stringtranslate.com

Альфа-метилацил-КоА рацемаза

α-Метилацил-КоА-рацемаза ( AMACR , EC 5.1.99.4) — это фермент , который у человека кодируется геном AMACR . [ 5] [6] [7] AMACR катализирует следующую химическую реакцию :

(2 R )-2-метилацил-КоА (2 S )-2-метилацил-КоА

В клетках млекопитающих фермент отвечает за преобразование эфиров (2 R )-метилацил-КоА в их эпимеры (2 S )-метилацил-КоА и известные субстраты, включая эфиры кофермента А пристановой кислоты (в основном полученные из фитановой кислоты , 3-метил разветвленной жирной кислоты, которая в изобилии присутствует в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование необходимо для того, чтобы расщепить эфиры (2 R )-метилацил-КоА путем β-окисления , для которого требуется (2 S )-эпимер. Известно, что фермент локализуется в пероксисомах и митохондриях , которые, как известно, β-окисляют эфиры 2-метилацил-КоА. [8] [9]

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству изомераз , в частности рацемаз и эпимераз , которые действуют на другие соединения. Систематическое название этого класса ферментов — 2-метилацил-КоА 2-эпимераза . Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что оба (2 S )- и (2 R )-метилдеканоил-КоА эфира являются субстратами и преобразуются ферментом с очень близкой эффективностью. Длительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие с обоими субстратами или продуктами, присутствующими в соотношении около 1:1. Механизм действия фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА для образования депротонированного промежуточного продукта (который, вероятно, является енолом или енолятом [10] ) с последующим нестереспецифическим репротонированием. [11] Таким образом, любой эпимер преобразуется в смесь обоих изомеров в соотношении около 1:1 после полного преобразования субстрата.

Клиническое значение

Как пониженный, так и повышенный уровень этого фермента у людей связан с заболеваниями.

Неврологические заболевания

Снижение уровня белка или активности приводит к накоплению (2R)-метил жирных кислот, таких как желчные кислоты, что вызывает неврологические симптомы. Симптомы похожи на симптомы болезни Рефсума у ​​взрослых и обычно появляются в конце подросткового возраста или в начале двадцатых годов. [12]

Первые задокументированные случаи дефицита AMACR у взрослых были зарегистрированы в 2000 году. [12] Этот дефицит относится к классу расстройств, называемых расстройствами биогенеза пероксисом (PBDs), хотя он довольно сильно отличается от других пероксисомных расстройств и не разделяет классические симптомы расстройства Рефсума . Дефицит вызывает накопление пристановой кислоты , дигидроксихолестановой кислоты (DHCA) и тригидроксихолестановой кислоты (THCA) и в меньшей степени фитановой кислоты . Это явление было подтверждено в 2002 году, когда исследователи сообщили об определенном случае: «Его состояние было бы пропущено, если бы они не измерили концентрацию пристановой кислоты». [13]

Дефицит AMACR может вызвать умственную отсталость, спутанность сознания, трудности в обучении и повреждение печени. Его можно лечить, исключив из рациона пристановую и фитановую кислоту путем сокращения потребления молочных продуктов и мяса, такого как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты является низким из-за пищевых привычек и потери веса. [14] [15]

Рак

Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с раком простаты , и фермент широко используется в качестве биомаркера (известного в литературе по раку как P504S ) в тканях биопсии. Около 10 различных вариантов человеческого AMACR были идентифицированы из тканей рака простаты, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК. Некоторые из этих вариантов сплайсинга не имеют каталитических остатков в активном центре или имеют изменения в C-конце, что необходимо для димеризации . Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми видами рака молочной железы, толстой кишки и другими видами рака, но неясно, какова именно роль AMACR в этих видах рака. [9] [16] [17]

Антитела к AMACR используются в иммуногистохимии для выявления карциномы предстательной железы , поскольку фермент значительно повышен в этом типе опухоли. [18]

Метаболизм ибупрофена

Фермент также участвует в хиральном пути инверсии, который преобразует ибупрофен , член семейства нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 2-арилпропионовой кислоты (2-APA), из R -энантиомера в S -энантиомер. Путь является однонаправленным, поскольку только R -ибупрофен может быть преобразован в ибупрофеноил-КоА, который затем эпимеризуется AMACR. Предполагается, что преобразование S -ибупрофеноил-КоА в S -ибупрофен осуществляется одним из многих человеческих ферментов ацил-КоА тиоэстеразы (ACOT). Реакция имеет фармакологическое значение, поскольку ибупрофен обычно используется в виде рацемической смеси, и препарат преобразуется в S -изомер при поглощении, что ингибирует активность ферментов циклооксигеназы и вызывает противовоспалительный эффект. Было показано, что человеческий AMACR 1A эпимеризует другие эфиры 2-APA-CoA [19] , что предполагает общий путь хиральной инверсии для этого класса препаратов.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000242110 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022244 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: AMACR альфа-метилацил-КоА рацемаза".
  6. ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацил-КоА-рацемаз печени крысы и мыши». The Biochemical Journal . 326. 326 (3): 883–9. doi :10.1042/bj3260883. PMC 1218746 . PMID  9307041. 
  7. ^ "P504S, a-метилацил-КоА рацемаза, AMACR" . Получено 25 апреля 2012 г.
  8. ^ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (июнь 1994 г.). «Очистка и свойства альфа-метилацил-КоА-рацемазы из печени крысы». European Journal of Biochemistry . 222 (2): 313–23. doi :10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x. PMID  8020470.
  9. ^ ab Lloyd MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза — «неизвестный» метаболический фермент занимает центральное место». The FEBS Journal . 275 (6): 1089–102. doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . PMID  18279392. S2CID  31870315.
  10. ^ Sharma S, Bhaumik P, Schmitz W, Venkatesan R, Hiltunen JK, Conzelmann E, Juffer AH, Wierenga RK (март 2012). «Химия енолизации тиоэстер-зависимой рацемазы: кристаллическая структура 1,4 Å промежуточного комплекса реакции, охарактеризованная подробными расчетами QM/MM». Журнал физической химии B . 116 (11): 3619–29. doi :10.1021/jp210185m. PMID  22360758.
  11. ^ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (февраль 2009 г.). «Синтез и использование изотопно-меченых субстратов для механистического исследования альфа-метилацил-КоА-рацемазы 1A человека (AMACR; P504S)». Organic & Biomolecular Chemistry . 7 (3): 543–52. doi :10.1039/b815396e. PMID  19156321.
  12. ^ ab Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную альфа-метилацил-КоА-рацемазу, вызывают сенсорно-моторную нейропатию у взрослых». Nature Genetics . 24 (2): 188–91. doi :10.1038/72861. PMID  10655068. S2CID  22649743.
  13. ^ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (март 2002 г.). «Новый дефект пероксисомальной функции, связанный с пристановой кислотой: отчет о случае». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 72 (3): 396–9. doi :10.1136/jnnp.72.3.396. PMC 1737782. PMID  11861706 . 
  14. ^ Chedrawi A, Clark GD (2007-03-08). "Пероксисомальные расстройства: обзор - eMedicine Neurology". medscape.com. Архивировано из оригинала 2 марта 2009 года . Получено 2009-03-16 .
  15. ^ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). "Болезнь Рефсума у ​​взрослых". Болезнь Рефсума . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301527. Получено 16.03.2009 . {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  16. ^ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (январь 2011 г.). «Сплайсированные варианты рацемазы α-метилацил-КоА и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях простаты». Урология . 77 (1): 249.e1–7. doi :10.1016/j.urology.2010.08.005. PMC 3051191 . PMID  21195844. 
  17. ^ Rubin MA, Bismar TA, Andrén O, Mucci L, Kim R, Shen R, Ghosh D, Wei JT, Chinnaiyan AM, Adami HO, Kantoff PW, Johansson JE (июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии рацемазы альфа-метилацил-КоА при локализованном раке простаты связано с повышенной частотой биохимического рецидива и раково-специфической смерти». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 14 (6): 1424–32. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0801 . PMID  15941951.
  18. ^ Чжоу М., Цзян З., Эпштейн ДЖ. (2003). «Экспрессия и диагностическая полезность альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S) при пенистом раке железы и псевдогиперпластическом раке простаты». Am. J. Surg. Pathol . 27 (6): 772–8. doi :10.1097/00000478-200306000-00007. PMID  12766580. S2CID  20098833.
  19. ^ Woodman TJ, Wood PJ, Thompson AS, Hutchings TJ, Steel GR, Jiao P, Threadgill MD, Lloyd MD (июль 2011 г.). «Хиральная инверсия 2-арилпропионил-CoA-эстеров человеческой α-метилацил-CoA-рацемазой 1A (P504S) — потенциальный механизм противораковых эффектов ибупрофена» (PDF) . Chemical Communications . 47 (26): 7332–4. doi :10.1039/c1cc10763a. PMID  21614403. S2CID  205776988.

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение