stringtranslate.com

Шига-токсин

Ленточная диаграмма токсина Шига (Stx) из S. dysenteriae . Из PDB : 1R4Q ​.

Шига-токсины — это семейство родственных токсинов с двумя основными группами, Stx1 и Stx2, экспрессируемых генами, которые считаются частью генома лямбдоидных профагов . [ 1] Токсины названы в честь Киёси Сиги , который первым описал бактериальное происхождение дизентерии, вызванной Shigella dysenteriae . [2] Шига-подобный токсин ( SLT ) — это исторический термин для похожих или идентичных токсинов, вырабатываемых Escherichia coli . [3] Наиболее распространенными источниками шига-токсина являются бактерии S. dysenteriae и некоторые серотипы Escherichia coli (шигатоксигенные или STEC), которые включают серотипы O157:H7 и O104:H4 . [4] [5]

Номенклатура

Микробиологи используют много терминов для описания токсина Шига и различают более одной уникальной формы. Многие из этих терминов используются взаимозаменяемо .

  1. Шига-токсины типа 1 и типа 2 (Stx-1 и 2) — это шига-токсины, вырабатываемые некоторыми штаммами E. coli . Stx-1 идентичен Stx Shigella spp. или отличается только одной аминокислотой. [6] Stx-2 имеет 55% гомологии аминокислот с Stx-1. [7]
  2. Цитотоксины — устаревшее обозначение Stx — употребляется в широком смысле .
  3. Вероцитотоксины/веротоксины – редко используемый термин для Stx – происходит от гиперчувствительности клеток Vero к Stx. [8] [9] [10]
  4. Термин «шига-подобные токсины» — еще один устаревший термин, который возник до того, как стало понятно, что шига и шига-подобные токсины идентичны. [11]

История

Токсин назван в честь Киёси Сиги , который открыл S. dysenteriae в 1897 году. [2] В 1977 году исследователи в Оттаве , Онтарио, обнаружили токсин Шига, обычно вырабатываемый Shigella dysenteriae в линии E. coli . [12] Версия токсина E. coli была названа «веротоксином» из-за его способности убивать клетки Веро ( клетки почек африканской зеленой мартышки ) в культуре. Вскоре после этого веротоксин стали называть токсином, подобным Шига, из-за его сходства с токсином Шига.

Некоторые исследователи предположили, что ген, кодирующий токсин типа Шига, происходит от токсин-преобразующего лямбдоидного бактериофага , такого как H-19B или 933W, вставленного в хромосому бактерии посредством трансдукции . [13] Филогенетические исследования разнообразия E. coli предполагают, что токсину Шига, возможно, было относительно легко трансдуцироваться в определенные штаммы E. coli , поскольку Shigella сама по себе является подродом Escherichia ; на самом деле, некоторые штаммы, традиционно считающиеся E. coli (включая те, которые продуцируют этот токсин), на самом деле принадлежат к этой линии. Будучи более близкими родственниками Shigella dysenteriae , чем типичной E. coli , совсем не необычно, что токсины, похожие на токсин S. dysenteriae, продуцируются этими штаммами. По мере развития микробиологии историческое разнообразие номенклатуры (возникшее из-за постепенного развития науки во многих местах) все больше уступает место признанию всех этих молекул как «версий одного и того же токсина», а не как «различных токсинов». [14] : 2–3 

Передача инфекции

Токсин требует высокоспецифичных рецепторов на поверхности клеток для того, чтобы прикрепиться и проникнуть в клетку ; такие виды , как крупный рогатый скот , свиньи и олени, которые не имеют этих рецепторов, могут содержать токсигенные бактерии без каких-либо вредных последствий, выделяя их со своими фекалиями , откуда они могут передаваться людям. [15]

Клиническое значение

Симптомы отравления токсином Шига включают боль в животе, а также водянистую диарею. Тяжелые случаи, угрожающие жизни, характеризуются геморрагическим колитом (ГК). [16]

Токсин связан с гемолитико-уремическим синдромом . Напротив, виды Shigella могут также продуцировать энтеротоксины шигелл, которые являются причиной дизентерии .

Токсин эффективен против мелких кровеносных сосудов, таких как те, что находятся в пищеварительном тракте , почках и легких , но не против крупных сосудов, таких как артерии или крупные вены . Конкретной целью токсина, по-видимому, является сосудистый эндотелий клубочков . Это фильтрующая структура, которая является ключом к функции почек. Разрушение этих структур приводит к почечной недостаточности и развитию часто смертельного и часто изнурительного гемолитико-уремического синдрома. Пищевое отравление токсином Шига часто также оказывает воздействие на легкие и нервную систему .

Структура и механизм

SLT2 из Escherichia coli O157:H7 . Сверху показана субъединица A (зеленая), снизу — пентамер субъединицы B (разноцветный). Из PDB : 1R4P ​.

Механизм

Субъединицы B токсина связываются с компонентом клеточной мембраны , известным как гликолипид глоботриаозилцерамид (Gb3). Связывание субъединицы B с Gb3 вызывает индукцию узких трубчатых мембранных инвагинаций, что приводит к образованию внутренних мембранных трубочек для поглощения комплекса токсин-рецептор [17] в клетку. Эти трубочки необходимы для поглощения клеткой-хозяином. [18] Шига-токсин (не образующий поры токсин) переносится в цитозоль через сеть Гольджи и эндоплазматический ретикулум (ЭР). Из Гольджи токсин транспортируется в ЭР. Затем он обрабатывается посредством расщепления фурин -подобной протеазой для отделения субъединицы A1. Сообщается, что некоторые комплексы токсин-рецептор обходят эти этапы и транспортируются в ядро, а не в цитозоль, с неизвестными эффектами. [17]

Шига-токсины подавляют синтез белка в клетках-мишенях с помощью механизма , аналогичного механизму печально известного растительного токсина рицина . [19] [20] После проникновения в клетку через макропиносому [21] полезная нагрузка (субъединица A) отщепляет специфическое адениновое нуклеиновое основание от 28S РНК субъединицы 60S рибосомы , тем самым останавливая синтез белка. [22] Поскольку они в основном действуют на выстилку кровеносных сосудов , сосудистый эндотелий, в конечном итоге происходит разрушение выстилки и кровоизлияние. [ необходимо разъяснение ] Первой реакцией обычно является кровавая диарея. Это происходит потому, что шига-токсин обычно попадает в организм с загрязненной пищей или водой .

Бактериальный токсин Шига может быть использован для таргетной терапии рака желудка, поскольку эта опухолевая сущность экспрессирует рецептор токсина Шига. Для этой цели неспецифический химиотерапевтический препарат конъюгируется с B-субъединицей, чтобы сделать его специфическим. Таким образом, во время терапии уничтожаются только опухолевые клетки, но не здоровые клетки. [23]

Структура

Токсин состоит из двух субъединиц, обозначенных как A ( мол. масса 32000 Да) и B (мол. масса 7700 Да), и является одним из токсинов AB 5. Субъединица B представляет собой пентамер , который связывается со специфическими гликолипидами на клетке-хозяине, в частности с глоботриаозилцерамидом (Gb3). [24] [25] После этого субъединица A интернализуется и расщепляется на две части. Затем компонент A1 связывается с рибосомой, нарушая синтез белка. Было обнаружено, что Stx-2 примерно в 400 раз более токсичен (что количественно определено по LD 50 у мышей), чем Stx-1.

Gb3 по неизвестным причинам присутствует в больших количествах в почечных эпителиальных тканях, с чем может быть связана почечная токсичность токсина Шига. Gb3 также обнаруживается в нейронах центральной нервной системы и эндотелии, что может приводить к нейротоксичности . [26] Известно также, что Stx-2 увеличивает экспрессию своего рецептора GB3 и вызывает нейрональные дисфункции. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Фридман Д.; Корт Д. (2001). «Бактериофаг лямбда: жив и здоров и все еще делает свое дело». Current Opinion in Microbiology . 4 (2): 201–7. doi :10.1016/S1369-5274(00)00189-2. PMID  11282477.
  2. ^ аб Трофа, Эндрю Ф.; Уэно-Олсен, Ханна; Оива, Руйко; Ёсикава, Масаносукэ (1 ноября 1999 г.). «Доктор Киёси Сига: первооткрыватель дизентерийной палочки». Клинические инфекционные болезни . 29 (5): 1303–1306. дои : 10.1086/313437 . ISSN  1058-4838. ПМИД  10524979.
  3. ^ Zhu Q; Li L; Guo Z; Yang R (июнь 2002 г.). «Идентификация шига-подобного токсина Escherichia coli, выделенного у детей с диареей с помощью полимеразной цепной реакции». Chin. Med. J . 115 (6): 815–8. PMID  12123543.
  4. ^ Beutin L (2006). «Возникающая энтерогеморрагическая Escherichia coli, причины и последствия роста патогена человека». Журнал ветеринарной медицины, серия B. 53 ( 7): 299–305. doi :10.1111/j.1439-0450.2006.00968.x. PMID  16930272.
  5. ^ Spears KJ, Roe AJ, Gally DL (2006). «Сравнение патогенеза энтеропатогенной и энтерогеморрагической Escherichia coli». FEMS Microbiology Letters . 255 (2): 187–202. doi : 10.1111/j.1574-6968.2006.00119.x . PMID  16448495.
  6. ^ Kaper JB, O'Brien AD (2014). Sperandio V, Hovde CJ (ред.). «Обзор и исторические перспективы». Microbiology Spectrum . 2 (6). doi :10.1128/ microbiolspec.EHEC -0028-2014. PMC 4290666. PMID  25590020. 
  7. ^ Капер, Джеймс Б.; Натаро, Джеймс П.; Мобли, Гарри Л.Т. (февраль 2004 г.). «Патогенная кишечная палочка». Nature Reviews Microbiology . 2 (2): 123–140. doi :10.1038/nrmicro818. PMID  15040260.
  8. ^ Beutin L; Geier D; Steinrück H; Zimmermann S; Scheutz F (сентябрь 1993 г.). «Распространенность и некоторые свойства Escherichia coli, продуцирующей веротоксин (шигаподобный токсин), у семи различных видов здоровых домашних животных». Журнал клинической микробиологии . 31 (9): 2483–8. doi :10.1128/JCM.31.9.2483-2488.1993. PMC 265781. PMID  8408571 . 
  9. ^ Bitzan M; Richardson S; Huang C; Boyd B; Petric M; Karmali MA (август 1994 г.). «Доказательства того, что веротоксины (токсины, подобные шиге) из Escherichia coli связываются с антигенами группы крови P человеческих эритроцитов in vitro». Инфекция и иммунитет . 62 (8): 3337–47. doi :10.1128/IAI.62.8.3337-3347.1994. PMC 302964. PMID  8039905 . 
  10. ^ Giraldi R; Guth BE; Trabulsi LR (июнь 1990 г.). «Производство шига-подобного токсина среди штаммов Escherichia coli и других бактерий, выделенных из диареи в Сан-Паулу, Бразилия». Журнал клинической микробиологии . 28 (6): 1460–2. doi :10.1128/JCM.28.6.1460-1462.1990. PMC 267957. PMID 2199511  . 
  11. ^ Scheutz F, Teel LD, Beutin L, Piérard D, Buvens G, Karch H, Mellmann A, Caprioli A, Tozzoli R, Morabito S, Strockbine NA, Melton-Celsa AR, Sanchez M, Persson S, O'Brien AD (сентябрь 2012 г.). «Многоцентровая оценка протокола на основе последовательностей для субтипирования токсинов Shiga и стандартизации номенклатуры Stx». Журнал клинической микробиологии . 50 (9): 2951–63. doi :10.1128/JCM.00860-12. PMC 3421821. PMID  22760050 . 
  12. ^ Konowalchuk J, Speirs JI, Stavric S (декабрь 1977 г.). «Реакция Vero на цитотоксин Escherichia coli». Инфекция и иммунитет . 18 (3): 775–9. doi :10.1128/IAI.18.3.775-779.1977. PMC 421302. PMID  338490. 
  13. ^ Mizutani S, Nakazono N, Sugino Y (апрель 1999). «Так называемые хромосомные гены веротоксина на самом деле переносятся дефектными профагами». DNA Research . 6 (2): 141–3. doi : 10.1093/dnares/6.2.141 . PMID  10382973.
  14. ^ Silva CJ, Brandon DL, Skinner CB, He X и др. (2017), «Глава 3: Структура токсинов Шига и других токсинов AB5», Токсины Шига: Обзор структуры, механизма и обнаружения , Springer, ISBN 978-3319505800.
  15. ^ Асакура, Х.; Макино, СИ.; Кобори, Х.; Ватарай, М.; Сирахата, Т.; Икеда, Т.; Такеши, К. (апрель 2001 г.). «Филогенетическое разнообразие и сходство активных участков токсина Шига (Stx) в изолятах Escherichia coli, продуцирующих токсин Шига (STEC), от людей и животных». Эпидемиология и инфекция . 127 (1): 27–36. doi :10.1017/s0950268801005635 (неактивен 2024-10-03). PMC 2869726. PMID  11561972 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2024 г. ( ссылка )
  16. ^ Beutin, Lothar; Miko, Angelika; Krause, Gladys; Pries, Karin; Haby, Sabine; Steege, Katja; Albrecht, Nadine (август 2007 г.). «Идентификация патогенных для человека штаммов Escherichia coli, продуцирующих шига-токсин, из пищевых продуктов с помощью комбинации серотипирования и молекулярного типирования генов шига-токсина». Applied and Environmental Microbiology . 73 (15): 4769–4775. Bibcode :2007ApEnM..73.4769B. doi :10.1128/AEM.00873-07. PMC 1951031 . PMID  17557838. 
  17. ^ ab Obrig TG (2010). "Механизмы действия шига-токсина Escherichia coli при заболеваниях почек". Токсины . 2 (12): 2769–2794. doi : 10.3390/toxins2122769 . PMC 3032420 . PMID  21297888. 
  18. ^ Römer W, Berland L, Chambon V, Gaus K, Windschiegl B, Tenza D, Aly MR, Fraisier V, Florent JC, Perrais D, Lamaze C, Raposo G, Steinem C, Sens P, Bassereau P, Johannes L (ноябрь 2007 г.). «Шига-токсин вызывает инвагинации трубчатой ​​мембраны для своего поглощения клетками». Nature . 450 (7170): 670–5. Bibcode :2007Natur.450..670R. doi :10.1038/nature05996. PMID  18046403. S2CID  4410673.
  19. ^ Sandvig K, van Deurs B (ноябрь 2000 г.). «Проникновение рицина и шига-токсина в клетки: молекулярные механизмы и медицинские перспективы». The EMBO Journal . 19 (22): 5943–50. doi :10.1093/emboj/19.22.5943. PMC 305844. PMID  11080141 . 
  20. ^ Mercatelli D, Bortolotti M, Giorgi FM (август 2020 г.). «Вывод транскрипционной сети и анализ главного регулятора ответа на белки, инактивирующие рибосомы в клетках лейкемии». Токсикология . 441 : 152531. Bibcode : 2020Toxgy.44152531M. doi : 10.1016/j.tox.2020.152531. PMID  32593706. S2CID  220255474.
  21. ^ Лукьяненко В., Малюкова И., Хаббард А., Деланной М., Бодекер Э., Чжу Ч., Чеботару Л., Ковбаснюк О. (ноябрь 2011 г.). «Инфекция энтерогеморрагической кишечной палочки стимулирует макропиноцитоз и трансцитоз шига-токсина 1 через эпителиальные клетки кишечника». Американский журнал физиологии. Физиология клеток . 301 (5): C1140-9. doi :10.1152/ajpcell.00036.2011. PMC 3213915. PMID  21832249 . 
  22. ^ Donohue-Rolfe A, Acheson DW, Keusch GT (2010). "Шига-токсин: очистка, структура и функция". Обзоры инфекционных заболеваний . 13 Suppl 4 (7): S293-7. doi :10.1016/j.toxicon.2009.11.021. PMID  2047652.
  23. ^ Аденокарциномы желудка экспрессируют гликосфинголипид Gb3/CD77: нацеливание клеток рака желудка с помощью B-субъединицы шига-токсина
  24. ^ Stein PE, Boodhoo A, Tyrrell GJ, Brunton JL, Read RJ (февраль 1992 г.). «Кристаллическая структура связывающегося с клетками олигомера B веротоксина-1 из E. coli». Nature . 355 (6362): 748–50. Bibcode :1992Natur.355..748S. doi :10.1038/355748a0. PMID  1741063. S2CID  4274763.
  25. ^ Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL (февраль 2004 г.). «Патогенная кишечная палочка». Nature Reviews. Микробиология . 2 (2): 123–40. doi :10.1038/nrmicro818. PMID  15040260. S2CID  3343088.
  26. ^ Obata F, Tohyama K, Bonev AD, Kolling GL, Keepers TR, Gross LK, Nelson MT, Sato S, Obrig TG (ноябрь 2008 г.). «Шига-токсин 2 влияет на центральную нервную систему через рецептор глоботриаозилцерамид, локализованный в нейронах». Журнал инфекционных заболеваний . 198 (9): 1398–406. doi :10.1086/591911. PMC 2684825. PMID 18754742  . 
  27. ^ Tironi-Farinati C, Loidl CF, Boccoli J, Parma Y, Fernandez-Miyakawa ME, Goldstein J (май 2010 г.). «Интрацеребровентрикулярный шига-токсин 2 увеличивает экспрессию своего рецептора глоботриаозилцерамида и вызывает дендритные аномалии». Журнал нейроиммунологии . 222 (1–2): 48–61. doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.03.001. hdl : 11336/16303 . PMID  20347160. S2CID  11910897.

Внешние ссылки