22800813.
Медиа, связанные с HADHB на Wikimedia Commons