stringtranslate.com

CYP17A1

Цитохром P450 17A1 ( стероид 17α-монооксигеназа , 17α-гидроксилаза , 17-альфа-гидроксилаза , 17,20-лиаза , 17,20-десмолаза ) — фермент типа гидроксилазы , который у человека кодируется геном CYP17A1 на хромосоме 10. . [5] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток, включая сетчатую и пучковую зоны (но не клубочковую зону ) коры надпочечников, а также ткани гонад . [6] [7] Он обладает как 17α-гидроксилазной, так и 17,20-лиазной активностью и является ключевым ферментом в стероидогенном пути, который производит прогестины , минералокортикоиды , глюкокортикоиды , андрогены и эстрогены . Более конкретно, фермент действует на прегненолон и прогестерон , добавляя гидроксильную (-OH) группу в положении углерода 17 (C17) кольца D стероида (активность 17α-гидроксилазы, EC 1.14.14.19), или действует на 17α-гидроксипрогестерон. и 17α-гидроксипрегненолон для отщепления боковой цепи от стероидного ядра (активность 17,20- лиазы , EC 1.14.14.32). [7]

Состав

Ген

Ген CYP17A1 расположен на хромосоме 10 в участке 10q24.3 и содержит 8 экзонов . [5] Длина кДНК этого гена составляет 1527 пар оснований . [8] Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450 . Белки цитохрома P450 обычно рассматриваются как монооксигеназы , которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов , включая замечательный разрыв углерод-углеродной связи, катализируемый этим ферментом.

Ген CYP17A1 также может содержать варианты, связанные с повышенным риском развития ишемической болезни сердца . [9] [ нужен неосновной источник ]

Белок

CYP17A1 представляет собой белок массой 57,4 кДа , принадлежащий семейству цитохрома P450. [10] [11] Белок, кодируемый его кДНК, состоит из 508 аминокислотных остатков . Как фермент, CYP17A1 обладает активным центром , который связывается с простетической группой гема и катализирует реакции биосинтеза. [8] Судя по его известным структурам, будучи связанным с двумя стероидными ингибиторами, абиратероном и галетероном , CYP17A1 обладает канонической складкой цитохрома P450, присутствующей в других сложных ферментах P450, которые участвуют в стероидогенезе или метаболизме холестерина , хотя он ориентирует стероидные лиганды в направлении F и Спирали G, перпендикулярные группе гема, а не листу β1. [12] [13]

Выражение

Экспрессия CYP17A1 была обнаружена во всех традиционных стероидогенных тканях , за исключением плаценты , включая сетчатую и пучковую зоны коры надпочечников , клетках Лейдига семенников , текальных клетках яичников и, в последнее время, в лютеинизированных тканях . гранулезные клетки в фолликулах яичников . [14] Помимо классической стероидогенной ткани, CYP17A1 также был обнаружен в сердце , почках и жировой ткани . [14] У плода CYP17A1 обнаружен в почках, тимусе и селезенке . [14]

Функция

CYP17A1 является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме . Белки этого семейства представляют собой монооксигеназы, которые катализируют синтез холестерина , стероидов и других липидов и участвуют в метаболизме лекарств. [5] CYP17A1 обладает как 17α-гидроксилазной активностью ( EC 1.14.14.19), так и 17,20-лиазной активностью ( EC 1.14.14.32). 17α-гидроксилазная активность CYP17A1 необходима для выработки глюкокортикоидов , таких как кортизол, но как гидроксилазная, так и 17,20-лиазная активность CYP17A1 необходимы для производства андрогенных и эстрогенных половых стероидов путем превращения 17α-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. ДГЭА) . [15] Мутации в этом гене связаны с изолированным дефицитом стероид-17α-гидроксилазы, дефицитом 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы, псевдогермафродитизмом и гиперплазией надпочечников . [5]

Кроме того, активность 17,20-лиазы зависит от оксидоредуктазы цитохрома P450 (POR), цитохрома b5 (CYB5) и фосфорилирования . [16] [17] [18] Цитохром b5 действует как посредник 17,20-лиазной активности CYP17A1 и может отдавать второй электрон некоторым P450. У людей производство тестостерона через прегненолон в 17-OHPreg и DHEA с помощью CYP17A1 требует POR. [19] [20] Белок CYP17A1 человека фосфорилируется по остаткам серина и треонина с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . Фосфорилирование белка увеличивает активность 17,20-лиазы, а дефосфорилирование практически устраняет эту активность. [18]

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников , в частности с дефицитом 17α-гидроксилазы/дефицитом 17,20-лиазы и изолированным дефицитом 17,20-лиазы . [21]

У человека ген CYP17A1 в значительной степени связан с эндокринными эффектами и метаболизмом стероидных гормонов. [22] [23] [24] Кроме того, мутации в гене CYP17A1 связаны с редкими формами врожденной гиперплазии надпочечников , в частности с дефицитом 17α-гидроксилазы/дефицитом 17,20-лиазы и изолированным дефицитом 17,20-лиазы. В целом, CYP17A1 является важной мишенью для ингибирования при лечении рака простаты, поскольку он вырабатывает андроген, необходимый для роста опухолевых клеток. [25] [26] Снижение активности фермента CYP17A1 связано с бесплодием из-за гипогонадотропного гипогонадизма. У женщин задерживается фолликулогенез, а у мужчин - атрофия яичек с пролиферацией интерстициальных клеток и остановкой сперматогенеза. Несмотря на то, что в целом наблюдается ановуляция, есть сообщения о женщинах с дефицитом 17α-гидроксилазы, у которых наступило спонтанное менархе с циклическими менструациями. [27]

Клинический маркер

Многолокусное исследование оценки генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген CYP17A1, выявило лиц с повышенным риском как возникновения, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличило клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на групповом исследовании на уровне сообщества (исследование «Диета Мальмё и рак») и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [9]

Как мишень для наркотиков

Ингибиторы CYP17A1

В настоящее время [ когда? ] FDA одобрило только один ингибитор CYP17A1, абиратерон, который содержит стероидный каркас, аналогичный эндогенным субстратам CYP17A1. Абиратерон структурно похож на субстраты других ферментов цитохрома P450, участвующих в стероидогенезе, и их вмешательство может стать причиной побочных эффектов. Ожидается, что использование нестероидных каркасов позволит разработать соединения, которые более избирательно взаимодействуют с CYP17A1. [26] Мощные ингибиторы фермента CYP17A1 обеспечивают последнюю линию защиты от эктопического андрогенеза при распространенном раке простаты. [28]

Препарат абиратерона ацетат , который используется для лечения резистентного к кастрации рака простаты , блокирует биосинтез андрогенов, ингибируя фермент CYP17A1. Абиратерона ацетат связывается с активным центром фермента [29] и координирует железо гема через его пиридиновый азот, имитируя субстрат. [30]

С 2014 года галетерон проходит III фазу клинических испытаний при лечении резистентного к кастрации рака простаты . [31]

Кетоконазол — старый ингибитор CYP17A1 , который в настоящее время мало используется. Однако кетоконазол конкурентно ингибирует CYP17A1, поэтому его эффективность будет зависеть от концентрации кетоконазола. В этом отличие от абиратерона ацетата , который навсегда (а не конкурентно) отключает CYP17A1, как только тот связывается с ним.

Севитронел (VT-464) — новый ингибитор CYP17A1 , целью которого является избежание одновременного применения глюкокортоидной терапии. [32] В 2010-х годах он прошел различные этапы клинических исследований и доклинических моделей в качестве препарата против рака простаты или рака молочной железы. [33] [34]

Стероидогенез

Дополнительные изображения

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000148795 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003555 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd «Цитохром P450 CYP17A1, семейство 17, подсемейство A, член 1 [Homo sapiens (человек)] — Ген — NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 23 июня 2015 г. Проверено 27 сентября 2016 г.
  6. ^ «BioGPS - ваша система генных порталов» . biogps.org . Архивировано из оригинала 20 августа 2011 г. Проверено 11 октября 2016 г.
  7. ^ аб Булпаеп Э.Л., Борон, ВФ (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 1180. ИСБН 1-4160-2328-3.
  8. ^ аб Васайтис Т.С., Бруно Р.Д., Ньяр В.К. (май 2011 г.). «Ингибиторы CYP17 для лечения рака простаты». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 125 (1–2): 23–31. дои : 10.1016/j.jsbmb.2010.11.005. ПМК 3047603 . ПМИД  21092758. 
  9. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Сабатин М.С. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, ишемическая болезнь сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ исследований первичной и вторичной профилактики». Ланцет . 385 (9984): 2264–71. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X. ПМЦ 4608367 . ПМИД  25748612. 
  10. ^ «CYP17A1 — стероидная 17-альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза — Homo sapiens (человек) — ген и белок CYP17A1» . www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 12 октября 2016 г. Проверено 11 октября 2016 г.
  11. ^ Эстрада Д.Ф., Лоуренс Дж.С., Скотт Э.Э. (февраль 2016 г.). «Взаимодействие цитохрома P450 17A1 с доменом FMN его редуктазы, характеризуемое методом ЯМР». Журнал биологической химии . 291 (8): 3990–4003. дои : 10.1074/jbc.M115.677294 . ПМЦ 4759177 . ПМИД  26719338. 
  12. ^ ДеВор, Н.М., Скотт Э.Э. (февраль 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001». Природа . 482 (7383): 116–9. Бибкод : 2012Natur.482..116D. дои : 10.1038/nature10743. ПМЦ 3271139 . ПМИД  22266943. 
  13. ^ Петрунак Э.М., ДеВор Н.М., Порубский П.Р., Скотт Э.Э. (ноябрь 2014 г.). «Структуры стероидогенного цитохрома P450 17A1 человека с субстратами». Журнал биологической химии . 289 (47): 32952–64. дои : 10.1074/jbc.M114.610998 . ПМК 4239641 . ПМИД  25301938. 
  14. ^ abc Сторбек К.Х., Сварт П., Африкандер Д., Конради Р., Лоу Р., Сварт AC (2011). «16α-гидроксипрогестерон: происхождение, биосинтез и взаимодействие с рецепторами». Мол. Клетка. Эндокринол . 336 (1–2): 92–101. doi :10.1016/j.mce.2010.11.016. PMID  21095220. S2CID  5503049.
  15. ^ ДеВор, Н.М., Скотт Э.Э. (февраль 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001». Природа . 482 (7383): 116–9. Бибкод : 2012Natur.482..116D. дои : 10.1038/nature10743. ПМЦ 3271139 . ПМИД  22266943. 
  16. ^ Удхане СС, Дик Б., Ху К., Хартманн Р.В., Панди А.В. (сентябрь 2016 г.). «Специфичность ингибиторов CYP17A1 против рака простаты на биосинтез андрогенов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 477 (4): 1005–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2016.07.019 . ПМИД  27395338.
  17. ^ Панди А.В., Миллер В.Л. (апрель 2005 г.). «Регуляция активности 17,20-лиазы с помощью цитохрома b5 и серинового фосфорилирования P450c17». Журнал биологической химии . 280 (14): 13265–71. дои : 10.1074/jbc.M414673200 . ПМИД  15687493.
  18. ^ аб Чжан Л.Х., Родригес Х., Оно С., Миллер В.Л. (ноябрь 1995 г.). «Сериновое фосфорилирование человеческого P450c17 увеличивает активность 17,20-лиазы: последствия для адренархе и синдрома поликистозных яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (23): 10619–23. Бибкод : 1995PNAS...9210619Z. дои : 10.1073/pnas.92.23.10619 . ПМК 40663 . ПМИД  7479852. 
  19. ^ Фуками М., Хомма К., Хасегава Т., Огата Т. (апрель 2013 г.). «Черный путь биосинтеза дигидротестостерона: последствия для нормального и аномального полового развития человека». Динамика развития . 242 (4): 320–9. дои : 10.1002/dvdy.23892 . PMID  23073980. S2CID  44702659.
  20. ^ Масютин М, Ядав М (2023). «Альтернативные пути андрогенов». Викижурнал медицины . 10 : X. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362.
  21. ^ «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP17A1, семейство 17, подсемейство A, полипептид 1» . Архивировано из оригинала 7 марта 2010 г. Проверено 30 августа 2017 г.
  22. ^ Ма Ю.Н., Цао С.И., Ван К.В., Гуй В.Дж., Чжу Г.Н. (октябрь 2016 г.). «Влияние азоциклотина на транскрипцию генов и метаболом стероидов оси гипоталамо-гипофиз-гонады и их влияние на репродукцию у рыбок данио (Danio rerio)». Водная токсикология . 179 : 55–64. doi :10.1016/j.aquatox.2016.08.006. ПМИД  27571716.
  23. ^ Лежандр А., Эли С., Рамамбасон С., Маненс Л., Суиди М., Фромант П., Тэк К. (август 2016 г.). «Эндокринное влияние пожизненного воздействия низких доз обедненного урана на функции яичек у взрослых крыс» (PDF) . Токсикология . 368–369: 58–68. дои : 10.1016/j.tox.2016.08.014 . PMID  27544493. Архивировано (PDF) из оригинала 2 февраля 2024 г. Проверено 2 февраля 2024 г.
  24. ^ Ядав Р., Петрунак Э.М., Эстрада Д.Ф., Скотт Э.Э. (август 2016 г.). «Структурные данные о функции стероидогенного цитохрома P450 17A1». Молекулярная и клеточная эндокринология . 441 : 68–75. doi :10.1016/j.mce.2016.08.035. ПМЦ 5235955 . ПМИД  27566228. 
  25. ^ Костин В.А., Золотцев В.А., Кузиков А.В., Масамрех Р.А., Шумянцева В.В., Веселовский А.В., Стулов С.В., Новиков Р.А., Тимофеев В.П., Мишарин А.Ю. (ноябрь 2016 г.). «Оксазолинильные производные [17(20)E]-21-норпрегнена, различающиеся строением колец A и B. Легкий синтез и ингибирование каталитической активности CYP17A1». Стероиды . 115 : 114–122. doi : 10.1016/j.steroids.2016.06.002. PMID  27505042. S2CID  205256638.
  26. ^ ab Бономо С., Хансен CH, Петрунак Э.М., Скотт Э.Э., Стиришав Б., Йоргенсен Ф.С., Олсен Л. (01.01.2016). «Перспективные инструменты исследования рака простаты: селективные нестероидные ингибиторы цитохрома P450 17A1». Научные отчеты . 6 : 29468. Бибкод : 2016NatSR...629468B. дои : 10.1038/srep29468. ПМЦ 4942611 . ПМИД  27406023. 
  27. ^ Акьен П, Акьен М (ноябрь 2020 г.). «Нарушения полового развития: классификация, обзор и влияние на фертильность». Журнал клинической медицины . 9 (11): 3555. doi : 10.3390/jcm9113555 . ПМЦ 7694247 . ПМИД  33158283. 
  28. ^ Бордо Б.М., Чулла Д.А., Каллахан Б.П. (сентябрь 2016 г.). «Белки ежа потребляют стероидные антагонисты CYP17A1: потенциальное терапевтическое значение при распространенном раке простаты». ХимМедХим . 11 (18): 1983–6. doi : 10.1002/cmdc.201600238. ПМЦ 5588864 . ПМИД  27435344. 
  29. ^ Фернандес-Кансио М, Каматс Н, Флюк CE, Залевски А, Дик Б, Фрей БМ, Монне Р, Торан Н, Ауди Л (29 апреля 2018 г.). «Механизм двойной активности человеческого CYP17A1 и связывания с препаратом против рака простаты абиратероном, выявленный новой мутацией V366M, вызывающей дефицит 17,20 лиазы». Фармацевтика . 11 (2): 37. дои : 10.3390/ph11020037 . ПМК 6027421 . ПМИД  29710837. 
  30. ^ PDB : 3рук ​; ДеВор Н.М., Скотт Э.Э. (февраль 2012 г.). «Структуры цитохрома Р450 17А1 с препаратами рака простаты абиратероном и ТОК-001». Природа . 482 (7383): 116–9. Бибкод : 2012Natur.482..116D. дои : 10.1038/nature10743. ПМЦ 3271139 . ПМИД  22266943. 
  31. ^ «Переработанный галетерон компании Tokai Pharmaceuticals демонстрирует значительное снижение уровня ПСА у пациентов с поздними стадиями рака простаты» (пресс-релиз). Токай Фармасьютикалс. 29 января 2014 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  32. ^ Bird IM, Abbott DH (октябрь 2016 г.). «Охота на селективный ингибитор 17,20 лиазы; извлекаем уроки из природы». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 163 : 136–46. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.04.021. ПМК 5046225 . PMID  27154414. VT464 — еще одно недавно разработанное соединение, которое, как предполагается, действует как селективный ингибитор лиазы, и в открытом доступе доступны более полные данные, подтверждающие это утверждение. Обзор опубликованных предварительных данных показывает, что IC50 для активности лиазы CYP17 человека в десять раз ниже, чем для гидроксилазы 15, а у приматов, не являющихся человеком, VT464 был способен подавлять циркулирующий тестостерон так же эффективно, как абиратерон, но с минимальным снижением кортизола (оставшимся на уровне 82% контроля по сравнению с контролем). только до 9% при приеме абиратерона) и без сопутствующего повышения уровня прегненолона, прогестерона и минералокортикоидов, которое в противном случае наблюдалось бы при приеме абиратерона. Как и Галатерон, VT464 также используется в клинических исследованиях без одновременного применения преднизолона. Вместе с явным отсутствием подавления циркулирующего кортизола у приматов, кроме человека, эти данные доказывают, что VT464 действительно может быть селективным ингибитором 17,20-лиазы. 
  33. ^ Мадан Р.А., Шмидт К.Т., Карзай Ф., Пер С.Дж., Кордес Л.М., Чау Ч.Х., Стейнберг С.М., Оуэнс Х., Эйснер Дж., Мур В.Р., Дахут В.Л., Галли Дж.Л., Фигг В.Д. (август 2020 г.). «Фаза 2 исследования севитеронела (INO-464) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты после лечения энзалутамидом». Клинический рак мочеполовой системы . 18 (4): 258–267.e1. doi :10.1016/j.clgc.2019.11.002. ПМЦ 7415516 . ПМИД  32327394. 
  34. ^ Пер CJ, Шмидт К.Т., Киндрик Дж.Д., Эйснер Дж.Р., Браун В.В., Баскин-Бей Э., Мадан Р., Фигг В.Д. (октябрь 2019 г.). «Популяционный фармакокинетический анализ перорального ингибитора CYP17-лиазы и андрогенных рецепторов севитеронела у пациентов с распространенным / метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты или раком молочной железы». Химиотерапия и фармакология рака . 84 (4): 759–770. дои : 10.1007/s00280-019-03908-0. ПМК 8132106 . PMID  31367790. S2CID  199056344. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки