У большинства белых людей есть оба основных изофермента, в то время как примерно у 50% жителей Восточной Азии есть цитозольный изофермент, но нет функционального митохондриального изофермента. Значительно более высокая частота острой алкогольной интоксикации среди жителей Восточной Азии, чем среди белых, может быть связана с отсутствием каталитически активной формы ALDH2. Повышенное воздействие ацетальдегида на людей с каталитически неактивной формой может также повысить восприимчивость ко многим типам рака . [8]
Фермент, кодируемый геном ALDH2 человека, представляет собой тетрамерный фермент, содержащий три домена; два динуклеотидсвязывающих домена и трехцепочечный домен бета-листа. Активный центр ALDH2 разделен на две половины никотинамидным кольцом никотинамидадениндинуклеотида (NAD + ). К стороне A ( Pro -R) никотинамидного кольца находится кластер из трех цистеинов (Cys301, Cys302 и Cys303), а к стороне B (Pro-S) расположены Thr 244, Glu 268, Glu476 и упорядоченная молекула воды, связанная с Thr244 и Glu476. [10] Хотя существует узнаваемая складка Россмана , кофермент-связывающая область ALDH2 связывает НАД + способом, не наблюдаемым у других НАД + -связывающих ферментов. Положения остатков вблизи никотинамидного кольца НАД + предполагают химический механизм, согласно которому Glu268 действует как общее основание через связанную молекулу воды. Азот амида боковой цепи Asn 169 и пептидный азот Cys302 способны стабилизировать оксианион, присутствующий в тетраэдрическом переходном состоянии перед переносом гидрида . Функциональная важность остатка Glu487 теперь, по-видимому, обусловлена непрямыми взаимодействиями этого остатка с сайтом связывания субстрата через Arg 264 и Arg475. [11]
Функция
Митохондриальная альдегиддегидрогеназа принадлежит к семейству ферментов альдегиддегидрогеназ , которые катализируют химическое превращение ацетальдегида в уксусную кислоту . Альдегиддегидрогеназа — второй фермент основного окислительного пути метаболизма алкоголя. Человеческий ALDH2 особенно эффективен в отношении ацетальдегида по сравнению с ALDH1. [12]
Инактивирующая мутация ALDH2*2 является «наиболее распространенной одноточечной мутацией у людей». [14] Эта мутация встречается у очень немногих белых людей, но около 50% жителей Восточной Азии являются гетерозиготными по этой мутации. Аллель ALDH2*2 кодирует лизин вместо глутаминовой кислоты в аминокислоте 487, [15] искажая сайт связывания НАД+. [16] [17] ALDH2 собирается и функционирует как тетрамер и требует, чтобы все четыре его компонента были активными для метаболизма ацетальдегида. У людей, гетерозиготных по ALDH2*2, активность фермента составляет всего от 10% до 45%, тогда как у гомозиготных по ALDH2*2 остается всего лишь от 1% до 5% остаточной активности. [18]
Отсутствие активности ALDH2 имеет ряд последствий, подробно описанных в разделе § «Ингибирование и генетический дефицит» ниже.
Распределение
В общей численности населения Японии около 57% людей гомозиготны по нормальному аллелю, 40% гетерозиготны по аллелю ALDH2*2 и 3% гомозиготны по аллелю ALDH2*2. [15]
Клиническое значение
Торможение и генетический дефицит
Метаболизм алкоголя
Самое известное последствие дисфункции ALDH2 связано с потреблением этанола . Люди, гетерозиготные или гомозиготные по ALDH2*2, метаболизируют этанол в ацетальдегид нормально, но метаболизируют ацетальдегид плохо. В результате после употребления алкогольных напитков они накапливают повышенный уровень ацетальдегида . Эффекты включают покраснение лица (т.е. « реакция прилива алкоголя »), крапивницу , системный дерматит и вызванные алкоголем респираторные реакции , такие как ринит и обострение астмы, бронхоспазм . [19] Приведенные симптомы, подобные аллергическим реакциям: (а) появляются не из-за классических IgE или Т-клеточных аллерген - индуцированных реакций, а скорее из-за действия ацетальдегида по стимуляции высвобождения гистамина , вероятной опосредующей причины этих симптомов. ; (б) обычно возникают в течение 30–60 минут после употребления алкогольных напитков; и (c) встречаются у других азиатских, а также неазиатских людей, которые либо серьезно нарушены в метаболизме принятого внутрь этанола после ацетальдегида до уксусной кислоты, либо, альтернативно, которые метаболизируют этанол слишком быстро для переработки ALDH2. [19] [20]
Люди с генетическим дефицитом ALDH2*2 исторически имели меньшую вероятность развития алкоголизма как из-за более сильных побочных эффектов, так и из-за возможного снижения высвобождения дофамина. [21] Однако этот эффект не является абсолютным: в течение 1980-х годов наблюдался устойчивый рост числа японских алкоголиков, носителей мутации ALDH2*2. Сильное социальное давление, побуждающее к употреблению алкоголя, преодолело этот генетический барьер на пути к алкоголизму . [22] Дисульфирам, который ингибирует ALDH2 и вызывает аналогичный эффект, использовался в качестве средства при отказе от алкоголя. [21]
Различные условия
Совсем недавно ALDH2 был вовлечен в ряд механизмов, выходящих за рамки метаболизма алкоголя. Дисфункция ALDH2 предположительно связана с различными заболеваниями человека, включая диабет, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, рак, анемию Фанкони, боль, остеопороз и процесс старения. [14] Инактивирующий полиморфизм rs671 ALDH2, присутствующий до 8% населения мира и до 50% населения Восточной Азии, связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, вызванная алкоголем сердечная дисфункция. , легочная артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и лекарственная кардиотоксичность. [23]
Болезнь Альцгеймера
Исследование «случай-контроль» среди населения Японии показало, что дефицит активности ALDH2 влияет на риск развития болезни Альцгеймера с поздним началом . [13] У мышей с нокаутом ALDH2 наблюдается возрастной дефицит памяти при выполнении различных задач, а также эндотелиальная дисфункция, атрофия мозга и другие патологии, связанные с болезнью Альцгеймера, включая заметное увеличение продуктов перекисного окисления липидов , бета-амилоида , p-тау и активированные каспазы . Эти поведенческие и биохимические нарушения, подобные болезни Альцгеймера, были эффективно устранены, когда этих мышей лечили изотопно-армированными липидами (дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты). [24]
^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000111275 - Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029455 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ёсида А, Икава М, Сюй LC, Тани К (1985). «Молекулярные аномалии и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь . 2 (1): 103–6. дои : 10.1016/0741-8329(85)90024-2. ПМИД 4015823.
^ Сюй LC, Тани К., Фудзиёси Т., Курачи К., Ёсида А. (июнь 1985 г.). «Клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (11): 3771–5. Бибкод : 1985PNAS...82.3771H. дои : 10.1073/pnas.82.11.3771 . ПМЦ 397869 . ПМИД 2987944.
^ «Ген Энтреза: семейство альдегиддегидрогеназы 2 ALDH2 (митохондриальные)» .
^ Зейтц Х.К., Мейер П. (2007). «Роль ацетальдегида при раке верхних отделов пищеварительного тракта у алкоголиков». Перевод Рес . 149 (6): 293–7. дои : 10.1016/j.trsl.2006.12.002. ПМИД 17543846.
^ Сюй LC, Бендель Р.Э., Ёсида А. (январь 1988 г.). «Геномная структура гена митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека». Геномика . 2 (1): 57–65. дои : 10.1016/0888-7543(88)90109-7. ПМИД 2838413.
^ Гонсалес-Сегура Л., Хо К.К., Перес-Миллер С., Вайнер Х., Херли Т.Д. (февраль 2013 г.). «Каталитический вклад треонина 244 в человеческий ALDH2». Химико-биологические взаимодействия . 202 (1–3): 32–40. Бибкод : 2013CBI...202...32G. дои : 10.1016/j.cbi.2012.12.009. ПМК 3602351 . ПМИД 23295226.
^ Стейнмец К.Г., Се П., Вайнер Х., Херли Т.Д. (май 1997 г.). «Структура митохондриальной альдегиддегидрогеназы: генетический компонент отвращения к этанолу». Состав . 5 (5): 701–11. дои : 10.1016/s0969-2126(97)00224-4 . ПМИД 9195888.
↑ Ван М.Ф., Хань CL, Инь SJ (16 марта 2009 г.). «Субстратная специфичность альдегиддегидрогеназ человека и дрожжей». Химико-биологические взаимодействия . 178 (1–3): 36–9. Бибкод : 2009CBI...178...36W. дои : 10.1016/j.cbi.2008.10.002. ПМИД 18983993.
^ ab Ота С., Осава I, Камино К., Андо Ф., Симоката Х. (апрель 2004 г.). «Митохондриальный дефицит ALDH2 как окислительный стресс». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1011 (1): 36–44. Бибкод : 2004NYASA1011...36O. дои : 10.1196/анналы.1293.004. PMID 15126281. S2CID 28571902.
^ Аб Чен Чен, Феррейра Дж. К., Гросс Э. Р., Мохли-Розен Д. (2014). «Нацеливание на альдегиддегидрогеназу 2: новые терапевтические возможности». Физиологические обзоры . 94 (1): 1–34. doi : 10.1152/physrev.00017.2013. ПМЦ 3929114 . ПМИД 24382882.
^ аб Такао А., Симода Т., Коно С., Асаи С., Харда С. (май 1998 г.). «Корреляция между алкогольной астмой и генотипом ацетальдегиддегидрогеназы-2». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 101 (5): 576–80. дои : 10.1016/S0091-6749(98)70162-9 . ПМИД 9600491.
^ Ларсон Х.Н., Вайнер Х., Херли Т.Д. (август 2005 г.). «Нарушение сайта связывания кофермента и интерфейса димера, выявленное в кристаллической структуре митохондриальной альдегиддегидрогеназы «азиатского» варианта». Журнал биологической химии . 280 (34): 30550–6. дои : 10.1074/jbc.M502345200 . ПМЦ 1262676 . ПМИД 15983043.
^ Чанг ХИ, Митчелл А. (май 2014 г.). «Дионисийские тайны семейства альдегиддегидрогеназ (aldh)». ИнтерПро Белковый Фокус .
↑ Ма С, Ю Б, Чжан В, Ван В, Чжан Л, Цзэн Ц (11 сентября 2017 г.). «Связь между генетическим полиморфизмом альдегиддегидрогеназы 2 (ALDH2) rs671, образом жизни и риском гипертонии у китайских ханьцев». Научные отчеты . 7 (1): 11136. Бибкод : 2017НатСР...711136М. doi : 10.1038/s41598-017-11071-w. ПМЦ 5593832 . ПМИД 28894224.
^ аб Адамс К.Э., Ранс ТС (декабрь 2013 г.). «Побочные реакции на алкоголь и алкогольные напитки». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 111 (6): 439–45. дои : 10.1016/j.anai.2013.09.016. ПМИД 24267355.
^ Линнеберг А., Гонсалес-Кинтела А., Видаль С., Йоргенсен Т., Фенгер М., Хансен Т., Педерсен О., Хусемоен Л.Л. (январь 2010 г.). «Генетические детерминанты метаболизма этанола и ацетальдегида влияют на гиперчувствительность к алкоголю и алкогольное поведение среди скандинавов». Клиническая и экспериментальная аллергия . 40 (1): 123–30. дои : 10.1111/j.1365-2222.2009.03398.x. PMID 20205700. S2CID 40246805.
^ Аб Чен Чен, Феррейра Дж. К., Гросс Э. Р., Мохли-Розен Д. (2014). «Нацеливание на альдегиддегидрогеназу 2: новые терапевтические возможности». Физиологические обзоры . 94 (1): 1–34. doi : 10.1152/physrev.00017.2013. ПМЦ 3929114 . ПМИД 24382882.
^ Хигучи С., Мацусита С., Имазеки Х., Киносита Т., Такаги С., Коно Х. (март 1994 г.). «Генотипы альдегиддегидрогеназы у японских алкоголиков». Ланцет . 343 (8899): 741–2. дои : 10.1016/S0140-6736(94)91629-2. PMID 7907720. S2CID 41404745.
^ Ли К.Х., Ким Х.С., Чон Х.С., Ли Ю.С. (октябрь 2002 г.). «Шаперонин GroESL опосредует сворачивание белка митохондриальной альдегиддегидрогеназы печени человека в Escherichia coli». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 298 (2): 216–24. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02423-3. ПМИД 12387818.
Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Изоферменты альдегиддегидрогеназы человека и чувствительность к алкоголю». Изоферменты Curr. Вершина. Биол. Мед. Рез . 16 : 21–48. ПМИД 3610592.
Хемпель Дж., Хёг Д.О., Йорнвалль Х. (1987). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа. Гомология предполагаемой нацеливающей последовательности с последовательностью карбамилфосфатсинтетазы I выявлена путем корреляции данных кДНК и белка». ФЭБС Летт . 222 (1): 95–8. дои : 10.1016/0014-5793(87)80198-9. PMID 3653404. S2CID 33980993.
Ёсида А., Икава М., Сюй Л.К., Тани К. (1985). «Молекулярные аномалии и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь . 2 (1): 103–6. дои : 10.1016/0741-8329(85)90024-2. ПМИД 4015823.
Хемпель Дж., Кайзер Р., Йорнвалл Х. (1985). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа из печени человека. Первичная структура, различия по отношению к цитозольному ферменту и функциональные корреляции». Евро. Дж. Биохим . 153 (1): 13–28. дои : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x . ПМИД 4065146.
Ёсида А., Хуан И.Ю., Икава М. (1984). «Молекулярная аномалия неактивного варианта альдегиддегидрогеназы, обычно встречающаяся у жителей Востока». Учеб. Натл. акад. наук. США . 81 (1): 258–61. Бибкод : 1984PNAS...81..258Y. дои : 10.1073/pnas.81.1.258 . ПМЦ 344651 . ПМИД 6582480.
Сяо К., Вайнер Х., Джонстон Т., Крэбб Д.В. (1995). «Аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2*2 доминирует над ALDH2*1 в трансдуцированных клетках HeLa». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 96 (5): 2180–6. дои : 10.1172/JCI118272. ПМК 185867 . ПМИД 7593603.
Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8. ПМИД 8125298.
Новорадовский А., Цай С.Дж., Гольдфарб Л., Петерсон Р., Лонг Дж.К., Гольдман Д. (1995). «Полиморфизм митохондриальной альдегиддегидрогеназы в популяциях азиатских и американских индейцев: обнаружение новых аллелей ALDH2». Алкоголь. Клин. Эксп. Рез . 19 (5): 1105–10. doi :10.1111/j.1530-0277.1995.tb01587.x. ПМИД 8561277.
Сяо Q, Вайнер Х, Крабб Д.В. (1996). «Мутация в гене митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDH2), ответственной за вызванную алкоголем приливы крови, увеличивает оборот тетрамеров фермента доминантным образом». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 98 (9): 2027–32. дои : 10.1172/JCI119007. ПМК 507646 . ПМИД 8903321.
