Децитабин (т. е. 5-аза-2′-дезоксицитидин ), продаваемый под торговой маркой Dacogen, среди прочего, действует как ингибитор синтеза нуклеиновых кислот. [4] Это лекарство для лечения миелодиспластических синдромов , класса состояний, при которых некоторые клетки крови являются дисфункциональными, а также для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). [5] Химически это аналог цитидина .
Децитабин используется для лечения миелодиспластических синдромов (МДС), включая ранее леченные и нелеченые, de novo и вторичные МДС всех франко-американо-британских подтипов ( рефрактерная анемия , рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами , рефрактерная анемия с избытком бластов , рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз ) и групп промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска Международной прогностической системы оценки. У пациентов с хроническим заболеванием почек Бэтти и коллеги сообщили о первой серии случаев осуществимости терапии гипометилирующими агентами у пациентов с хроническим заболеванием почек. [6]
Препарат также одобрен ЕС для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). [5]
Децитабин является гипометилирующим агентом . [7] [8] Он гипометилирует ДНК, ингибируя ДНК-метилтрансферазу .
Он действует аналогично азацитидину , хотя децитабин может включаться только в цепи ДНК, тогда как азацитидин может включаться как в цепи ДНК, так и в цепи РНК.
Он включается в нити ДНК при репликации, а затем, когда ДНК-метилтрансферазы (DNMT), такие как DNMT1, связываются с ДНК и реплицируют метилирование дочерней нити, DNMT необратимо связываются с децитабином и не могут отсоединиться. Таким образом, действие децитабина зависит от деления, то есть клетки должны делиться, чтобы лекарство подействовало. Таким образом, раковые клетки, которые делятся гораздо быстрее, чем большинство других клеток в организме, будут сильнее поражены децитабином только потому, что они больше реплицируются. Кажется, что гиперметилирование ДНК имеет решающее значение для развития раковых клеток, и особенно для гематологических злокачественных новообразований. Метилирование CpG-островков выше генов-супрессоров опухолей с целью их подавления, по-видимому, имеет решающее значение для этих типов рака. Таким образом, в оптимальных дозах децитабин блокирует этот тип метилирования и оказывает противоопухолевый эффект .
Ряд исследователей показали связь между атеросклерозом и нарушенным кровотоком. Это повышает экспрессию ДНК -метилтрансферазы , что приводит к изменениям метилирования ДНК по всему геному и глобальным изменениям экспрессии генов. Эти исследования выявили несколько механочувствительных генов, таких как HoxA5, Klf3 и Klf4, промоторы которых были гиперметилированы нарушенным кровотоком, но восстановлены ингибиторами ДНК-метилтрансфераз, такими как 5-аза-2'-дезоксицитидин. Было обнаружено, что использование этого ингибитора ДНК-метилтрансферазы предотвращает образование атеросклерозных поражений и снижает выработку воспалительных цитокинов макрофагами . [ 9 ]
