Фермент 3-оксо-5α-стероид 4-дегидрогеназа 1 участвует в биосинтезе желчных кислот, метаболизме андрогенов и эстрогенов. Например, фермент катализирует превращение тестостерона в более мощный андроген, 5α-дигидротестостерон . Он также может катализировать превращение прогестерона, кортикостерона или других стероидов в соответствующие им 5α-3-оксостероиды. Эта химическая реакция называется 5α-восстановлением, то есть восстановлением двойной связи Δ5-4 в стероидах путем катализа прямого переноса гидрида от НАДФН к положению углерода 5 стероидного субстрата. [7] [8] [9]
Регулирование
Члены семейства ETV4 связываются с участками связывания ДНК ETS и оба регулируют свою собственную экспрессию и транскрипцию подмножества генов, которые зависят от факторов жидкости в просвете яичек, включая Ggt_pr4, SRD5A1 и Gpx5. [10]
Шестимесячный дефицит витамина Е в рационе крыс привел к двукратному увеличению уровня мРНК гена SRD5A1 и двукратному снижению уровня мРНК гена GCLM, но это не было напрямую связано с изменениями в метилировании ДНК промотора. [11]
Инсулин увеличивает экспрессию мРНК 5α-редуктазы типа 1 посредством сигнализации Akt, что позволяет предположить, что повышенные уровни 5α-редуцированных андрогенов, наблюдаемые при гиперинсулинемических состояниях, можно объяснить стимулирующим действием инсулина на 5α-редуктазу в гранулезных клетках, что приводит к нарушению роста фолликулов и овуляции. [12]
Клиническое значение
Гиперинсулинемия резко усиливает действие АКТГ как на андрогенные, так и на глюкокортикоидные пути, что приводит к изменениям в молярных соотношениях стероидных метаболитов, что предполагает стимуляцию инсулином активности 5α-редуктазы . [13]
СПКЯ связан с повышенной экскрецией андрогенов и метаболитов кортизола и повышенной активностью 5α-редуктазы, что не может быть объяснено только ожирением. Повышенная продукция кортикостероидов надпочечниками представляет собой важный патогенный путь при СПКЯ. [14]
Прогрессирование кастрационно-резистентного рака простаты (CRPC) сопровождается повышенной экспрессией SRD5A1 по сравнению с SRD5A2 , который в противном случае является доминирующим изоферментом, экспрессируемым в простате. Доминирующий путь синтеза ДГТ в человеческом CRPC обходит тестостерон и вместо этого требует 5α-восстановления андростендиона SRD5A1 до 5α-андростандиона , который затем преобразуется в ДГТ, подпитывая рост рака. [15]
Выражение
Экспрессия гена SRD5A1 в тканях человека, отсортированная по фрагментам на килобазу экзонной модели на миллион картированных прочтений (FPKM). [16] Данные FPKM взяты из исследования 2014 года. [17]
У людей изофермент белка , кодируемый геном SRD5A1 , экспрессируется в пищеводе , печени , коже и 24 других тканях. [18] [17]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000145545 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021594 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jenkins EP, Hsieh CL, Milatovich A, Normington K, Berman DM, Francke U, Russell DW (декабрь 1991 г.). «Характеристика и хромосомное картирование гена человеческой стероидной 5-альфа-редуктазы и псевдогена и картирование мышиного гомолога». Genomics . 11 (4): 1102–1112. doi :10.1016/0888-7543(91)90038-G. PMID 1686016.
^ Никсон М., Упрети Р., Эндрю Р. (февраль 2012 г.). «5α-Редуцированные глюкокортикоиды: история естественного отбора». Журнал эндокринологии . 212 (2): 111–127. doi : 10.1530/JOE-11-0318 . PMID 21903862.
^ Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J (2012). «Семейство изоферментов 5 альфа-редуктазы: обзор базовой биологии и их роль в заболеваниях человека». Advances in Urology . 2012 : 530121. doi : 10.1155/2012/530121 . PMC 3253436. PMID 22235201 .
^ Han Y, Zhuang Q, Sun B, Lv W, Wang S, Xiao Q и др. (январь 2021 г.). «Кристаллическая структура стероидредуктазы SRD5A раскрывает консервативный механизм восстановления стероидов». Nature Communications . 12 (1): 449. Bibcode :2021NatCo..12..449H. doi :10.1038/s41467-020-20675-2. PMC 7815742 . PMID 33469028.
^ Yang L, Fox SA, Kirby JL, Troan BV, Hinton BT (апрель 2006 г.). «Предполагаемая регуляция экспрессии членов семейства факторов транскрипции Ets варианта 4 и их нижестоящих целей в эпидидимисе крысы». Biology of Reproduction . 74 (4): 714–720. doi : 10.1095/biolreprod.105.044354 . PMID 16394217.
^ Фишер А., Гедике С., Франк Дж., Дёринг Ф., Римбах Г. (октябрь 2010 г.). «Диета витамина Е в рационе не влияет на глобальные и специфические паттерны метилирования ДНК в печени крыс». Британский журнал питания . 104 (7): 935–940. doi : 10.1017/S0007114510001649 . PMID 20447326.
^ Kayampilly PP, Wanamaker BL, Stewart JA, Wagner CL, Menon KM (октябрь 2010 г.). «Стимулирующий эффект инсулина на экспрессию 5альфа-редуктазы типа 1 (SRD5A1) через Akt-зависимый путь в гранулезных клетках яичников». Эндокринология . 151 (10): 5030–5037. doi :10.1210/en.2010-0444. PMC 2946143. PMID 20810561 .
^ Този Ф., Негри С., Брун Э., Кастелло Р., Фаччини Дж., Бонора Э. и др. (февраль 2011 г.). «Инсулин усиливает стимулируемый АКТГ метаболизм андрогенов и глюкокортикоидов у гиперандрогенных женщин». Европейский журнал эндокринологии . 164 (2): 197–203. дои : 10.1530/EJE-10-0782 . ПМИД 21059865.
^ Vassiliadi DA, Barber TM, Hughes BA, McCarthy MI, Wass JA, Franks S, et al. (сентябрь 2009 г.). «Повышенная активность 5-альфа-редуктазы и адренокортикальный драйв у женщин с синдромом поликистозных яичников». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (9): 3558–3566. doi : 10.1210/jc.2009-0837 . PMID 19567518.
^ Chang KH, Li R, Papari-Zareei M, Watumull L, Zhao YD, Auchus RJ, Sharifi N (август 2011 г.). «Синтез дигидротестостерона обходит тестостерон, вызывая кастрационно-резистентный рак простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (33): 13728–13733. Bibcode : 2011PNAS..10813728C. doi : 10.1073/pnas.1107898108 . PMC 3158152. PMID 21795608 .
^ "Что за FPKM? Обзор единиц экспрессии RNA-Seq". The farrago . 2 мая 2014 г. Архивировано из оригинала 30 декабря 2019 г. Получено 2 ноября 2020 г.
^ ab Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. (Февраль 2014). «Анализ экспрессии, специфичной для тканей человека, с помощью полногеномной интеграции транскриптомики и протеомики на основе антител». Молекулярная и клеточная протеомика . 13 (2): 397–406. doi : 10.1074/mcp.M113.035600 . PMC 3916642. PMID 24309898 .
^ "SRD5A1 стероид 5 альфа-редуктаза 1 - Homo sapiens (человек) - выражение". Архивировано из оригинала 28 января 2024 года . Получено 8 марта 2024 года .
Дальнейшее чтение
Jenkins EP, Andersson S, Imperato-McGinley J, Wilson JD, Russell DW (январь 1992 г.). «Генетические и фармакологические доказательства более чем одной человеческой стероидной 5-альфа-редуктазы». Журнал клинических исследований . 89 (1): 293–300. doi :10.1172/JCI115574. PMC 442847. PMID 1345916 .
Andersson S, Russell DW (май 1990). «Структурные и биохимические свойства клонированных и экспрессированных человеческих и крысиных стероидных 5-альфа-редуктаз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (10): 3640–3644. Bibcode :1990PNAS...87.3640A. doi : 10.1073/pnas.87.10.3640 . PMC 53958 . PMID 2339109.
Мур Р. Дж., Уилсон Дж. Д. (февраль 1972 г.). «Локализация восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата: 4-3-кетостероид 5-оксидоредуктазы в ядерной мембране вентральной простаты крысы». Журнал биологической химии . 247 (3): 958–967. doi : 10.1016/S0021-9258(19)45700-1 . PMID 4400474.
Milewich L, Kaimal V, Toews GB (май 1983). «Метаболизм андростендиона в альвеолярных макрофагах человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 56 (5): 920–924. doi :10.1210/jcem-56-5-920. PMID 6833469.
Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW (август 1993 г.). «Распределение тканей и онтогенез экспрессии изофермента стероид 5 альфа-редуктазы». Журнал клинических исследований . 92 (2): 903–910. doi :10.1172/JCI116665. PMC 294929. PMID 7688765 .
Антонипиллай И, Вахе М, Ямамото Дж, Хортон Р (январь 1995 г.). «Активин и ингибин оказывают противоположное действие на активность стероид-5-альфа-редуктазы в фибробластах кожи половых органов». Молекулярная и клеточная эндокринология . 107 (1): 99–104. doi :10.1016/0303-7207(94)03430-2. PMID 7796940. S2CID 21654090.
Hirsch KS, Jones CD, Audia JE, Andersson S, McQuaid L, Stamm NB и др. (июнь 1993 г.). "LY191704: селективный нестероидный ингибитор человеческой стероидной 5-альфа-редуктазы типа 1". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (11): 5277–5281. Bibcode : 1993PNAS...90.5277H. doi : 10.1073/pnas.90.11.5277 . PMC 46699. PMID 8389478 .
Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (апрель 1996 г.). «Метод «двойного адаптера» для улучшенного построения библиотеки дробовика». Аналитическая биохимия . 236 (1): 107–113. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID 8619474.
Bonkhoff H, Stein U, Aumüller G, Remberger K (октябрь 1996 г.). «Дифференциальная экспрессия изоферментов 5 альфа-редуктазы в предстательной железе человека и карциномах предстательной железы». The Prostate . 29 (4): 261–267. doi :10.1002/(SICI)1097-0045(199610)29:4<261::AID-PROS7>3.0.CO;2-E. PMID 8876709. S2CID 29826751.
Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W и др. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование ДНК». Genome Research . 7 (4): 353–358. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC 139146 . PMID 9110174.
Ellis JA, Stebbing M, Harrap SB (июнь 1998 г.). «Генетический анализ облысения у мужчин и генов 5альфа-редуктазы». Журнал исследовательской дерматологии . 110 (6): 849–853. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00224.x . PMID 9620288.
Zhou Z, Shackleton CH, Pahwa S, White PC, Speiser PW (март 1998 г.). «Выдающийся метаболизм половых стероидов в лимфоцитах человека». Молекулярная и клеточная эндокринология . 138 (1–2): 61–69. doi : 10.1016/S0303-7207(98)00052-5 . PMID 9685215. S2CID 20490901.
Hu RM, Han ZG, Song HD, Peng YD, Huang QH, Ren SX и др. (август 2000 г.). «Профилирование экспрессии генов в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники человека и клонирование полноразмерной кДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (17): 9543–9548. Bibcode : 2000PNAS ...97.9543H. doi : 10.1073/pnas.160270997 . PMC 16901. PMID 10931946.
Eminović I, Liović M, Prezelj J, Kocijancic A, Rozman D, Komel R (2002). "Новые гомологичные последовательности стероид 5альфа-редуктазы типа I (SRD5A1) на человеческих хромосомах 6 и 8". Pflügers Archiv . 442 (6 Suppl 1): R187–R189. doi :10.1007/s004240100019. PMID 11678334. S2CID 21081236.
Ellis JA, Wong ZY, Stebbing M, Harrap SB (декабрь 2001 г.). «Пол, гены и кровяное давление». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 28 (12): 1053–1055. doi :10.1046/j.1440-1681.2001.03579.x. PMID 11903314. S2CID 23923031.
Родригес-Дорантес М., Лисано-Соберон М., Камачо-Арройо И., Кальсада-Леон Р., Моримото С., Тельес-Асенсио Н., Сербон М.А. (март 2002 г.). «Доказательства того, что гены изофермента стероидной 5-альфа-редуктазы по-разному метилируются в лимфоцитах человека». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 80 (3): 323–330. дои : 10.1016/S0960-0760(02)00023-7. PMID 11948017. S2CID 20292300.
Ha SJ, Kim JS, Myung JW, Lee HJ, Kim JW (апрель 2003 г.). «Анализ генетических полиморфизмов генов стероидной 5альфа-редуктазы типа 1 и 2 у корейских мужчин с андрогенной алопецией». Журнал дерматологической науки . 31 (2): 135–141. doi :10.1016/S0923-1811(02)00145-7. PMID 12670724.
Habib FK, Ross M, Bayne CW, Bollina P, Grigor K, Chapman K (май 2003 г.). «Потеря экспрессии мРНК 5альфа-редуктазы типа I и типа II при метастатическом раке простаты в кости и лимфатические узлы». Clinical Cancer Research . 9 (5): 1815–1819. PMID 12738739.
