stringtranslate.com

ААА-белки

AAA ( A TPases A ssociated with various cell A activities ) белки (говорят: triple-A ATPases) представляют собой большую группу семейства белков, разделяющих общий консервативный модуль из приблизительно 230 аминокислотных остатков. Это большое, функционально разнообразное семейство белков, принадлежащее к суперсемейству белков AAA+ кольцевых P-петлевых NTPases , которые проявляют свою активность посредством энергозависимого ремоделирования или транслокации макромолекул. [2] [3]

Белки ААА связывают химическую энергию, получаемую в результате гидролиза АТФ, с конформационными изменениями, которые преобразуются в механическую силу, оказываемую на макромолекулярный субстрат. [4]

Белки AAA функционально и организационно разнообразны и различаются по активности, стабильности и механизму. [4] Члены семейства AAA встречаются во всех организмах [5] и необходимы для многих клеточных функций. Они участвуют в таких процессах, как репликация ДНК , деградация белков , слияние мембран , разрыв микротрубочек , биогенез пероксисом , передача сигнала и регуляция экспрессии генов .

Структура

Белки AAA содержат два домена: N-концевой альфа/бета-домен, который связывает и гидролизует нуклеотиды ( складка Россмана ), и C-концевой альфа-спиральный домен. [5] N-концевой домен имеет длину 200-250 аминокислот и содержит мотивы Walker A и Walker B , [5] и является общим с другими P-петлевыми NTPases, суперсемейством , которое включает семейство AAA. [6] Большинство белков AAA имеют дополнительные домены, которые используются для олигомеризации , связывания субстрата и/или регуляции. Эти домены могут располагаться на N- или C-конце модуля AAA.

Классификация

Некоторые классы белков AAA имеют N-концевой не-АТФазный домен, за которым следуют один или два домена AAA (D1 и D2). В некоторых белках с двумя доменами AAA оба эволюционно хорошо сохранились (например, в Cdc48/p97 ). В других лучше сохранились в эволюции либо домен D2 (например, в Pex1p и Pex6p), либо домен D1 (в Sec18p/NSF).

В то время как классическое семейство AAA было основано на мотивах, семейство было расширено с использованием структурной информации и теперь называется семейством AAA. [5]

Эволюционные отношения

Белки AAA делятся на семь основных кладов , основанных на элементах вторичной структуры, включенных в ядро ​​AAA-складки или рядом с ним: загрузчик зажима, инициатор, классический, суперсемейство III геликазы, HCLR, H2-вставка и PS-II-вставка. [4]

Четвертичная структура

AAA ATPases собираются в олигомерные сборки (часто гомо-гексамеры), которые формируют кольцевую структуру с центральной порой. Эти белки производят молекулярный двигатель, который соединяет связывание АТФ и гидролиз с изменениями в конформационных состояниях, которые могут распространяться через сборку, чтобы воздействовать на целевой субстрат, либо перемещая, либо ремоделируя субстрат. [7]

Центральная пора может быть вовлечена в процессинг субстрата. В гексамерной конфигурации сайт связывания АТФ расположен на интерфейсе между субъединицами. При связывании АТФ и гидролизе ферменты AAA претерпевают конформационные изменения в AAA-доменах, а также в N-доменах. Эти движения могут передаваться субстратному белку.

Молекулярный механизм

Предполагается, что гидролиз АТФ АТФазами ААА включает нуклеофильную атаку на гамма-фосфат АТФ активированной молекулой воды, что приводит к перемещению N-концевых и C-концевых субдоменов ААА относительно друг друга. Это перемещение позволяет прикладывать механическую силу, усиленную другими доменами АТФазы в пределах той же олигомерной структуры. Дополнительные домены в белке позволяют регулировать или направлять силу к различным целям. [6]

Прокариотические ААА

Белки AAA не ограничиваются эукариотами . У прокариот есть AAA, которые объединяют шаперон с протеолитической активностью, например, в комплексе ClpAPS, который опосредует деградацию и распознавание белков в E. coli . Считается, что основное распознавание белков AAA происходит через развернутые домены белка в субстратном белке. В HslU, бактериальном гомологе ClpX/ClpY семейства белков HSP100 AAA, N- и C-концевые субдомены движутся навстречу друг другу, когда нуклеотиды связаны и гидролизуются. Концевые домены наиболее удалены в состоянии без нуклеотидов и наиболее близки в состоянии, связанном с АДФ. Тем самым затрагивается открытие центральной полости.

Функции

Белки AAA участвуют в деградации белков , слиянии мембран , репликации ДНК , динамике микротрубочек , внутриклеточном транспорте, транскрипционной активации, рефолдинге белков, разборке белковых комплексов и белковых агрегатов . [5] [8]

Молекулярное движение

Динеины , один из трех основных классов моторных белков , представляют собой белки ААА, которые связывают свою активность АТФазы с молекулярным движением вдоль микротрубочек . [9]

ATPase Cdc48p/p97 типа AAA, возможно, является наиболее изученным белком AAA. Неправильно свернутые секреторные белки экспортируются из эндоплазматического ретикулума (ЭР) и деградируют по пути деградации, связанному с ЭР ( ERAD ). Нефункциональные мембранные и люминальные белки извлекаются из ЭР и деградируют в цитозоле протеасомами. Ретротранслокация и экстракция субстрата осуществляется с помощью комплекса Cdc48p(Ufd1p/Npl4p) на цитозольной стороне мембраны. На цитозольной стороне субстрат убиквитинируется ферментами E2 и E3 на основе ЭР перед деградацией протеасомой 26S.

Нацеливание на мультивезикулярные тельца

Мультивезикулярные тельца — это эндосомальные компартменты, которые сортируют убиквитинированные мембранные белки, встраивая их в везикулы. Этот процесс включает последовательное действие трех мультипротеиновых комплексов, ESCRT I–III ( ESCRT означает «эндосомальные сортировочные комплексы, необходимые для транспорта»). Vps4p — это АТФаза типа AAA, участвующая в этом пути сортировки MVB. Первоначально он был идентифицирован как мутант vps «класса E» (вакуолярная сортировка белков), а впоследствии было показано, что он катализирует диссоциацию комплексов ESCRT. Vps4p закреплен через Vps46p на эндосомальной мембране. Сборке Vps4p помогает консервативный белок Vta1p, который регулирует его статус олигомеризации и активность АТФазы.

Другие функции

Протеазы ААА используют энергию гидролиза АТФ для перемещения белка внутрь протеасомы для деградации.

Белки человека, содержащие этот домен

Семейство AAA-АТФазы (HGNC)

АФГ3L2 ; АТАД1; АТАД2; АТАД2Б; АТАД3А; АТАД3Б; ATAD3C; АТАД5; БКС1Л ; ЧТФ18 ; КЛБП; КЛПП ; CLPX; ФИГН; ФИГНЛ1; ФИГНЛ2; IQCA1; КАТНА1 ; КАТНАЛ1; КАТНАЛ2; ЛОНП1 ; ЛОНП2; МДН1 ; НФС ; НВЛ ; ОРЦ1 ; ОРК4 ; ПЕКС1 ; ПЕК6 ; ПСМК1 ; PSMC2 (Nbla10058); ПСМК3 ; ПСМК4 ; ПСМК5 ; ПСМК6 ; RFC1 ; RFC2 ; RFC3 ; RFC4 ; RFC5 ; РУВБЛ1 ; РУВБЛ2 ; СПАСТ ; СПАТА5 (СПАФ); SPATA5L1; SPG7 ; TRIP13 ; VCP ; VPS4A ; VPS4B ; WRNIP1 ; YME1L1 (FTSH); [10]

Торсины

ТОР1А ; ТОР1Б; ТОР2А ; ТОР3А ; ТОР4А; [11]

Другой

AK6 (CINAP); [12] CDC6 ;

Псевдогены

АФГ3Л1П; [13]

Дальнейшее чтение

Ссылки

  1. ^ Yu RC, Hanson PI, Jahn R, Brünger AT (сентябрь 1998 г.). «Структура АТФ-зависимого домена олигомеризации фактора, чувствительного к N-этилмалеимиду, в комплексе с АТФ». Nat. Struct. Biol . 5 (9): 803–11. doi :10.1038/1843. PMID  9731775. S2CID  13261575.
  2. ^ Koonin EV, Aravind L, Leipe DD, Iyer LM (2004). "Эволюционная история и классификация AAA-АТФаз более высокого порядка". J. Struct. Biol . 146 (1–2): 11–31. doi :10.1016/j.jsb.2003.10.010. PMID  15037234.
  3. ^ Lupas AN, Frickey T (2004). «Филогенетический анализ белков AAA». J. Struct. Biol . 146 (1–2): 2–10. doi :10.1016/j.jsb.2003.11.020. PMID  15037233.
  4. ^ abc Erzberger JP, Berger JM (2006). «Эволюционные связи и структурные механизмы белков AAA». Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct . 35 : 93–114. doi :10.1146/annurev.biophys.35.040405.101933. PMID  16689629.
  5. ^ abcde Hanson PI, Whiteheart SW (июль 2005 г.). «Белки AAA: есть двигатель, будет работать». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 6 (7): 519–29. doi :10.1038/nrm1684. PMID  16072036. S2CID  27830342.
  6. ^ ab Snider J, Thibault G, Houry WA (2008). "Суперсемейство функционально разнообразных белков AAA". Genome Biol . 9 (4): 216. doi : 10.1186/gb-2008-9-4-216 . PMC 2643927. PMID  18466635 . 
  7. ^ Смит Д.М., Бенарудж Н., Голдберг А. (2006). «Протеасомы и их связанные АТФазы: разрушительная комбинация». J. Struct. Biol . 156 (1): 72–83. doi :10.1016/j.jsb.2006.04.012. PMID  16919475.
  8. ^ Tucker PA, Sallai L (декабрь 2007 г.). «Суперсемейство AAA — мириады движений». Curr. Opin. Struct. Biol . 17 (6): 641–52. doi :10.1016/j.sbi.2007.09.012. PMID  18023171.
  9. ^ Carter AP, Vale RD (февраль 2010 г.). «Связь между кольцом AAA и доменом связывания микротрубочек динеина». Biochem Cell Biol . 88 (1): 15–21. doi :10.1139/o09-127. PMC 2894566. PMID  20130675 . 
  10. ^ «Группа генов: АТФазы AAA (ATAD)» . Комитет по генной номенклатуре Хьюго .
  11. ^ "Группа генов: Torsins (TOR)". Комитет по номенклатуре генов HUGO .
  12. ^ "Отчет о символах для AK6". Комитет по номенклатуре генов HUGO .
  13. ^ "Отчет о символах для AFG3L1P". Комитет по номенклатуре генов HUGO .