stringtranslate.com

5-гидрокситриптофан

5-Гидрокситриптофан ( 5-HTP ), используемый в медицине как окситриптан , является природной аминокислотой и химическим предшественником , а также промежуточным продуктом метаболизма в биосинтезе нейромедиатора серотонина .

5-HTP может быть изготовлен и использован в качестве лекарственного средства и добавки с МННПодсказка Международное непатентованное название окситриптан . Торговые названия включают Cincofarm, Levothym, Levotonine, Oxyfan, Telesol, Tript-OH и Triptum. В качестве лекарственного средства он используется при лечении депрессии и при некоторых других показаниях.

Производство

5-HTP образуется из аминокислоты триптофана под действием фермента триптофангидроксилазы . Триптофангидроксилаза является одной из биоптерин-зависимых ароматических аминокислотных гидроксилаз . Производство 5-HTP является лимитирующим этапом в синтезе 5-HT (серотонина). 5-HTP обычно быстро превращается в 5-HT декарбоксилазой аминокислот. [1]

Метаболизм

5-HTP декарбоксилируется до серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-HT) ферментом ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой с помощью витамина B 6 . [2] Эта реакция происходит как в нервной ткани, так и в печени. [3] 5-HTP проникает через гематоэнцефалический барьер , [4] в то время как 5-HT этого не делает. Избыток 5-HTP, особенно при введении с витамином B 6 , как полагают, метаболизируется и выводится из организма. [5] [6]

Метаболический путь от триптофана до серотонина.
Метаболический путь от триптофана до серотонина.



Пищевые источники

Хотя 5-HTP содержится в пище лишь в незначительных количествах, это химическое вещество, участвующее в промежуточном звене метаболизма триптофана, аминокислоты, содержащейся во всех нефракционированных продуктах питания, при этом более низкое общее содержание аминокислот коррелирует с повышенным усвоением триптофана. [7]

Использовать в качестве лекарства и добавки

5-HTP используется в медицине и в качестве добавки под названием окситриптан при лечении депрессии и при некоторых других показаниях.

Его можно усилить в сочетании с периферически селективным ингибитором ароматической L- аминокислотной декарбоксилазы (AAAD), таким как карбидопа или бенсеразид . Эти агенты увеличивают силу и продолжительность действия окситриптана. Исследуемая комбинированная формула — окситриптан/карбидопа .

Исследовать

Психоделические эффекты

5-HTP устойчиво вызывает реакцию подергивания головы (HTR) у грызунов при введении в относительно высоких дозах. [8] [9] [10] [11] Аналогичным образом, интрацеребровентрикулярная инъекция серотонина, но не периферическое введение серотонина, вызывает HTR. [9] [8] [11] HTR вызывается серотонинергическими психоделиками, такими как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин , и является поведенческим прокси-фактором психоделических эффектов. [12] [8]

HTR 5-HTP блокируется антагонистами серотониновых рецепторов 5-HT 2A , которые блокируют галлюциногенные эффекты серотонинергических психоделиков у людей, предотвращается ингибиторами декарбоксилазы ароматических L -аминокислот (AAAD) , которые блокируют превращение 5-HTP в серотонин, и потенцируется ингибиторами моноаминоксидазы A (MAO-A) , которые предотвращают деградацию серотонина и других эндогенных триптаминов . [9] [8] [10] [11] Кроме того, HTR 5-HTP отменяется ингибиторами индолэтиламин N -метилтрансферазы (INMT) , которые блокируют преобразование серотонина и других эндогенных триптаминов в N -метилированные триптамины, такие как N -метилсеротонин (NMS ; норбуфотенин), буфотенин (5-гидрокси- N , N -диметилтриптамин; 5-HO-DMT) и N , N -диметилтриптамин (DMT). [8] [13] [11] Эти N -метилированные триптамины хорошо известны своими психоделическими эффектами, тогда как сам серотонин, без биотрансформации , по-видимому, не вызывает психоделических эффектов. [8] [11] Не было обнаружено, что 5-HTP вызывает психоделические эффекты у людей, что было связано с высокими дозами, необходимыми для возникновения таких эффектов. [8] [10] Дозы 5-HTP, вызывающие HTR у грызунов, на несколько порядков выше доз 5-HTP, которые безопасно и терапевтически использовались у людей. [10]

Отсутствие HTR и психоделических эффектов самого серотонина объясняется тем фактом, что эти эффекты, по-видимому, зависят от активации популяции внутриклеточных рецепторов 5-HT 2A, экспрессируемых в корковых нейронах медиальной префронтальной коры (mPFC), в которых отсутствует переносчик серотонина (SERT) и которые недоступны для серотонина. [14] [15] Сам серотонин слишком гидрофилен , чтобы проникать в серотонинергические нейроны без SERT, тогда как серотонинергические психоделики и N -метилированные метаболиты и аналоги серотонина липофильны и легко проникают в эти нейроны. [14] [15] Эти результаты также могут объяснить, почему селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и родственные серотонинергические агенты не вызывают психоделических эффектов. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Turner EH, Loftis JM, Blackwell AD (март 2006 г.). «Серотонин a la carte: добавление предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана». Pharmacology & Therapeutics . 109 (3): 325–38. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.06.004. PMID  16023217. S2CID  2563606.
  2. ^ Рахман МК, Нагацу Т, Сакурай Т, Хори С, Абэ М, Мацуда М (октябрь 1982 г.). «Влияние дефицита пиридоксальфосфата на активность декарбоксилазы ароматических L-аминокислот с L-ДОФА и L-5-гидрокситриптофаном в качестве субстратов у крыс». Японский журнал фармакологии . 32 (5): 803–11. doi : 10.1254/jjp.32.803 . PMID  6983619.
  3. ^ Bouchard S, Bousquet C, Roberge AG (сентябрь 1981 г.). «Характеристики активности дигидроксифенилаланин/5-гидрокситриптофан декарбоксилазы в мозге и печени кошки». Журнал нейрохимии . 37 (3): 781–7. doi :10.1111/j.1471-4159.1982.tb12555.x. PMID  6974228. S2CID  43853143.
  4. ^ Nakatani Y, Sato-Suzuki I, Tsujino N, Nakasato A, Seki Y, Fumoto M, Arita H (май 2008 г.). «Увеличенный мозговой 5-HT пересекает гематоэнцефалический барьер через транспортер 5-HT у крыс». The European Journal of Neuroscience . 27 (9): 2466–72. doi :10.1111/j.1460-9568.2008.06201.x. PMID  18445233. S2CID  18940166.
  5. ^ Bouchard S, Roberge AG (июль 1979). «Биохимические свойства и кинетические параметры дигидроксифенилаланин--5-гидрокситриптофан декарбоксилазы в мозге, печени и надпочечниках кошки». Canadian Journal of Biochemistry . 57 (7): 1014–8. doi :10.1139/o79-126. PMID  39668.
  6. ^ Amamoto T, Sarai K (сентябрь 1976 г.). «О метаболизме триптофана-серотонина при маниакально-депрессивных расстройствах. Изменения уровней 5-HT и 5-HIAA в плазме и экскреции 5-HIAA с мочой после пероральной нагрузки L-5HTP у пациентов с депрессией». Hiroshima Journal of Medical Sciences . 25 (2–3): 135–40. PMID  1088369.
  7. ^ "5-Гидрокситриптофан". Медицинский центр Мэрилендского университета. Архивировано из оригинала 6 января 2010 года . Получено 21 января 2010 года .
  8. ^ abcdefg Козленков, Алексей; Гонсалес-Маэсо, Хавьер (2013). «Модели животных и галлюциногенные препараты». Нейронаука галлюцинаций . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York. п. 253–277. дои : 10.1007/978-1-4614-4121-2_14. ISBN 978-1-4614-4120-5.
  9. ^ abc Schmid, Cullen L.; Bohn, Laura M. (2018). "βArrestins: Ligand-Directed Regulators of 5-HT2A Receptor Trafficking and Signaling Events". Рецепторы 5-HT2A в центральной нервной системе . Cham: Springer International Publishing. стр. 31–55. doi :10.1007/978-3-319-70474-6_2. ISBN 978-3-319-70472-2.
  10. ^ abcd Джастер AM, де ла Фуэнте Ревенга М, Гонсалес-Маэсо Дж (июль 2022 г.). «Молекулярные мишени психоделической пластичности». Дж. Нейрохем . 162 (1): 80–88. дои : 10.1111/jnc.15536. ПМК 9068831 . ПМИД  34741320. 
  11. ^ abcde Schmid CL, Bohn LM (октябрь 2010 г.). «Серотонин, но не N-метилтриптамины, активирует рецептор серотонина 2A через сигнальный комплекс β-arrestin2/Src/Akt in vivo». J Neurosci . 30 (40): 13513–24. doi :10.1523/JNEUROSCI.1665-10.2010. PMC 3001293 . PMID  20926677. 
  12. ^ Canal CE, Morgan D (2012). «Реакция подергивания головы у грызунов, вызванная галлюциногеном 2,5-диметокси-4-йодоамфетамином: всесторонняя история, переоценка механизмов и ее полезность в качестве модели». Drug Test Anal . 4 (7–8): 556–576. doi :10.1002/dta.1333. PMC 3722587. PMID  22517680 . 
  13. ^ Halberstadt AL, Geyer MA (2018). «Влияние галлюциногенов на безусловное поведение». Curr Top Behav Neurosci . 36 : 159–199. doi :10.1007/7854_2016_466. PMC 5787039 . PMID  28224459. 
  14. ^ abc Sapienza, Jacopo (13 октября 2023 г.). «Ключевая роль внутриклеточных рецепторов 5-HT2A: поворотный момент в психоделических исследованиях?». Psychoactives . 2 (4): 287–293. doi : 10.3390/psychoactives2040018 . ISSN  2813-1851.
  15. ^ ab Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, Carter SJ, Tombari RJ, Jami SA, Cameron LP, Patel SD, Hennessey JJ, Saeger HN, McCorvy JD, Gray JA, Tian L, Olson DE (февраль 2023 г.). «Психоделики способствуют нейропластичности посредством активации внутриклеточных рецепторов 5-HT2A». Science . 379 (6633): 700–706. doi :10.1126/science.adf0435. PMC 10108900 . PMID  36795823.