ВФЛА

Ген, кодирующий белок у человека

Серин/треонин-протеинкиназа A-Raf или просто A-Raf — это фермент , который у человека кодируется геном ARAF . ^[5] A-Raf является членом семейства Raf -киназ серин/треонин-специфичных протеинкиназ . ^[6]

По сравнению с другими представителями этого семейства (Raf-1 и B-Raf), об A-Raf известно очень мало. Кажется, он имеет многие свойства других изоформ, но его биологические функции не так тщательно изучены. Все три белка Raf участвуют в сигнальном пути MAPK.

Существует несколько отличий A-Raf от других киназ Raf. A-Raf — единственная изоформа Raf, регулируемая стероидными гормонами. ^[7] Кроме того, белок A-Raf имеет аминокислотные замены в отрицательно заряженной области выше киназного домена (N-область). Это может быть причиной его низкой базальной активности. ^[8]

Подобно Raf-1 и B-Raf, A-Raf активирует белки MEK, что вызывает активацию ERK и в конечном итоге приводит к прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Все три белка Raf находятся в цитозоле в неактивном состоянии, когда они связаны с 14-3-3. В присутствии активного Ras они транслоцируются на плазматическую мембрану. ^[9] Среди семейства Ras-киназ A-Raf обладает самой низкой киназной активностью по отношению к белкам MEK в семействе Raf-киназ. ^[10] Таким образом, возможно, что A-Raf имеет и другие функции вне пути MAPK или что он помогает другим киназам Raf активировать путь MAPK. Помимо фосфорилирования MEK, A-Raf также ингибирует MST2, супрессор опухоли и проапоптотическую киназу, не обнаруженную в пути MAPK. Ингибируя MST2, A-Raf может предотвратить возникновение апоптоза. Однако это ингибирование возможно только тогда, когда гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин H фактора сплайсинга (hnRNP H) поддерживает экспрессию полноразмерного белка A-Raf. Опухолевые клетки часто сверхэкспрессируют hnRNP H. Когда уровень hnRNP H снижается, ген A-RAF альтернативно сплайсируется. Это предотвращает экспрессию полноразмерного белка A-Raf. ^[11] Таким образом, сверхэкспрессия hnRNP H в опухолевых клетках приводит к полноразмерной экспрессии A-Raf, который затем ингибирует апоптоз, позволяя раковым клеткам, которые должны быть уничтожены, остаться в живых.

A-Raf также связывается с пируваткиназой M2 (PKM2), опять же вне пути MAPK. PKM2 представляет собой изофермент пируваткиназы, который отвечает за эффект Варбурга в раковых клетках. ^[12] A-Raf усиливает активность PKM2, способствуя конформационным изменениям PKM2. Это приводит к переходу PKM2 из димерной формы с низкой активностью в высокоактивную тетрамерную форму. В раковых клетках соотношение димерной и тетрамерной форм PKM2 определяет, что происходит с атомами углерода глюкозы. Если PKM2 находится в димерной форме, глюкоза направляется в синтетические процессы, такие как синтез нуклеиновых кислот, аминокислот или фосфолипидов. Если присутствует A-Raf, PKM2, скорее всего, находится в тетрамерной форме. Это приводит к тому, что больше атомов углерода глюкозы преобразуется в пируват и лактат, производя энергию для клетки. Таким образом, A-Raf может быть связан с регуляцией энергетического метаболизма и трансформацией клеток, которые очень важны для онкогенеза. ^[13]

Кроме того, исследователи предложили модель того, как A-Raf связан с эндоцитозом. Выше A-Raf активируются рецепторные тирозинкиназы (RTK), что приводит к RAS-опосредованной активации Raf-киназ, включая A-Raf. После активации A-Raf связывается с мембранами, богатыми фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PtdIns (4,5)P ₂ ), и сигнализирует эндосомам. Это приводит к активации ARF6, центрального регулятора эндоцитарного транспорта. ^[14]

Взаимодействия

Было показано, что ВФЛА взаимодействует с:

• ЭФЭМП1 , ^[15]
• МАП2К2 , ^[16]
• ПРПФ6 , ^{[15] [17]}
• РРАС , ^{[15] [17]}
• ТИММ44 , ^{[15] [17]} и
• ТХ1Л . ^{[15] [18]}

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000078061 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000001127 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. «Ген Энтреза: гомолог вирусного онкогена мышиной саркомы ARAF V-raf 3611» .
6. Марк GE, Сили Т.В., Shows TB, Mountz JD (сентябрь 1986 г.). «Pks, последовательность, связанная с raf, у людей». Учеб. Натл. акад. наук. США . 83 (17): 6312–6. дои : 10.1073/pnas.83.17.6312 . ПМЦ 386493 . ПМИД  3529082. 
7. Ли, JE; Бек, ТВ; Войновский, Л.; Рэпп, UR (18 апреля 1996 г.). «Регуляция экспрессии A-raf». Онкоген . 12 (8): 1669–1677. ISSN  0950-9232. ПМИД  8622887.
8. Бальюлс, Анжела; Мюллер, Томас; Дрекслер, Ханнес, Калифорния; Хекман, Мирко; Рапп, Ульф Р. (7 сентября 2007 г.). «Уникальная N-область определяет низкую базальную активность и ограниченную индуцируемость киназы A-RAF: роль N-области в эволюционном отличии функции киназы RAF у позвоночных». Журнал биологической химии . 282 (36): 26575–26590. дои : 10.1074/jbc.M702429200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  17613527.
9. Мерсер, Кэтрин; Гиблетт, Сьюзен; Окден, Энтони; Браун, Джейн; Марэ, Ришар; Причард, Катрин (25 апреля 2005 г.). «A-Raf и Raf-1 работают вместе, чтобы влиять на временное фосфорилирование ERK и прогрессирование клеточного цикла Gl/S». Онкоген . 24 (33): 5207–5217. дои : 10.1038/sj.onc.1208707 . ISSN  0950-9232. ПМИД  15856007.
10. Маталланас, Дэвид; Бертвистл, Марк; Романо, Дэвид; Зебиш, Армин; Раух, Йенс; Кригсхайм, Александр фон; Колх, Вальтер (01 марта 2011 г.). «Старые собаки кинасы семейства Раф научились новым трюкам». Гены и рак . 2 (3): 232–260. дои : 10.1177/1947601911407323. ISSN  1947-6019. ПМК 3128629 . ПМИД  21779496. 
11. Раух, Йенс; О'Нил, Эрик; Мак, Бриджит; Матиас, Кристоф; Мунц, Маркус; Колх, Вальтер; Жирес, Оливье (15 февраля 2010 г.). «Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин H блокирует MST2-опосредованный апоптоз в раковых клетках путем регуляции транскрипции a-raf». Исследования рака . 70 (4): 1679–1688. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2740. ISSN  0008-5472. ПМЦ 2880479 . ПМИД  20145135. 
12. Кристофк, Хизер Р.; Вандер Хайден, Мэтью Г.; Харрис, Мэриан Х.; Раманатан, Арвинд; Герстен, Роберт Э.; Вэй, Ру; Флеминг, Марк Д.; Шрайбер, Стюарт Л.; Кэнтли, Льюис К. (13 марта 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Природа . 452 (7184): 230–233. дои : 10.1038/nature06734. ISSN  0028-0836. PMID  18337823. S2CID  16111842.
13. Мазурек, Сибилла; Дрекслер, Ханнес, Калифорния; Троппмайр, Якоб; Эйгенбродт, Эрих; Рапп, Ульф Р. (1 ноября 2007 г.). «Регуляция пируваткиназы типа M2 с помощью A-Raf: возможный гликолитический механизм остановки или движения». Противораковые исследования . 27 (6Б): 3963–3971. ISSN  0250-7005. ПМИД  18225557.
14. Нехорошкова, Елена; Альберт, Стефан; Беккер, Матиас; Рапп, Ульф Р. (27 февраля 2009 г.). «Функции киназы A-RAF в регулируемом ARF6 эндоцитарном мембранном трафике». ПЛОС ОДИН . 4 (2): e4647. дои : 10.1371/journal.pone.0004647 . ISSN  1932-6203. ПМЦ 2645234 . ПМИД  19247477. 
15. Юрьев А, Венногле Л.П. (февраль 2003 г.). «Новые белок-белковые взаимодействия киназы raf, обнаруженные с помощью исчерпывающего двухгибридного анализа дрожжей». Геномика . 81 (2): 112–25. дои : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3. ПМИД  12620389.
16. Инь XL, Чен С, Ян Дж, Ху Ю, Гу JX (февраль 2002 г.). «Идентификация взаимодействия МЕК2 и А-Раф-1». Биохим. Биофиз. Акта . 1589 (1): 71–6. дои : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . ПМИД  11909642.
17. Юрьев А, Оно М, Гофф С.А., Макалузо Ф, Венногле Л.П. (июль 2000 г.). «Изоформ-специфическая локализация A-RAF в митохондриях». Мол. Клетка. Биол . 20 (13): 4870–8. дои : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. ПМК 85938 . ПМИД  10848612. 
18. Инь XL, Чен С, Гу JX (февраль 2002 г.). «Идентификация TH1 как партнера по взаимодействию киназы A-Raf». Мол. Клетка. Биохим . 231 (1–2): 69–74. дои : 10.1023/А: 1014437024129. PMID  11952167. S2CID  19362635.

дальнейшее чтение

• Беланджер Б.Ф., Уильямс В.Дж., Инь Т.К. (1976). «Гибкий симулятор процесса обновления для поездов нейронных импульсов». IEEE Trans Biomed Eng . 23 (3): 262–6. дои : 10.1109/TBME.1976.324641. PMID  1262038. S2CID  2411492.
• Попеску, Северная Каролина, Марк Дже (1989). «Локализация гена pKs, последовательности, связанной с raf, на хромосомах X и 7 человека». Онкоген . 4 (4): 517–9. ПМИД  2717185.
• Бек Т.В., Хулейхель М., Ганнелл М., Боннер Т.И., Рапп УР (1987). «Полная кодирующая последовательность человеческого онкогена A-raf-1 и трансформирующая активность человеческого A-raf, несущего ретровирус». Нуклеиновые кислоты Рез . 15 (2): 595–609. дои : 10.1093/нар/15.2.595. ПМК  340454 . ПМИД  3029685.
• Папен С, Эйшен А, Брюне А, Пажес Ж, Пуиссегур Ж, Калоти Г, Барнье ЖВ (1995). «Изоформы белка B-Raf взаимодействуют с Mek-1 и фосфорилируют его по остаткам серина 218 и 222». Онкоген . 10 (8): 1647–51. ПМИД  7731720.
• Ли Дж.Э., Бек Т.В., Бренншайдт Ю., ДеДженнаро Л.Дж., Рапп УР (1994). «Полная последовательность и промоторная активность человеческого гена A-raf-1 (ARAF1)». Геномика . 20 (1): 43–55. дои : 10.1006/geno.1994.1125. ПМИД  8020955.
• Алесси Д.Р., Сайто Ю., Кэмпбелл Д.Г., Коэн П., Ситанандам Г., Рапп У., Эшворт А., Маршалл С.Дж., Коули С. (1994). «Идентификация сайтов киназы-1 MAP-киназы, фосфорилированной p74raf-1». ЭМБО Дж . 13 (7): 1610–9. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x. ПМЦ  394991 . ПМИД  8157000.
• Гарднер А.М., Вайянкур Р.Р., Джонсон Г.Л. (1993). «Активация митоген-активируемой протеинкиназы/киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, онкопротеинами G-белка и тирозинкиназы». Ж. Биол. Хим . 268 (24): 17896–901. дои : 10.1016/S0021-9258(17)46789-5 . ПМИД  8394352.
• Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Дж.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (1996). «Метод «двойного адаптера» для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Анальный. Биохим . 236 (1): 107–13. дои : 10.1006/abio.1996.0138. ПМИД  8619474.
• Ву X, Но С.Дж., Чжоу Дж., Диксон Дж.Э., Гуань К.Л. (1996). «Селективная активация MEK1, но не MEK2, с помощью A-Raf из клеток Hela, стимулированных эпидермальным фактором роста». Ж. Биол. Хим . 271 (6): 3265–71. дои : 10.1074/jbc.271.6.3265 . ПМИД  8621729.
• Болдырев Б., Иссингер О.Г. (1997). «Киназа A-Raf является новым взаимодействующим партнером бета-субъединицы протеинкиназы CK2». ФЭБС Летт . 403 (2): 197–9. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00010-0 . ПМИД  9042965.
• Ю В., Андерссон Б., Уорли К.С., Музный Д.М., Дин Ю., Лю В., Рикафренте Дж.Ю., Вентланд М.А., Леннон Дж., Гиббс Р.А. (1997). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геном Рез . 7 (4): 353–8. дои : 10.1101/гр.7.4.353. ПМК  139146 . ПМИД  9110174.
• Юрьев А, Оно М, Гофф С.А., Макалузо Ф, Венногле Л.П. (2000). «Изоформ-специфическая локализация A-RAF в митохондриях». Мол. Клетка. Биол . 20 (13): 4870–8. дои : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000. ПМК  85938 . ПМИД  10848612.
• Кинг Т.Р., Фанг Ю., Махон Э.С., Андерсон Д.Х. (2000). «Использование библиотеки фагового дисплея для идентификации основных остатков в A-Raf, необходимых для опосредования связывания с доменами гомологии Src 2 субъединицы p85 фосфатидилинозитол-3'-киназы». Ж. Биол. Хим . 275 (46): 36450–6. дои : 10.1074/jbc.M004720200 . ПМИД  10967104.
• Фанг Ю., Джонсон Л.М., Махон Э.С., Андерсон Д.Х. (2002). «Два независимых от фосфорилирования сайта в доменах SH2 p85 связывают киназу A-Raf». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 290 (4): 1267–74. дои : 10.1006/bbrc.2002.6347. ПМИД  11812000.
• Инь XL, Чен С, Ян Дж, Ху Ю, Гу JX (2002). «Идентификация взаимодействия МЕК2 и А-Раф-1». Биохим. Биофиз. Акта . 1589 (1): 71–6. дои : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . ПМИД  11909642.
• Инь XL, Чен С, Гу JX (2002). «Идентификация TH1 как партнера по взаимодействию киназы A-Raf». Мол. Клетка. Биохим . 231 (1–2): 69–74. дои : 10.1023/А: 1014437024129. PMID  11952167. S2CID  19362635.
• Юрьев А, Венногле Л.П. (2003). «Новые белок-белковые взаимодействия киназы raf, обнаруженные с помощью исчерпывающего двухгибридного анализа дрожжей». Геномика . 81 (2): 112–25. дои : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3. ПМИД  12620389.
• Лю В, Шэнь Х, Ян Ю, Инь Икс, Се Дж, Ян Дж, Цзян Дж, Лю В, Ван Х, Сунь М, Чжэн Ю, Гу Дж (2004). «Тригидрофобин 1 является новым негативным регулятором киназы A-Raf». Ж. Биол. Хим . 279 (11): 10167–75. дои : 10.1074/jbc.M307994200 . ПМИД  14684750.

Внешние ссылки

• Местоположение генома ARAF человека и страница сведений о гене ARAF в браузере генома UCSC .
• PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для серин/треонин-протеинкиназы человека A-Raf.