4-Гидроксикумарины представляют собой класс молекул антикоагулянтов- антагонистов витамина К (АВК). Химически они получаются из кумарина путем добавления гидроксигруппы в положении 4 с получением 4-гидроксикумарина , а затем добавления большого ароматического заместителя в положении 3 (углеродное кольцо между гидроксилом и карбонилом). Большой заместитель в 3-м положении необходим для антикоагулянтной активности.
Основным механизмом действия препаратов 4-гидроксикумарина является ингибирование эпоксидредуктазы витамина К. Эти соединения не являются прямыми антагонистами (в фармацевтическом смысле) витамина К, а скорее способствуют истощению восстановленного витамина К в тканях. По этой причине витамин К противодействует их действию, что привело к распространению терминологии «антагонист витамина К».
Хотя 4-гидроксикумарин сам по себе не является антикоагулянтом, он является важным грибковым метаболитом предшественника кумарина , который также не является антикоагулянтом, и его продукция приводит к дальнейшему ферментативному производству природного антикоагулянта дикумарола . Это происходит в присутствии встречающегося в природе формальдегида , который позволяет прикрепить вторую молекулу 4-гидроксикумарина посредством связующего углерода формальдегида к 3-положению первой молекулы 4-гидроксикумарина, придавая полудимеру мотив класс наркотиков. Дикумарол появляется в испорченном силосе донника и считается природным микотоксиновым веществом комбинированного растительного и грибного происхождения. [1] Идентификация дикумарола в 1940 году стала предшественником разработки класса лекарств 4-гидроксикумарина.
Синтетические препараты класса 4-гидроксикумаринов известны прежде всего тем, что используются в качестве антикоагулянтов , хотя они могут иметь несколько дополнительных эффектов. Все они влияют на нормальный метаболизм витамина К в организме, ингибируя фермент эпоксидредуктазу витамина К , который перерабатывает витамин К в активную форму. По существу, эти соединения составляют наиболее важную и широко используемую группу препаратов- антагонистов витамина К , но существуют и другие такие препараты, которые не имеют структуры 4-гидроксикумарина. Все антагонисты витамина К уменьшают количество доступного витамина К в организме и, таким образом, подавляют действие витамин К-зависимых ферментов, которые критически участвуют в выработке активных форм определенных факторов свертывания крови и некоторых других метаболических процессах, включающих связывание ионов кальция .
Простейшей синтетической молекулой класса 4-гидроксикумаринов является варфарин , в котором ароматическим заместителем в 3-м положении является простая фенильная группа . Так называемые «суперварфарины» или антикоагулянты второго поколения этого класса были разработаны как родентициды для грызунов, у которых развилась устойчивость к варфарину. Агенты второго поколения имеют еще более крупные жирорастворимые заместители в положении 3 (например, бродифакум ), химическое изменение, которое приводит к значительному увеличению периода их полураспада в организме (иногда до месяцев). Родентицидные химические вещества иногда ошибочно называют «кумадинами», а не 4-гидроксикумаринами («Кумадин» — торговая марка варфарина ). Их также называют «кумаринами» в связи с их происхождением, хотя этот термин также может быть обманчивым, поскольку сам кумарин , как уже отмечалось, не активен в свертывании крови и используется главным образом в качестве парфюмерного агента.
Фармацевтические примеры фармацевтических препаратов 4-гидроксикумарина включают:
Соединения этого класса также использовались в качестве пестицидов, особенно родентицидов . Они действуют, вызывая у пораженного животного кровотечение, заставляя его искать воду и, таким образом, оставляют жилища умирать на открытом воздухе.
Антагонисты витамина К второго поколения , используемые только таким образом в качестве ядов (поскольку продолжительность их действия слишком велика для использования в качестве фармацевтических препаратов), включают: