Гаплотип HLA A1-B8-DR3-DQ2 (также: AH8.1 , COX , [1] Super B8 , предковый гаплотип MHC 8.1 [2] или 8.1 [3] ) представляет собой мультигенный гаплотип, который охватывает большинство основных человеческих генов. комплекс гистосовместимости на хромосоме 6 (не путать с гетеродимером HLA-DQ DQ8.1 ). Мультигенный гаплотип — это набор наследственных аллелей, охватывающих несколько генов, или ген-аллелей; общие мультигенные гаплотипы обычно являются результатом происхождения по общему предку (имеют общего недавнего предка для этого сегмента хромосомы). Хромосомная рекомбинация фрагментирует мультигенные гаплотипы по мере того, как расстояние до этого предка увеличивается с количеством поколений.
Гаплотип можно записать в расширенной форме, охватывающей основные локусы гистосовместимости, следующим образом:
HLA A *0101 : Cw *0701 : B *0801 : DRB1 *0301 : DQA1 *0501 : DQB1 *0201 или сокращение A1::DQ2
В гаплотипе имеется множество других аллелей генов, включая более 250 кодирующих локусов, продуцирующих транскрипты.
Гаплотип A1::DQ2 длиной 4,7 миллиона нуклеотидов является вторым по длине гаплотипом, обнаруженным в геноме человека . [1] A1::DQ2 создает загадку для эволюционного изучения рекомбинации. Длина гаплотипа примечательна, поскольку быстрая скорость эволюции локуса HLA должна привести к деградации таких длинных гаплотипов. Происхождение A1::DQ2 трудно проследить, высказывались предположения об общем предке из Иберии или Африки. Хотя место его происхождения не установлено, существует мнение, что носители европейского AH8.1 несут гаплотип, связанный общим происхождением. [3] A1::DQ2 является наиболее частым гаплотипом своей длины, обнаруженным у представителей европеоидной расы в США, ~ 15% несут этот общий гаплотип. [4]
Исследования показывают, что известность A1::DQ2, вероятно, связана с положительным отбором в донеолитический период и изоляцией в странах, где пшеница не была широко распространенной зерновой культурой. Считается, что помимо DR3-DQ2 , связанного с аутоиммунными заболеваниями , другие факторы в составе A1::DQ2 также способствуют аутоиммунным заболеваниям. [3] Также дюжина воспалительных заболеваний иммунной системы может приписывать некоторый риск гаплотипу. Некоторые заболевания, такие как целиакия, в первую очередь связаны с определенными генами. В то время как другие заболевания, такие как диабет 1 типа, могут иметь несколько совершенно разных генов, которые определяют риск. Другие заболевания, такие как миастения, имеют неопределенную связь с гаплотипом.
У каждого человека уникальные хромосомы , если только он не однояйцевый близнец. Эти уникальные хромосомы производятся путем рекомбинации каждой уникальной хромосомы, переданной каждым прародителем каждому родителю. Эти хромосомы химеризуются внутри репродуктивных клеток каждого родителя, которые затем передаются развивающемуся человеку во время оплодотворения. Рекомбинация, которая создает эти смешанные хромосомы, происходит почти случайно по всей длине, 1 Морган на поколение. Можно ожидать, что в течение 100 поколений людей (около 2100 лет в древние времена) на одной хромосоме произошло несколько сотен таких событий «смешивания», средний размер которых составляет 1 сантиморган (или 1 смМ). Средняя длина этих «гаплотипов» составляет около 1 миллиона нуклеотидов.
Мультигенные гаплотипы, следующие стандартной динамике, существуют в устойчивых популяциях только в течение короткого времени, среднее расстояние между генами составляет около 200 000 нт, что означает, что в течение 250 поколений (~ 5000 лет) можно ожидать, что 1/2 соседних генов будут иметь новые генные аллели. , если только гены не маленькие и не расположены очень близко друг к другу. Эта динамика может измениться, если популяция будет быстро расширяться за счет нескольких особей, которые жили изолированно, пока сохраняются другие гаплотипы.
A1::DQ2 не демонстрирует ожидаемой динамики. Другие гаплотипы существуют в регионе Европы, где этот гаплотип сформировался и распространился, некоторые из этих гаплотипов также являются предковыми и также довольно велики. При длине 4,7 миллиона нуклеотидов и ~300 генах этот локус устойчив к эффектам рекомбинации, либо вследствие препятствия рекомбинации внутри ДНК, либо вследствие повторного отбора для всего гаплотипа, либо того и другого.
A1::DQ2 имеет длину 4 731 878 нуклеотидов. [1] Гаплотип начинается перед локусом TRIM27 примерно в 28,8 миллионах нуклеотидов от теломер более короткого плеча хромосомы 6. AH8.1 простирается за пределы SYNGAP1 примерно на 33,5 миллиона нуклеотидов от теломера. Однако заметное ухудшение происходит после гена DQB1 длиной 32,8 миллиона нуклеотидов. A1::DQ2 — не самый длинный гаплотип, но самый длинный, HLA A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 ( A3::DQ6 ), уже подвергся значительной рекомбинации и по частоте почти равен HLA A2-Cw7::DQ6. подшипниковая версия. У представителей европеоидной расы США 57% гаплотипов с основным компонентом Cw7-B8 простираются от локуса HLA-A1 до локуса DQ2. Это сопоставимо с 25% Cw7-B7, которые простираются до A3::DQ6 [4] Из 25 потенциальных генетических рекомбинантов A1::DQ2 ни один не превышает 10% частоты Cw*0702-B*0801. Примечательны два рекомбинанта A24 -Cw7~DQ2, A1::B8- DR1-DQ5 . Таким образом, гаплотип A1::DQ2 одновременно длинный и демонстрирует больший дефицит рекомбинации (так называемый неравновесие по сцеплению).
Эволюция A1::DQ2, по-видимому, является ключом к его структуре. Гаплотип длиной 4,7 миллиона нуклеотидов существует в популяции с другими гаплотипами, которые в совокупности превышают частоту A1::DQ2. Генетика рекомбинации у человека предполагает, что общие гаплотипы такой длины, что компонент Cw7-B8, должны быть в других гаплотипах, Ax-Cw7::DQ2, A1-B8-DRx-DQx или A1-B8-DR3-DQx (где Ax — не A1, DRx не DR3 или DQx не DQ2). Для гаплотипа такой длины процесс происходит быстро: 50% потери полного гаплотипа за 500 лет. И тем не менее, этот гаплотип обнаруживается практически нетронутым у людей, переселившихся за пределы Европы сотни лет назад.
A1::DQ2 встречается в Исландии, у поморов Северной России, у сербов северного славянского происхождения, у басков и в районах Мексики, где баски поселились в больших количествах. Большая распространенность гаплотипов в наиболее изолированном географическом регионе Западной Европы, Ирландии, у скандинавов и швейцарцев позволяет предположить, что низкая численность во Франции и латинизированной Иберии является результатом смещений, произошедших после наступления неолита . Это подразумевает присутствие основателей в Европе более 8000 лет. SNP-анализ гаплотипа предполагает потенциальный основополагающий эффект в Европе на протяжении 20 000 лет, хотя сейчас очевидны противоречия в интерпретации этой информации. Последней возможной точкой сужения климата был Младший дриас около 11 500 календарных лет назад, поэтому гаплотип принял различные формы названия «Предковый европейский гаплотип», недавно названный «Наследственный гаплотип A1-B8» (AH8.1). Это один из четырех, которые кажутся общими для жителей Западной Европы и других азиатских стран. Если предположить, что частота гаплотипов составляла 50% в раннем дриасе и снижалась на 50% каждые 500 лет, то гаплотипы должны присутствовать только ниже 0,1% в любой европейской популяции. Таким образом, она превышает ожидаемую частоту для гаплотипа-основателя почти в 100 раз.
Помимо частых интерпретаций такого рода, мало что известно о том, почему гаплотип не подвергся уравновешиванию. Гаплотип, по-видимому, устойчив к рекомбинации. Похоже, что он также подвергался положительному отбору по сравнению с другими гаплотипами в Европе, хотя в настоящее время случаи заболевания позволяют предположить, что действует отрицательный отбор на основе зерновых. Одно из возможных объяснений связано с изучением останков донеолитического периода. Учитывая, что пища выбирает гаплотип сейчас, возможно, еда также положительно выбирала гаплотип в прошлом. То, что осталось от прибрежных поселений в ранний период европейского заселения, предполагает высокое потребление калорий из морской пищи, в частности из моллюсков. Морской углеродный компонент рациона Западной Европы сократился с мезолита до настоящего времени, однако гаплотип не претерпел уравновешивания, поэтому сама по себе диета не может объяснить его устойчивость к рекомбинации.
Из упомянутых выше гаплотипов, A24-Cw*0702::DQ2 или A1::B8-DR1-DQ5, ни один, по-видимому, не является предком A1::DQ2. A1::DQ2 появляется в Индии, однако его основные антигенные гены внешне напоминают европейский A1-B8 и, по-видимому, представляют собой гомопластический рекомбинант от общего предка DR3-DQ2, произошедшего около 70 000 лет назад. [5] Компоненты гаплотипа встречаются в Европе (у басков есть два основных гаплотипа DR3-DQ2), а A1-B8 индийского происхождения встречается очень редко. В Марокко B8::DQ2, в Западной Сахаре гаплотип A1-B8, если он обнаружен, а также DQ2.5 встречается с высокой частотой, но не как одиночный гаплотип. В Кении два слегка измененных аллеля HLA-A и B для гаплотипа A1-B8. Одна из возможностей состоит в том, что народы из Центральной Азии или Ближнего Востока мигрировали в Иберию, когда народы из Африки перешли в Иберию с юга до неолита, произошла рекомбинация, приводящая к образованию гаплотипа, и носители благоприятно распространились в Европу до голоцена. Другая возможность состоит в том, что, если гаплотип сформировался в Западной Африке, но поскольку он был менее избирательным в африканском голоцене по сравнению с европейским голоценовым климатом/культурой, гаплотип претерпел уравновешивание в Северной Африке. Одна из гипотез, подтвержденная частотами в Иберии и Северной Африке, предполагает, что A1::DQ2 образовался из A1::B8-DR7-DQ2 с источником, несущим DR3. Одним из возможных источников является HLA Cw *1701 : B *4201 : DRB1 *0302 (Наиболее распространенный гаплотип у афроамериканцев — расширенный гаплотип). Однако возможно, это потребует введения модифицированного аллеля *0505. Кроме того, индийская/европейская ветвь DQ2.5 намного старше, поэтому для формирования гаплотипа потребовалось как минимум 2 основных рекомбинантных этапа, а после его формирования эволюция заметно замедлилась.
В Индии встречается вариант A1 ←→ B8. [5] Этот вариант несет в себе другой Cw*07 (Cw*0702 — очень древний аллель, отличающийся от Cw*0701 A1::DQ2). Он несет C4A (другой аллель DRB3), а также ряд других отличий. Этот вариант, вероятно, произошел от A24 или A26-Cw*0702-B*0801-DR3-DQ2, которые независимо прибыли и развились в Индии.
Большие гаплотипы можно рассматривать как ступени между соседними локусами. Например, каждый шаг — A1-Cw*0701, Cw*0701-B8, B8 — DR3 и DR3-DQ2. Каждый шаг сам по себе является гаплотипом, однако чем ближе два локуса расположены друг к другу, тем больше времени требуется рекомбинации для изменения шага. И Cw-B, и DR-DQ расположены близко друг к другу, A-Cw и B-DR находятся далеко друг от друга. В результате компоненты гаплотипа развиваются с разной скоростью.
Ранние исследования семей по всей Европе признали то, что уже показало большинство ассоциаций HLA: существует наследственная (генетическая) связь между A1 и B1, которая была распространена на локус Cw7. [6]
И хотя уровень связи AB в целом был далек от связи Cw-B, связь между A1-Cw7-B8 была достаточно сильной.
Область между B8 и DR3 и включающая в себя ряд генов, представляющих интерес для изучения заболеваний человека. Наиболее важным из них является TNF (факторы некроза опухоли) с 3 локусами в этой области. Начиная с B8, сразу за ними следуют MICA и MICB, которые обозначают MHC I-подобные цепи A и B. Эти две молекулы функционального класса I экспрессируются на интероцитах кишечника и могут иметь интерес при аутоиммунных заболеваниях. Они вариабельны, но мутанты MICA обнаруженные на данный момент, по-видимому, не коррелируют с аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
DR3-DQ2 является либо известным, либо весьма подозрительным фактором большинства аутоиммунных заболеваний, связанных с гаплотипом A1::DQ2.
A1::DQ2 был в авангарде науки о гистосовместимости, A1 был первым числовым антигеном HL-A1, идентифицированным в конце 1960-х годов. HL-A8, второй обнаруженный уточненный B-серотип, стал HLA-B8. Из-за частоты гаплотипа гомозиготы являются обычным явлением, около 0,6% в популяции, что делает его полезным для создания клеточных линий, которые можно использовать для тестирования серотипирующих антител. В результате HLA-A1 и B8 производят одни из лучших антител для серотипирования. Это помогло правильно идентифицировать совпадения трансплантатов до эпохи ПЦР-тестирования генов.
До уточнения типирования HLA-DQ и DR связь с HLA-A1 и B8 была выявлена для целиакии в 1973 году и герпетиформного дерматита в 1976 году. [7] [8] Благодаря гаплотипу стало возможным идентифицировать генетический риск, хотя гены, вызывающие заболевания, гаплотип DQ2, находились на расстоянии 1,3 миллиона нуклеотидов .
Помимо хорошо изученной связи между DQ2.5 и целиакией, существуют дополнительные факторы риска гаплотипа B8::DQ2, которые повышают риск развития герпетиформного дерматита при целиакии. [9] Также нельзя исключить участие других аллелей гена A1::DQ2 в развитии целиакии. [3] Например, MICA и MICB — это гены mhc класса 1, обнаруженные в эпителии кишечника.
При диабете 1 типа, по-видимому, играют роль как DR3, так и DQ2. DR3-DQ2.5 может быть связан с другими генами, такими как TNF-305A (TNF2), которые также могут увеличивать риск аутоиммунных заболеваний как при целиакии, так и при диабете 1 типа. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0 был тесно связан с СКВ (отношение шансов [ОШ] 2,8, 95% ДИ 1,7–4,5). Более поздняя статья показывает, что ген инозитолтрифосфатного рецептора 3, центромерный из которого составляет ~ 1 миллион пар оснований от DQ2.5, также может быть связан с диабетом 1 типа. Кроме того, вариант BAT1 и MICB чаще встречается при диабете 1 типа, когда B8 отсутствует, но присутствует DR3 [10] . Эти исследования показывают, что множественные факторы на B8::DQ2, которыми обладают другие гаплотипы, также придают восприимчивость к диабету 1 типа. Диабет 1 типа имеет риск, связанный с вирусом Коксаки 4B , существует вероятность поражения локусов класса I, особенно тех, которые экспрессируются в желудочно-кишечном тракте.
В 1975 году ассоциация с «HL-A1,8» (нынешнее название: HLA A1-B8) была подтверждена серологическим типированием клеток миастеников. [11] Однако в более крупной выборке связь риска была обнаружена ближе к «HL-A8» (нынешнее название: HLA-B8). [12] Позже эта ассоциация мигрировала в регион «B8-DRw3» (сейчас: B8-DR3). [13] В Европе существует два основных гаплотипа DR3: A1::DQ2 и A30-B18-DR3-DQ2. Связь с заболеванием можно более точно отнести к части B8::DQ2 в A1::DQ2 по сравнению с A30-B18::DQ2, что указывает на некоторое участие других аллелей гена B8-DR3 в заболевании. [14] Ассоциация региона B8::DQ2 в первую очередь наблюдается у женщин с возрастной гиперплазией тимуса . Позже было обнаружено, что уровень антител к рецептору ацетилхолина при заболевании коррелирует с B8::DR3. [15] Позже было обнаружено, что как DQ2.5, так и DQ2.2 (гаплотип DQ DR7-DQ2) положительно связаны с заболеванием. [16] Остаются споры по поводу того, является ли DR3 или DQ2 первичной предрасположенностью к миастении. В некоторых исследованиях не наблюдалось никакой связи ни с тем, ни с другим. Для разделения групп заболеваний попытались дополнительно определить популяцию с самым ранним началом (предположительно, наибольшую восприимчивость) и женщин. В этих исследованиях связь с B8 была выше, чем с DR3, так что чувствительность переходит от класса II к локусам класса III или класса I. [3] Связь с классом I была бы необычной, поскольку выработка аутоантител, опосредованная Т-хелперами, характерна для заболевания, тогда как цитотоксичность, опосредованная классом I, - нет. MICA и MICB экспрессируются в кишечнике. Есть много генов, которые лежат по обе стороны от HLA-B, TNF-альфа чрезмерно экспрессируется. Ближе к DR3 C4A в гаплотипе B8-DR3 является нулевым.
В 1972 году была установлена связь между «HLA A1,8» (нынешние: HLA A1-B8) и активным хроническим гепатитом, впоследствии B8, который лучше ассоциировался с аутоиммунным гепатитом . [17] [18] С открытием DR3 связь была расширена до DR3, а затем и до DQ2-DP4. [19] [20] Хотя HLA A *0101 , Cw *0701 и DPB1 *0402 связаны с заболеванием, самая сильная связь наблюдается между B8 и DR3-DQ2 или субрегионом B8::DQ2. [21] [22] [23] Другие гены в этой области, C4A -null и TNF , могут быть связаны с аутоиммунным гепатитом. [24] [25]
Установлено , что появление антиядерных антител при аутоиммунном гепатите коррелирует с A1-B8-DR3. [26] Одной из проблем аутоиммунного гепатита является повышенный риск развития целиакии. [27] Первичный билиарный цирроз печени, который часто следует за хроническим активным гепатитом, связан с геном «DRw3», DR3. [28] Целиакия часто усиливается при аутоиммунном гепатите и наоборот. Недавние исследования указывают на более коварную связь между чувствительностью к глютену и аутоиммунным гепатитом. В одном исследовании у 65% пациентов с терминальной стадией аутоиммунного гепатита наблюдался глютен-ассоциированный HLA-DQ (DQ2, DQ8), из них половина имела антитела против трансглутаминазы , но немногие имели эндомизиальные антитела. [29] Это может указывать на связь с субклинической энтеропатией или, альтернативно, на результат хронической вирусной инфекции, которая, как известно, также повышает уровень антител к транглутаминазе. Немецкое исследование показало, что риск больше связан с B8, чем с DQ2. Эти противоречивые результаты указывают на то, что в регионе B8::DQ2 существуют как минимум две ассоциации риска. [30]
Как и в других исследованиях, связь между «HL-A1,8» в конечном итоге приводит к чувствительности, близкой к локусу DR-DQ, саркоидоз, по-видимому, связан с HLA-DR3-DQ2.
Было обнаружено, что «фенотип HL-A1,8» связан с тяжелой системной красной волчанкой (СКВ) (поражение почек и центральной нервной системы) у пациентов европеоидной расы. [31] Двухточечный анализ гаплотипов между TNFB (аллель B*01) и HLA показывает, что аллель находится в неравновесии по сцеплению с HLA-A1, Cw7, B8, C4A(Null), DR3, DQ2.5. [32] Весь гаплотип A1-Cw7-B8-TNFB*1-C4A(Null)-DR3-DQ2 повышен у пациентов, и генетическую предрасположенность к СКВ невозможно различить. [33] Сцепление не могло быть распространено на локус HLA-DPB1. [34] За пределами Европы локусы DRB1*0301 и DR3-DQ2 связаны с заболеванием независимо от гаплотипа A1::DQ2. [35] Обнаружено, что DR3 коррелирует с антителами против Ro/La при СКВ. [36]
HLA-DR3 постоянно наблюдался с высокой частотой при миозите с включенными тельцами у европеоидов. [37] Было обнаружено, что DR3 также коррелирует с наличием антитела Jo-1. [38] Исследования спорадического миозита с включенными тельцами указывают на связь с гаплотипом A1:DQ2. [39] Более поздние исследования показывают, что риск лежит исключительно между областью B8-DR3, включая 3 гена класса I, область гена класса III и 2 гена класса II. [40] В исследовании, опубликованном в октябре 2015 года Национальным институтом гигиены окружающей среды, сравнили 1710 случаев миозита у взрослых или подростков с 4724 субъектами контрольной группы. Они обнаружили, что несколько генов, составляющих AH8.1, определяют генетический риск всех типов миозита. [41]