stringtranslate.com

АИМ2

Интерферон-индуцируемый белок AIM2, также известный как отсутствующий при меланоме 2 или просто AIM2, представляет собой белок , который у людей кодируется геном AIM2 . [5] [6]

AIM2 — это цитоплазматический сенсор, обнаруженный в кроветворных клетках , который распознает наличие двухцепочечной ДНК (dsDNA) микробного или клеточного происхождения. [7] Семейство рецепторов, подобных AIM2 (ALR), было основано на AIM2 и теперь состоит из четырех членов в геноме человека. [8] Активированный AIM2 рекрутирует связанный с апоптозом белок, похожий на пятнышко, содержащий CARD (ASC) , что приводит к связыванию каспазы-1 и формированию инфламмасомы AIM2 . Эта сигнализация способствует защите от бактериальной и вирусной ДНК. Инфламмасома AIM2 также может быть неотъемлемым компонентом AIM2-PANoptosome для управления PANoptosis . [9] [10]

Структура

Белки, принадлежащие к семейству ALR, обычно содержат N-концевой домен пирина (PYD) и один или два домена HIN. AIM2 состоит из двух доменов, соединенных через длинный линкер: N-концевой домен PYD (аминокислоты 1-87) и C-концевой домен HIN-200 (аминокислоты 138-337). Домен PYD опосредует гомотипическое белок-белковое взаимодействие, в то время как домен HIN связывается с ДНК с помощью двух тандемных олигонуклеотид/олигосахаридных связывающих (OB) складок . [11]

Функция

AIM2 является компонентом врожденной иммунной системы, которая функционирует как цитоплазматический сенсор dsDNA, играющий роль в противовирусной и антибактериальной защите, а также в аутоиммунных заболеваниях, связанных с собственной ДНК. Вместе с адаптерным белком ASC AIM2 образует комплекс, активирующий каспазу-1, известный как инфламмасома AIM2 . Эта инфламмасома AIM2 также может быть неотъемлемым компонентом более крупного комплекса, вызывающего гибель клеток, называемого AIM2-PANoptosome, который управляет PANoptosis . [9] [10]

Первым шагом в формировании инфламмасомы AIM2 является связывание ДНК. Домен HIN AIM2 связывается с обеими цепями двухцепочечной ДНК B-формы (вирусной, бактериальной или даже хозяина) независимо от последовательности. Однако последовательность ДНК должна быть длиной не менее 80 пар оснований. [12] Взаимодействие в основном электростатическое, где положительно заряженные аминокислотные остатки координируются с фосфатами и сахарными фрагментами на остове ДНК. Связывание двухцепочечной ДНК вытесняет домен PYD , который затем вовлекает нижестоящий адаптерный белок инфламмасомы ASC через гомотипические взаимодействия PYD-PYD. [13] ASC представляет собой двусоставной белок, содержащий PYD-CARD. Домен CARD ASC привлекает прокаспазу-1 (взаимодействие CARD-CARD) в комплекс, создавая основные структурные элементы инфламмасомы AIM2. Каспаза-1 аутоактивируется и обрабатывает расщепление про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18 и гасдермина D. N-концевой фрагмент гасдермина D вызывает пироптоз, который позволяет зрелым цитокинам ИЛ-1β и ИЛ-18 высвобождаться из клетки.  

AIM2 также может вызывать паноптоз, важный врожденный иммунный, воспалительный и литический путь гибели клеток , инициируемый врожденными иммунными сенсорами и управляемый каспазами и взаимодействующими с рецепторами протеинкиназами (RIPK) через паноптосомы. [14] [15] Паноптосомы представляют собой многобелковые комплексы, собранные кодируемыми зародышевой линией рецепторами распознавания образов (PRR) (врожденными иммунными сенсорами) в ответ на патогены, включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, а также молекулярные паттерны , ассоциированные с патогенами , молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями , цитокины и гомеостатические изменения во время инфекций, воспалительных состояний и рака . [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Для формирования ПАНоптосомы инфламмасома AIM2 далее взаимодействует с каспазой-8, FADD, RIPK3 и RIPK1 в ответ на определенные патогены, включая Francisella novicida и вирус простого герпеса 1 (HSV1), для запуска ПАНоптоза .

Регулирование

Регуляция сборки инфламмасомы необходима для поддержания клеточного гомеостаза . Активация AIM2 ингибируется мышиным белком p202, который состоит из двух доменов HIN и не имеет PYD . Белок ASC не рекрутируется из-за отсутствия домена PYD. Домен HIN1 связывается с ДНК , тогда как домен HIN2 взаимодействует с AIM2. Домен HIN2 не блокирует поверхность связывания ДНК AIM2, следовательно, сродство связывания ДНК AIM2 остается неизменным. Считается, что связывание p202 с ДНК и AIM2 может достичь баланса между защитой хозяина и патологическим воспалением, вызванным ДНК. Когда и p202, и AIM2 присутствуют в равных количествах, возникает конкуренция за связывание dsDNA. [30]

Новая транскриптовая изоформа человеческого IFI16, обозначенная как IFI16-β, также, как было показано, ингибирует сборку инфламмасомы AIM2. Ее доменная структура похожа на структуру мышиного p202, поскольку она содержит два домена HIN. Аналогично она взаимодействует с AIM2, конкурирует за связывание dsDNA и нарушает набор ASC. [31] Согласно исследованиям p202 и IFI16-β, похоже, что белки, экспрессирующие два домена HIN, связываются с dsDNA более прочно, чем белки, содержащие один домен HIN. [32]

Что касается посттрансляционных модификаций , то здесь имеются ограниченные знания. Однако сообщалось, что TRIM11 связывает AIM2 и приводит к его деградации. Следовательно, он может быть отрицательным регулятором инфламмасомы AIM2. [33]

Клиническая значимость

AIM2 распознает широкий спектр микробов , что приводит к защитным реакциям хозяина, опосредованным инфламмасомой или ПАНоптосомой. Недавние публикации показали, что инфламмасома AIM2 также играет роль в неинфекционных заболеваниях.

Инфекция

Бактерии

Бактериальная ДНК высвобождается в цитоплазму во время инфицирования клетки-хозяина, где она распознается AIM2 и другими цитоплазматическими сенсорами ДНК. Было показано, что AIM2 распознает ряд патогенных бактерий – Francisella tularensis , Listeria monocytogenes , Streptococcus pneumoniae , виды Mycobacterium , Porphyromonas gingivalis , Staphylococcus aureus , Brucella abortus и Chlamydia muridarum . [7] IFN типа I усиливают активность инфламмасомы AIM2 во время бактериальной инфекции. [34] [35] Кроме того, AIM2 собирает комплекс AIM2-PANoptosome в ответ на Francisella novicida , вызывая воспалительную гибель клеток, PANoptosis. [9]

Вирусы

Инфламмасома AIM2 играет решающую роль в защите от вирусной инфекции, поскольку генетический материал из ДНК-вирусов, которые проникают в цитоплазму, может быть распознан. Однако AIM2 не реагирует на все ДНК-вирусы. На сегодняшний день было замечено, что только цитомегаловирус мышей (MCMV), вирус коровьей оспы и вирус папилломы человека вызывают инфламмасому AIM2. [7] AIM2 также реагирует на вирус простого герпеса 1 (HSV1), образуя AIM2-PANoptosome, что приводит к PANoptosis. [9]

Другие возбудители

Более того, было показано, что AIM2 опосредует защиту хозяина от грибкового патогена Aspergillus fumigatus [36] и простейшего Plasmodium berghei [37] .

Рак

Ген, кодирующий AIM2, был первоначально выделен из клеток меланомы человека. [5] Было показано, что AIM2 подавляет развитие опухолей. Однако было обнаружено, что экспрессия AIM2 была дифференцированной в ряде опухолевых тканей, что предполагает, что он может играть уникальную роль в различных типах рака . Недавние исследования, изучающие функцию AIM2 при раке, подчеркивают потенциальную роль терапии, ингибирующей путь AKT, в лечении рака, связанного с мутациями AIM2. [7]

Воспалительные, аутоиммунные и другие патологические состояния

Накопление ДНК в цитозоле может служить эндогенным сигналом опасности, запускающим инфламмасому AIM2. Аберрантная активация AIM2 из собственной ДНК является ключевым фактором воспалительных и аутоиммунных заболеваний . Повышенные уровни экспрессии AIM2 обнаружены в клетках кожи людей с острыми и хроническими кожными заболеваниями, включая псориаз , атопический дерматит и контактный дерматит . Повышенная экспрессия AIM2 также была зарегистрирована у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и воспалением печени . Более того, AIM2 может быть вовлечен в воспаление и гибель клеток мозга. [7] При системной красной волчанке дисфункция лизосом позволяет ДНК получить доступ к цитозолю и активировать AIM2, что приводит к увеличению продукции интерферона 1 типа . [38]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163568 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037860 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab DeYoung KL, Ray ME, Su YA, Anzick SL, Johnstone RW, Trapani JA и др. (июль 1997 г.). «Клонирование нового члена семейства генов, индуцируемых человеческим интерфероном, связанного с контролем опухолеобразования в модели меланомы человека». Oncogene . 15 (4): 453–7. doi :10.1038/sj.onc.1201206. PMID  9242382. S2CID  11152041.
  6. ^ «Ген Энтреза: AIM2 отсутствует в меланоме 2».
  7. ^ abcde Man SM, Karki R, Kanneganti TD (февраль 2016 г.). «AIM2 инфламмасома при инфекции, раке и аутоиммунитете: роль в распознавании ДНК, воспалении и врожденном иммунитете». European Journal of Immunology . 46 (2): 269–80. doi :10.1002/eji.201545839. PMC 4758349 . PMID  26626159. 
  8. ^ Cridland JA, Curley EZ, Wykes MN, Schroder K, Sweet MJ, Roberts TL и др. (август 2012 г.). «Семейство генов млекопитающих PYHIN: филогения, эволюция и экспрессия». BMC Evolutionary Biology . 12 (1): 140. Bibcode : 2012BMCEE..12..140C. doi : 10.1186/1471-2148-12-140 . PMC 3458909. PMID  22871040 . 
  9. ^ abcd Lee S, Karki R, Wang Y, Nguyen LN, Kalathur RC, Kanneganti TD (2021-09-01). «AIM2 образует комплекс с Pyrin и ZBP1 для управления PANoptosis и защитой хозяина». Nature . 597 (7876): 415–419. Bibcode :2021Natur.597..415L. doi :10.1038/s41586-021-03875-8. PMC 8603942 . PMID  34471287. 
  10. ^ ab "ПАНоптосома: новый рубеж врожденных иммунных реакций". www.stjude.org . Получено 19 августа 2024 г.
  11. ^ Ван Б., Инь К. (декабрь 2017 г.). «Активация и регуляция инфламмасомы AIM2: структурная перспектива». Журнал структурной биологии . 200 (3): 279–282. doi :10.1016/j.jsb.2017.08.001. PMC 5733693. PMID 28813641  . 
  12. ^ Jin T, Perry A, Jiang J, Smith P, Curry JA, Unterholzner L и др. (апрель 2012 г.). «Структуры комплексов домена HIN:ДНК раскрывают механизмы связывания и активации лиганда инфламмасомы AIM2 и рецептора IFI16». Immunity . 36 (4): 561–71. doi :10.1016/j.immuni.2012.02.014. PMC 3334467 . PMID  22483801. 
  13. ^ Morrone SR, Matyszewski M, Yu X, Delannoy M, Egelman EH, Sohn J (июль 2015 г.). «Активация сенсора чужеродной ДНК AIM2, управляемая сборкой, обеспечивает шаблон полимеризации для последующего ASC». Nature Communications . 6 (1): 7827. Bibcode :2015NatCo...6.7827M. doi :10.1038/ncomms8827. PMC 4525163 . PMID  26197926. 
  14. ^ "St. Jude обнаруживает NLRP12 как новую мишень для лекарств от инфекций, воспалений и гемолитических заболеваний". www.stjude.org . Получено 2024-08-19 .
  15. ^ ab Pandeya A, Kanneganti TD (2024-01-30). «Терапевтический потенциал PANoptosis: врожденные сенсоры, инфламмасомы и RIPK в PANoptosomes». Trends Mol Med . 30 (1): 74–88. doi :10.1016/j.molmed.2023.10.001. PMC  10842719. PMID  37977994.
  16. ^ «Перспективная доклиническая терапия рака использует недавно открытый путь гибели клеток». www.stjude.org . Получено 19 августа 2024 г.
  17. ^ "ZBP1 связывает лечение интерфероном и опасную гибель воспалительных клеток во время COVID-19". www.stjude.org . Получено 2024-08-19 .
  18. ^ "ПАНоптосома: новый рубеж врожденных иммунных реакций". www.stjude.org . Получено 19 августа 2024 г.
  19. ^ "В лаборатории ученые St. Jude идентифицируют возможное лечение COVID-19". www.stjude.org . Получено 2024-08-19 .
  20. ^ «Раскрытие секретов загадочной каспазы-6». www.stjude.org . Получено 2024-08-19 .
  21. ^ «Разрушение догмы: ключевой регулятор гибели клеток имеет более одного способа выполнения своей работы». www.stjude.org . Получено 19 августа 2024 г.
  22. ^ Куриакосе Т., Ман СМ., Малиредди РС., Карки Р., Кесавардхана С., Плейс Д.Е., Нил Г., Фогель П., Каннеганти Т.Д. (2016-08-05). "ZBP1/DAI является врожденным сенсором вируса гриппа, запускающим инфламмасому NLRP3 и запрограммированные пути гибели клеток". Sci Immunol . 1 (2). doi :10.1126/sciimmunol.aag2045. PMC 5131924. PMID  27917412 . 
  23. ^ Karki R, Sharma BR, Lee E, Banoth B, Malireddi RS, Samit P, Tuladhar S, Mummareddy H, Burton AR, Vogel P, Kanneganti TD (2020-06-18). "Фактор регуляции интерферона 1 регулирует ПАНоптоз для предотвращения колоректального рака". JCI Insight . 5 (12). doi :10.1172/jci.insight.136720. PMC 7406299 . PMID  32554929. 
  24. ^ «Диета влияет на состав кишечных бактерий и риск воспалительных заболеваний костей». www.stjude.org . Получено 19 августа 2024 г.
  25. ^ Malireddi RS, Karki R, Sundaram B, Kancharana B, Lee S, Samir P, Kanneganti TD (2022-01-21). «Воспалительная гибель клеток, PANoptosis, опосредованная цитокинами в различных линиях рака, подавляет рост опухоли». Immunohorizons . 5 (7): 568–580. doi :10.4049/immunohorizons.2100059. PMC 8522052 . PMID  34290111. 
  26. ^ Karki R, Sharma BR, Tuladhar S, Williams EP, Zalduondo L, Samit P, Zheng M, Sundaram B, Banoth B, Malireddi RS, Schreiner P, Vogel P, Webby R, Jonsson CB, Kanneganti TD (19.11.2020). «Синергизм TNF-α и IFN-γ вызывает воспалительную гибель клеток, повреждение тканей и смертность при инфекции SARS-CoV-2 и синдромах цитокинового шока». Cell . 184 (1): 149–168. doi :10.1101/2020.10.29.361048. PMC 7605562 . PMID  33140051. 
  27. ^ Karki R, Lee S, Mall R, Pandian N, Wang Y, Sharma BR, Malireddi RS, Yang D, Steele JA, Connelly JP, Vogel P, Pruett-Miller SM, Webby R, Jonsson CB, Kanneganti TD (19.05.2022). "ZBP1-зависимая воспалительная гибель клеток, PANoptosis и цитокиновый шторм нарушают терапевтическую эффективность IFN во время коронавирусной инфекции". Sci Immunol . 19 (eabo6294): eabo6294. doi :10.1126/sciimmunol.abo6294. PMC 9161373. PMID  35587515 . 
  28. ^ Wang Y, Pandian N, Han JH, Sundaram B, Lee S, Karki R, Guy CS, Kanneganti TD (2023-09-28). "Анализ отдельных клеток комплексов смерти клеток PANoptosome методом микроскопии расширения". Cell Mol Life Sci . 79 (10): 531. doi :10.1007/s00018-022-04564-z. PMC 9545391. PMID  36169732 . 
  29. ^ Sundaram B, Pandian N, Mall R, Wang Y, Sarkar R, Kim HJ, Malireddi RS, Karki R, Janke LJ, Vogel P, Kanneganti TD (2024-06-22). "NLRP12-PANoptosome активирует PANoptosis и патологию в ответ на гем и PAMPs". Cell . 186 (13): 2783–2801. doi :10.1016/j.cell.2023.05.005. PMC 10330523 . PMID  37267949. 
  30. ^ Ru H, Ni X, Zhao L, Crowley C, Ding W, Hung LW и др. (июнь 2013 г.). «Структурная основа прекращения передачи сигналов, опосредованных AIM2, с помощью p202». Cell Research . 23 (6): 855–8. doi :10.1038/cr.2013.52. PMC 3674390 . PMID  23567559. 
  31. ^ Wang PH, Ye ZW, Deng JJ, Siu KL, Gao WW, Chaudhary V и др. (октябрь 2018 г.). «Ингибирование активации инфламмасомы AIM2 новой транскриптовой изоформой IFI16». EMBO Reports . 19 (10). doi :10.15252/embr.201845737. PMC 6172465. PMID  30104205 . 
  32. ^ Шарма М., де Альба Э. (январь 2021 г.). «Структура, активация и регуляция инфламмасом NLRP3 и AIM2». Международный журнал молекулярных наук . 22 (2): 872. doi : 10.3390/ijms22020872 . PMC 7830601. PMID  33467177. 
  33. ^ Yang J, Liu Z, Xiao TS (январь 2017 г.). «Посттрансляционная регуляция инфламмасом». Cellular & Molecular Immunology . 14 (1): 65–79. doi :10.1038/cmi.2016.29. PMC 5214939. PMID  27345727 . 
  34. ^ Henry T, Brotcke A, Weiss DS, Thompson LJ, Monack DM (май 2007 г.). «Сигнализация интерферона I типа необходима для активации инфламмасомы во время инфекции Francisella». Журнал экспериментальной медицины . 204 (5): 987–94. doi :10.1084/jem.20062665. PMC 2118578. PMID  17452523 . 
  35. ^ Fang R, Hara H, Sakai S, Hernandez-Cuellar E, Mitsuyama M, Kawamura I, Tsuchiya K (июнь 2014 г.). Camilli A (ред.). «Сигнализация интерферона I типа регулирует активацию отсутствующей инфламмасомы меланомы 2 во время инфекции Streptococcus pneumoniae». Инфекция и иммунитет . 82 (6): 2310–7. doi :10.1128/IAI.01572-14. PMC 4019145. PMID  24643540 . 
  36. ^ Karki R, Man SM, Malireddi RK, Gurung P, Vogel P, Lamkanfi M, Kanneganti TD (март 2015 г.). «Согласованная активация инфламмасом AIM2 и NLRP3 организует защиту хозяина от инфекции Aspergillus». Cell Host & Microbe . 17 (3): 357–368. doi :10.1016/j.chom.2015.01.006. PMC 4359672 . PMID  25704009. 
  37. ^ Kalantari P, DeOliveira RB, Chan J, Corbett Y, Rathinam V, Stutz A и др. (январь 2014 г.). «Двойное взаимодействие инфламмасом NLRP3 и AIM2 с гемозоином и ДНК, полученными из плазмодия, во время малярии». Cell Reports . 6 (1): 196–210. doi :10.1016/j.celrep.2013.12.014. PMC 4105362 . PMID  24388751. 
  38. ^ Монтейт А.Дж., Канг С., Скотт Э., Хиллман К., Раджфур З., Якобсон К. и др. (апрель 2016 г.). «Дефекты созревания лизосом способствуют активации врожденных сенсоров при системной красной волчанке». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (15): E2142-51. Bibcode : 2016PNAS..113E2142M. doi : 10.1073/pnas.1513943113 . PMC 4839468. PMID  27035940 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки