stringtranslate.com

Элемент, богатый AU

Элементы, богатые аденилатом-уридилатом ( элементы, богатые аденилатом-уридилатом ; ARE ), находятся в 3'-нетранслируемой области (UTR) многих матричных РНК ( мРНК ), которые кодируют протоонкогены , ядерные факторы транскрипции и цитокины . ARE являются одним из наиболее распространенных факторов, определяющих стабильность РНК в клетках млекопитающих. [1] Функция ARE была первоначально открыта Шоу и Каменом в 1986 году. [2]

ARE определяются как область с частыми адениновыми и уридиновыми основаниями в мРНК . Обычно они нацелены на мРНК для быстрой деградации. [3] [2] Направленная ARE деградация мРНК зависит от многих экзогенных факторов, включая форболовые эфиры , кальциевые ионофоры , цитокины и ингибиторы транскрипции . Эти наблюдения показывают, что ARE играют решающую роль в регуляции транскрипции генов во время роста и дифференциации клеток , а также в иммунном ответе . [1]

ARE были разделены на три класса с различными последовательностями. Наиболее охарактеризованные элементы, богатые аденилатом уридилатом (AU), имеют основную последовательность AUUUA в пределах U-богатых последовательностей (например, WWWU(AUUUA)UUUW, где W — это A или U). Это находится в пределах последовательности из 50–150 оснований, повторы основного элемента AUUUA часто требуются для функционирования.

Ряд различных белков (например, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) связываются с этими элементами и стабилизируют мРНК, в то время как другие (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR и KSRP) дестабилизируют мРНК, микроРНК также могут связываться с некоторыми из них. [4] HuD (также называемый ELAVL4) связывается с ARE и увеличивает период полураспада мРНК, несущих ARE, в нейронах во время развития мозга и пластичности. [5]

Недавно была разработана база данных AREsite для генов, содержащих ARE, с целью предоставления подробной биоинформатической характеристики элементов, богатых AU. [6]

Классификации

Никакой реальной консенсусной последовательности ARE пока не определено, и эти категории не основаны ни на одних и тех же биологических функциях, ни на гомологичных белках. [3]

Механизм распада, опосредованного ARE

ARE распознаются белками, связывающими РНК, такими как тристетрапролин (TTP), AUF1 и Hu Antigen R ( HuR ). [7] Хотя точный механизм не очень хорошо изучен, в недавних публикациях были предприняты попытки предложить действие некоторых из этих белков. AUF1 , также известный как hnRNP D, связывает ARE через мотивы распознавания РНК (RRM). Известно также, что AUF1 взаимодействует с фактором инициации трансляции eIF4G и с поли(A)-связывающим белком, что указывает на то, что AUF1 распознает трансляционный статус мРНК и соответственно распадается посредством вырезания поли(A)-хвоста. [7]

Предлагаемый механизм элемента ARE.
Предложенный механизм, по которому элементы ARE функционируют и контролируют последовательность.

Экспрессия TTP быстро индуцируется инсулином. [8] Эксперименты по иммунопреципитации показали, что TTP сопреципитирует с экзосомой , что позволяет предположить, что он помогает привлекать экзосомы к мРНК, содержащей ARE. [9] С другой стороны, белки HuR оказывают стабилизирующий эффект — их связывание с ARE увеличивает период полураспада мРНК . Подобно другим РНК-связывающим белкам, этот класс белков содержит три RRM, два из которых специфичны для элементов ARE. [10] Вероятный механизм действия HuR основан на идее, что эти белки конкурируют с другими белками, которые обычно оказывают дестабилизирующее действие на мРНК . [11] HuR участвуют в генотоксическом ответе — они накапливаются в цитоплазме в ответ на воздействие УФ-излучения и стабилизируют мРНК , которые кодируют белки, участвующие в репарации ДНК.

Болезнь

Проблемы со стабильностью мРНК были выявлены в вирусных геномах , раковых клетках и различных заболеваниях. Исследования показывают, что многие из этих проблем возникают из-за неправильной функции ARE. Некоторые из этих проблем перечислены ниже: [7]

Ссылки

  1. ^ ab Chen, Chyi-Ying A.; Shyu, Ann-Bin (ноябрь 1995 г.). «Элементы, богатые AU: характеристика и значение в деградации мРНК». Trends in Biochemical Sciences . 20 (11): 465–470. doi :10.1016/S0968-0004(00)89102-1. PMID  8578590.
  2. ^ ab Shaw G, Kamen R (август 1986). "Консервативная последовательность AU из 3'-нетранслируемой области мРНК GM-CSF опосредует селективную деградацию мРНК". Cell . 46 (5): 659–667. doi :10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID  3488815. S2CID  40332253.
  3. ^ ab C Barreau, L Paillard & HB Osborne (2006). «Элементы, богатые AU, и связанные с ними факторы: существуют ли объединяющие принципы?». Nucleic Acids Res . 33 (22): 7138–7150. doi : 10.1093/nar/gki1012. PMC 1325018. PMID  16391004. 
  4. ^ Федерико Болоньяни и Нора Перроне-Биццоцеро (2008). «Взаимодействие РНК-белок и контроль стабильности мРНК в нейронах». J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. doi :10.1002/jnr.21473. PMID  17853436. S2CID  27076039.
  5. ^ Нора Перроне-Биццоцеро и Федерико Болоньяни (2002). «Роль HuD и других РНК-связывающих белков в развитии и пластичности нейронов» . J Neurosci Res . 68 (2): 121–126. doi : 10.1002/jnr.10175 . PMID  11948657.
  6. ^ Gruber AR, Fallmann J, Kratochvill F, Kovarik P, Hofacker IL (2011). "AREsite: база данных для комплексного исследования элементов, богатых AU". Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D66–9. doi :10.1093/nar/gkq990. PMC 3013810. PMID  21071424 . 
  7. ^ abc Эллиотт, Дэвид; Ладомери, Майкл (2011). Стабильность и деградация мРНК . Оксфорд: Oxford UP. стр. 312.
  8. ^ Cao, H; JF Jr, Urban; RA, Anderson (апрель 2008 г.). «Инсулин увеличивает уровень тристетрапролина и снижает экспрессию гена VEGF в адипоцитах мыши 3T3-L1». Ожирение . 16 (6): 1208–1218. doi : 10.1038/oby.2008.65 . PMID  18388887. S2CID  19149343.
  9. ^ Тиедже, Кристофер; Котляров, Алексей; Гастель, Маттиас (2010). «Молекулярные механизмы действия ТТП (тристетрапролина), регулируемого фосфорилированием, и скрининг дополнительных белков, взаимодействующих с ТТП» (PDF) . Труды биохимического общества . 38 (6): 1632–1637. doi :10.1042/bst0381632. PMID  21118139.
  10. ^ Дай, Вэйцзюнь; Чжан, Ген; Макеев, Евгений В. (24 сентября 2011 г.). «РНК-связывающий белок HuR автоматически регулирует свою экспрессию, способствуя использованию альтернативного сайта полиаденилирования». Nucleic Acids Research . 40 (2): 787–800. doi :10.1093/nar/gkr783. PMC 3258158. PMID 21948791  . 
  11. ^ Бреннан, CM; Штайнц, JA (февраль 2001 г.). «HuR и стабильность мРНК». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (2): 266–277. doi :10.1007/pl00000854. PMC 11146503. PMID 11289308. S2CID  35201269  . 

Внешние ссылки