stringtranslate.com

8-оксо-2'-дезоксигуанозин

8-оксо-2'-дезоксигуанозин ( 8-oxo-dG ) — окисленное производное дезоксигуанозина . 8-оксо-dG — один из основных продуктов окисления ДНК . [1] Концентрация 8-оксо-dG в клетке является показателем окислительного стресса .

В ДНК

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергавшейся опухолеобразованию толстой кишки (A), и мыши, подвергающейся опухолеобразованию толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены темно-синим гематоксилином (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены коричневым на 8-oxo-dG. Уровень 8-oxo-dG был оценен в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергавшихся опухолеобразованию, уровень крипт 8-oxo-dG составлял от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как у мышей, прогрессирующих до опухолей толстой кишки, уровень 8-oxo-dG в криптах толстой кишки составлял от 3 до 4 (панель B показывает уровень 4). Опухолеобразование было вызвано добавлением дезоксихолата в рацион мышей, чтобы получить уровень дезоксихолата в толстой кишке мыши, аналогичный уровню в толстой кишке людей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. [2] Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

Уровни устойчивого состояния повреждений ДНК представляют собой баланс между образованием и восстановлением. Свенберг и др. [3] измерили средние частоты устойчивого состояния эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Наиболее частое окислительное повреждение ДНК, обычно присутствующее в ДНК, — это 8-oxo-dG, встречающееся со средней частотой 2400 на клетку.

Когда 8-oxo-dG индуцируется агентом, повреждающим ДНК, он быстро восстанавливается. Например, 8-oxo-dG был увеличен в 10 раз в печени мышей, подвергнутых ионизирующему излучению , но избыток 8-oxo-dG был быстро удален с периодом полураспада 11 минут. [4]

Как было рассмотрено Valavanidis et al. [5], повышенные уровни 8-oxo-dG в ткани могут служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-oxo-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза .

На рисунке, показанном в этом разделе, эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-oxo-dG в своих криптах толстой кишки (панель A). Однако мышь, вероятно, подвергающаяся онкогенезу толстой кишки (из-за добавления дезоксихолата в ее диету [2] ), имеет высокий уровень 8-oxo-dG в своем эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную продукцию реактивного кислорода, что приводит к увеличению окислительного стресса, [6] [7] и это приводит к онкогенезу и канцерогенезу . Из 22 мышей, получавших диету с добавлением дезоксихолата , у 20 (91%) развились опухоли толстой кишки после 10 месяцев диеты, и опухоли у 10 из этих мышей (45% мышей) включали аденокарциному (рак). [2]

В старении

8-oxo-dG увеличивается с возрастом в ДНК тканей млекопитающих. [8] 8-oxo-dG увеличивается как в митохондриальной ДНК , так и в ядерной ДНК с возрастом. [9] Фрага и др. [10] подсчитали, что в почках крыс на каждые 54 восстановленных остатка 8-oxo-dG один остаток остается невосстановленным. (См. также Теорию повреждения ДНК при старении .)

В канцерогенезе

Повышенный оксидантный стресс временно инактивирует фермент OGG1 (оксогуанингликозилаза) в участках с 8-oxo-dG, который привлекает фактор транскрипции NFkB к последовательностям ДНК промотора воспалительных генов и активирует экспрессию генов , вызывая механизмы врожденного иммунитета, которые способствуют канцерогенезу легких. [11]

Валаванидис и др. [5] отметили, что окислительное повреждение ДНК, такое как 8-oxo-dG, вероятно, способствует канцерогенезу двумя механизмами. Первый механизм включает модуляцию экспрессии генов, тогда как второй — через индукцию мутаций.

У лиц с хронической инфекцией вируса гепатита С повышенная экспрессия 8-oxo-dG является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы . [12] [13]

Эпигенетические изменения

Эпигенетическое изменение , например, путем метилирования CpG-островков в промоторной области гена, может подавлять экспрессию гена (см. Метилирование ДНК ). В целом, эпигенетическое изменение может модулировать экспрессию гена. Как было рассмотрено Бернштейном и Бернштейном, [14] восстановление различных типов повреждений ДНК может с низкой частотой оставлять остатки различных процессов восстановления и тем самым вызывать эпигенетические изменения. 8-Oxo-dG в основном восстанавливается путем репарации удаления оснований (BER). [15] Ли и др. [16] рассмотрели исследования, указывающие на то, что один или несколько белков BER также участвуют в эпигенетических изменениях, включающих метилирование ДНК, деметилирование или реакции, сопряженные с модификацией гистонов. Нисида и др. [17] исследовали уровни 8-oxo-dG, а также оценили метилирование промотора 11 генов-супрессоров опухолей (TSG) в 128 образцах биопсии печени. Эти биопсии были взяты у пациентов с хроническим гепатитом С, состоянием, вызывающим окислительные повреждения печени. Среди 5 оцененных факторов только повышенные уровни 8-oxo-dG были тесно связаны с метилированием промотора TSG (p<0,0001). Это метилирование промотора могло снизить экспрессию этих генов-супрессоров опухолей и способствовать канцерогенезу .

Мутагенез

Ясуи и др. [18] исследовали судьбу 8-oxo-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в ген тимидинкиназы в хромосоме в человеческих лимфобластоидных клетках в культуре. Они вставили 8-oxo-dG примерно в 800 клеток и смогли обнаружить продукты, которые возникли после вставки этого измененного основания, как было определено по клонам, полученным после роста клеток. 8-Oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, вероятно, отражая точную репарацию эксцизии основания или синтез транслезии без мутации. Трансверсии G:C в T:A произошли в 5,9% клонов, делеции одного основания в 2,1% и трансверсии G:C в C:G в 1,2%. Вместе эти более распространенные мутации составили 9,2% из 14% мутаций, сгенерированных в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG, если его не исправить, может напрямую вызывать частые мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенезу .

В формировании памяти

Два обзора [19] [20] суммируют большой объем доказательств, представленных в основном в период с 1996 по 2011 год, о критической и существенной роли ROS в формировании памяти . Недавний дополнительный объем доказательств указывает на то, что как формирование, так и хранение памяти зависят от эпигенетических модификаций в нейронах, включая изменения в метилировании нейрональной ДНК . [21] [22] Два объема информации о формировании памяти, по-видимому, были связаны в 2016 году работой Чжоу и др., [23], которые показали, что 8-oxo-dG, основной продукт взаимодействия ROS с ДНК, [24] [25] играет центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК .

Активация транскрипции некоторых генов факторами транскрипции зависит от присутствия 8-oxo-dG в промоторных областях и его распознавания гликозилазой репарации ДНК OGG1. [26] [25]

Как было рассмотрено Дьюком и др., метилирование и деметилирование ДНК нейронов изменяются нейронной активностью. Активные метилирования и деметилирования ДНК необходимы для синаптической пластичности , изменяются под воздействием опыта и необходимы для формирования и поддержания памяти. [27]

У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в пределах определенной последовательности ДНК цитозин-фосфат-гуанин ( сайты CpG ). [28] В мозге мыши 4,2% всех цитозинов метилированы, в основном в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. [29] Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию связанных генов. [29] Как показано Чжоу и др., [23] и проиллюстрировано ниже, окисление гуанина в метилированном сайте CpG с образованием 5mCp-8-oxo-dG является первым шагом в деметилировании.

8-oxo-dG в комплексе с OGG1, вероятно, играет важную роль в облегчении тысяч быстрых деметилирований метилированных цитозинов в сайтах CpG во время формирования памяти и дальнейших деметилирований (в течение нескольких недель) во время консолидации памяти . Как было показано в 2016 году Гальдером и др. [30] с использованием мышей, и в 2017 году Дьюком и др. [27] с использованием крыс, когда к грызунам применяется контекстное условное рефлексообразование , вызывающее формирование особенно сильной долговременной памяти , в течение нескольких часов происходят тысячи метилирований и деметилирований в нейронах области мозга гиппокампа. Как было показано на крысах, 9,2% генов в нейронах гиппокампа крыс дифференциально метилированы. У мышей, обследованных через 4 недели после обусловливания, метилирование и деметилирование гиппокампа были обращены вспять (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не хранятся), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG произошло в корковых нейронах во время поддержания памяти. В передней поясной коре мышей через четыре недели после контекстного обусловливания страха было 1223 дифференциально метилированных гена. Там, где происходит деметилирование, окисление гуанина в участке CpG с образованием 8-oxo-dG является важным первым шагом. [23]

Для деметилирования в участках CpG требуется 8-oxo-dG

Инициирование деметилирования ДНК на сайте CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин на сайте динуклеотида, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) и приводя к сайту динуклеотида 5mCp-8-OHdG. Фермент репарации эксцизии оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [23]
Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. Как было рассмотрено в 2018 году, [31] в нейронах мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ ten-eleven translocation (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты TET дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( сайт AP ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован дезаминазами цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), индуцирующими активность , с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Затем сайты AP и несоответствия T:G исправляются ферментами репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен воздействовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала воздействовал на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомера 8-oxo-dG), что приводит к образованию динуклеотида 5mCp-8-OHdG (см. первый рисунок в этом разделе). [23] После образования 5mCp-8-OHdG фермент репарации эксцизии оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного вырезания. Присоединение OGG1 к участку 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1 , позволяя TET1 окислять 5mC, смежный с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.

Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая 8-oxo-dG-зависимым деметилированием участков CpG в промоторах генов в ДНК нейронов, играет центральную роль в формировании памяти. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Надя К. де Соуза-Пинто; Ларс Эйде; Барбара А. Хог; Таня Тайбо; Тинна Стевенснер; Эрлинг Сиберг; Арне Клюнгланд и Вильгельм А. Бор (июль 2001 г.). «Репарация повреждений 8-оксодезоксигуанозина в митохондриальной ДНК зависит от гена оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1), а 8-оксогуанин накапливается в митохондриальной ДНК мышей с дефектом OGG1». Исследования рака . 61 (14): 5378–5381. ПМИД  11454679.
  2. ^ abc Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). «Новая связанная с диетой модель рака толстой кишки у мышей параллельна раку толстой кишки у человека». World J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. doi : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339. PMID  25024814 . 
  3. ^ Swenberg, JA; Lu, K.; Moeller, BC; Gao, L.; Upton, PB; Nakamura, J.; Starr, TB (2011). «Эндогенные и экзогенные ДНК-аддукты: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска». Toxicological Sciences . 120 (Suppl 1): S130–S145. doi :10.1093/toxsci/kfq371. PMC 3043087 . PMID  21163908. 
  4. ^ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода иодида натрия для выделения ДНК». Nucleic Acids Res . 29 (10): 2117–26. doi :10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID  11353081. 
  5. ^ ab Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis K, Loridas S (2013). «Легочный окислительный стресс, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза легких через механизмы реактивных форм кислорода». Int J Environ Res Public Health . 10 (9): 3886–907. doi : 10.3390/ijerph10093886 . PMC 3799517 . PMID  23985773. 
  6. ^ Цуэй, Джессика; Чау, Тхинь; Миллс, Дэвид; Ван, Ю-Джуй Ивонн (2014). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Экспериментальная биология и медицина . 239 (11): 1489–1504. doi :10.1177/1535370214538743. PMC 4357421. PMID  24951470 . 
  7. ^ Аджуз, Хана; Мукерджи, Дебора; Шамседдин, Али (2014). «Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки». World Journal of Surgical Oncology . 12 : 164. doi : 10.1186/1477-7819-12-164 . PMC 4041630. PMID  24884764 . 
  8. ^ Не Б, Ган В, Ши Ф, Ху GX, Чен Л.Г., Хаякава Х, Секигути М, Цай JP (2013). «Возрастное накопление 8-оксогуанина в ДНК и РНК в различных тканях крыс». Оксид Мед Селл Лонгев . 2013 : 303181. doi : 10.1155/2013/303181 . ПМЦ 3657452 . ПМИД  23738036. 
  9. ^ Hamilton ML, Van Remmen H, Drake JA, Yang H, Guo ZM, Kewitt K, Walter CA, Richardson A (2001). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (18): 10469–74. Bibcode : 2001PNAS...9810469H. doi : 10.1073/pnas.171202698 . PMC 56984. PMID  11517304 . 
  10. ^ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (1990). «Окислительное повреждение ДНК во время старения: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крыс и моче». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (12): 4533–7. Bibcode :1990PNAS...87.4533F. doi : 10.1073/pnas.87.12.4533 . PMC 54150 . PMID  2352934. 
  11. ^ Влахопулос, С.; Адамаки, М.; Хури, Н.; Зумпурлис, В.; Болдог, И. (2019). «Роль фермента репарации ДНК OGG1 во врожденном иммунитете и его значение при раке легких». Фармакология и терапия . 194 : 59–72. doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.09.004. PMC 6504182. PMID  30240635 . 
  12. ^ Chuma M, Hige S, Nakanishi M, Ogawa K, Natsuizaka M, Yamamoto Y, Asaka M. 8-Гидрокси-2'-дезокси-гуанозин является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С. J Gastroenterol Hepatol. 2008 сентябрь;23(9):1431-6. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05502.x. PMID: 18854000
  13. ^ Shimoda R, Nagashima M, Sakamoto M, Yamaguchi N, Hirohashi S, Yokota J, Kasai H. Повышенное образование окислительного повреждения ДНК, 8-гидроксидезоксигуанозина, в печени человека с хроническим гепатитом. Cancer Res. 1994 15 июня;54(12):3171-2. PMID: 8205535
  14. ^ Бернстайн C, Бернстайн H (2015). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании желудочно-кишечного рака». World J Gastrointest Oncol . 7 ( 5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID  25987950. 
  15. ^ Скотт TL, Рангасвами S, Уикер CA, Изуми T (2014). «Репарация окислительных повреждений ДНК и рака: недавний прогресс в репарации эксцизионных оснований ДНК». Антиоксидант. Редокс-сигнал . 20 (4): 708–26. doi :10.1089/ars.2013.5529. PMC 3960848. PMID 23901781  . 
  16. ^ Li J, Braganza A, Sobol RW (2013). «Репарация эксцизионных оснований способствует функциональной связи между окислением гуанина и деметилированием гистонов». Antioxid. Redox Signal . 18 (18): 2429–43. doi :10.1089/ars.2012.5107. PMC 3671628. PMID  23311711 . 
  17. ^ Nishida N, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M (2013). «Активные формы кислорода вызывают эпигенетическую нестабильность посредством образования 8-гидроксидезоксигуанозина при гепатоканцерогенезе человека». Dig Dis . 31 (5–6): 459–66. doi : 10.1159/000355245 . PMID  24281021.
  18. ^ Ясуи М., Канемару И., Камошита Н., Сузуки Т., Аракава Т., Хонма М. (2014). «Отслеживание судеб сайт-специфически введенных ДНК-аддуктов в геноме человека». DNA Repair (Amst.) . 15 : 11–20. doi : 10.1016/j.dnarep.2014.01.003 . PMID  24559511.
  19. ^ Massaad CA, Klann E (май 2011). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти». Antioxid. Redox Signal . 14 (10): 2013–54. doi :10.1089/ars.2010.3208. PMC 3078504. PMID 20649473  . 
  20. ^ Бекхаузер TF, Фрэнсис-Оливейра J, Де Паскуале R (2016). «Активные формы кислорода: физиологические и физиопатологические эффекты на синаптическую пластичность». J Exp Neurosci . 10 (Suppl 1): 23–48. doi :10.4137/JEN.S39887. PMC 5012454 . PMID  27625575. 
  21. ^ Day JJ, Sweatt JD (январь 2011). «Эпигенетические модификации в нейронах необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти». Neuropsychopharmacology . 36 (1): 357–8. doi :10.1038/npp.2010.125. PMC 3055499 . PMID  21116250. 
  22. ^ Sweatt JD (октябрь 2016 г.). «Нейронная пластичность и поведение — шестьдесят лет концептуальных достижений». J. Neurochem . 139 (Suppl 2): ​​179–199. doi : 10.1111/jnc.13580 . PMID  26875778.
  23. ^ abcde Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим при деметилировании ДНК, вызванном окислительным стрессом». Cell. Signal . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  24. ^ Jena NR (июль 2012 г.). «Повреждение ДНК реактивными видами: механизмы, мутация и восстановление». J. Biosci . 37 (3): 503–17. doi :10.1007/s12038-012-9218-2. PMID  22750987. S2CID  14837181.
  25. ^ ab Ba X, Boldogh I (апрель 2018 г.). «8-оксогуанин ДНК-гликозилаза 1: за пределами восстановления окислительно модифицированных повреждений оснований». Redox Biol . 14 : 669–678. doi :10.1016/j.redox.2017.11.008. PMC 5975208. PMID  29175754 . 
  26. ^ Сейферманн М., Эпе Б. (июнь 2017 г.). «Окислительно-генерируемые модификации оснований в ДНК: не только канцерогенный фактор риска, но и регуляторная метка?». Free Radic. Biol. Med . 107 : 258–265. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018. PMID  27871818.
  27. ^ ab Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Learn. Mem . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID  28620075 . 
  28. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочная вариация не-CpG метилирования в разных типах клеток человека». PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC 3234221. PMID  22174693 . 
  29. ^ ab Fasolino M, Zhou Z (май 2017). "Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в нейронной функции". Genes (Базель) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . PMC 5448015. PMID  28505093 . 
  30. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Garcia Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. doi :10.1038/nn.4194. PMC 4700510 . PMID  26656643. 
  31. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, во взрослом мозге и при неврологических расстройствах». Front Mol Neurosci . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID  29875631 . 
  32. ^ Day JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Nat. Neurosci . 13 (11): 1319–23. doi :10.1038/nn.2666. PMC 3130618 . PMID  20975755.