Ферменты 11β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD-11β или 11β-HSD ) катализируют превращение инертных 11-кетопродуктов ( кортизона ) в активный кортизол или наоборот [1] , тем самым регулируя доступ глюкокортикоидов к стероидным рецепторам.
Геном человека кодирует два различных изофермента HSD-11β ( HSD-11β Тип 1 и HSD-11β Тип 2 ) на различных генах. Дегидрогеназная активность HSD-11β преобразует 11бета-гидроксистероид в соответствующий 11-оксостероид путем восстановления NADP + или NAD + . HSD-11β являются частью более крупного класса оксидоредуктаз , а HSD-11β Тип 1 обладает оксидоредуктазной активностью (обратной дегидрогеназной активности). HSD-11β участвуют в метаболизме c21- стероидных гормонов и метаболизме андрогенов и эстрогенов .
На сегодняшний день было решено несколько структур для HSD-11β Типа 1 с различными мутациями и ингибиторами. Для HSD-11β Типа 2 структуры неизвестны.
Кортизол , глюкокортикоид, связывает глюкокортикоидный рецептор. Однако из-за своего молекулярного сходства с альдостероном он также связывает минералкортикоидный рецептор в более высоких концентрациях. И альдостерон, и кортизол имеют схожее сродство к минералкортикоидному рецептору; однако в циркуляции гораздо больше кортизола, чем альдостерона. Чтобы предотвратить чрезмерную стимуляцию минералкортикоидного рецептора кортизолом, HSD-11βs преобразуют биологически активный кортизол в неактивный кортизон, который больше не может связывать минералкортикоидный рецептор. [2] HSD-11βs локализуется вместе с внутриклеточными надпочечниковыми стероидными рецепторами. Солодка , которая содержит глицирризиновую кислоту и эноксолон , может ингибировать HSD-11β и приводить к кажущемуся синдрому избытка минералкортикоидов . В результате уровень кортизола повышается, а связывание кортизола с минералокортикоидными рецепторами вызывает клинические признаки и симптомы гипокалиемии, алкалоза и гипертонии (т. е. избытка минералокортикоидов).
У человека существует два изофермента 11β-HSD: [3] [4] [5]
HSD-11βs — это ферменты, участвующие в физиологии стероидных гормонов. HSD-11β Тип 1 обнаруживается в метаболических тканях, на которые воздействуют глюкокортикоиды, и преобразует кортизон в активный кортизол. [6] HSD-11β Тип 1 действует как редуктаза, продуцирующая активный кортизол и усиление глюкокортикоидов. Этот фермент наиболее распространен в печени, но может быть обнаружен в большинстве тканей организма. HSD11B- Тип 1 усиливает концентрацию глюкокортикоидов в печени и жировой ткани, избыток глюкокортикоидов вызывает ожирение с другими признаками, такими как гипертония и сахарный диабет. [7]
HSD-11β Тип 2 экспрессируется тканями, селективными к альдостерону, и защищает минералокортикоидный рецептор от активации кортизолом, преобразуя его в кортизон с помощью фермента 11-оксоредуктазы. HSD-11β Тип 2 защищает ткани от непрерывной активации, снижая локальные уровни кортизола и предотвращая активацию 11-оксоредуктазы. [6] В тканях, которые не экспрессируют минералокортикоидный рецептор, таких как плацента и яички, он защищает клетки от ингибирующего рост и/или проапоптотического действия кортизола, особенно во время эмбрионального развития. Мутации в этом гене вызывают синдром кажущегося избытка минералокортикоидов и гипертонию. [8]
Поскольку основные функции HSD-11βs заключаются в регуляции глюкокортикоидов, эти два изофермента связаны с различной чрезмерной стимуляцией или истощением глюкокортикостероидов, что приводит к химическому дисбалансу в организме человека. Ниже перечислены эффекты фермента, связанные с определенными функциями организма и связанными с ними расстройствами.
Влияние гиперлипидемии на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу
Гиперлипидемия оказывает большое влияние на 11β-гидроксистероиддегидрогеназу. [9] Глюкокортикоид зависит от концентрации глюкокортикоидов в плазме, клеточной экспрессии глюкокортикоидных рецепторов и пререцепторного гормонального метаболизма, который катализируется 11β-HSD. [9] Существует два типа 11β-гидроксистероиддегидрогеназ, которые контролируют концентрацию кортизола: HSD-11β Тип 1 и HSD-11β Тип 2. [9] HSD-11β Тип 1 отвечает за преобразование кортизона в кортизол, действуя как оксоредуктаза, поскольку он зависит от НАДФ(Н), в то время как HSD-11β Тип 2 инактивирует кортизол в кортизон через НАД. [9] 10-дневная гиперлипидемия увеличивает экспрессию HSD-11β Тип 1 в висцеральной и подкожной жировой ткани. [9] Гиперлипидемия снижает экспрессию HSD-11β типа 2 в печени и жировой ткани. [9] Гиперлипидемия оказывает большое влияние на HSD-11β типа 1 и HSD-11β типа 2. [9] Это показывает, что, вероятно, существует связь между гиперлипидемией и метаболизмом кортизола. [9] Болезнь Кушинга, синонимичная гиперкортизолизму, включает подавление способности 11β-HSD2 нейтрализовать кортизол высокими концентрациями кортизола. [10] Это позволяет кортизолу вытеснять альдостерон и связываться с минералокортикоидными рецепторами, что приводит к активации нескольких путей, которые повышают артериальное давление. [11]
HSD-11β активны в органах и надпочечниках. [12] Два изофермента выполняют различные функции. [12] В активном состоянии HSD-11β способствует повышению уровня глюкокортикоидов в гепатоцитах, а также усиливает глюконеогенез. [12] Изофермент 2-го типа преобразует активные глюкокортикоидные гормоны в неактивные метаболиты в целевых тканях, таких как почки, слюнные железы, кишечник и т. д. [12] Активация двух изоферментов HSD-11β в почках и печени запускает вненадпочечниковое образование при аллоксановом диабете, что связано со снижением синтеза глюкокортикоидных гормонов в надпочечниках. [12] Вненадпочечниковое образование приводит к повышенному локальному образованию кортикостерона в печени и имеет высокую активность реакций с глюконеогенезом. [12] Эти реакции глюконеогенеза усиливают продолжающиеся метаболические нарушения, подобные тем, что наблюдаются при диабете. [12] Таким образом, HSD-11β типа 1 может служить потенциальным средством лечения диабета, ожирения и метаболического синдрома за счет повышения локального уровня кортикостерона. [12]
HSD-11βs экспрессируется в центральной нервной системе пожилых людей. [13] Он необходим для функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. [13] HSD-11βs также участвует в снижении сознательной интеллектуальной активности из-за старения. [13] Фермент также способствует центральным эффектам также на стадиях развития. [13] Например, HSD-11βs Тип 2 часто обнаруживается в тканях плода, таких как мозг и плацента новорожденного. [13] Если наблюдается отсутствие или снижение HSD-11βs Тип 2 в тканях плода, возникают негативные последствия для развития, такие как тревожность. [13]
HSD-11β частично отвечают за внутриклеточный метаболизм, который определяет работу глюкокортикоидов в клетках. [13] Глюкокортикоиды влияют на развитие мозга и, в конечном итоге, на функцию центральной нервной системы. [13] Настолько, что если их избыток или недостаточное количество, последствиями являются деформации на протяжении всей жизни. [13] HSD-11β Тип 1 отвечает за активацию глюкокортикоидов, в то время как HSD-11β Тип 2 отвечает за их дезактивацию. [13] Последствия активации глюкокортикоидов HSD-11β Тип 1 заключаются в снижении познавательных способностей, особенно с возрастом. [13] Напротив, эффекты HSD-11β Тип 2 проявляются во время развития. [13] Некоторые последствия высокой экспрессии HSD-11β типа 2 — это тревожность и кардиометаболические расстройства, оба из которых являются частью раннего программирования глюкокортикоидов в возрасте. [13]
Младенцы, рожденные с недостаточным весом, подвержены метаболическим заболеваниям на протяжении всей своей жизни. [14] Присутствие глюкокортикоидов способствовало относительно низкому весу младенцев при рождении. [14] Уменьшение HSD-11β типа 2 в плаценте может привести к ограничению роста младенца, особенно в течение первых 12 месяцев жизни младенца. [14] Причина этого в том, что HSD-11β типа 2 должен экспрессироваться в больших количествах в плаценте. Это происходит потому, что ферменты защищают плод от воздействия повышенных уровней глюкокортикоидов, которые связаны с недостаточным весом новорожденных. [14]
