Элементы, богатые аденилатом-уридилатом ( элементы, богатые аденилатом-уридилатом ; ARE ), находятся в 3'-нетранслируемой области (UTR) многих матричных РНК ( мРНК ), которые кодируют протоонкогены , ядерные факторы транскрипции и цитокины . ARE являются одним из наиболее распространенных факторов, определяющих стабильность РНК в клетках млекопитающих. [1] Функция ARE была первоначально открыта Шоу и Каменом в 1986 году. [2]
ARE определяются как область с частыми адениновыми и уридиновыми основаниями в мРНК . Обычно они нацелены на мРНК для быстрой деградации. [3] [2] Направленная ARE деградация мРНК зависит от многих экзогенных факторов, включая форболовые эфиры , кальциевые ионофоры , цитокины и ингибиторы транскрипции . Эти наблюдения показывают, что ARE играют решающую роль в регуляции транскрипции генов во время роста и дифференциации клеток , а также в иммунном ответе . [1]
ARE были разделены на три класса с различными последовательностями. Наиболее охарактеризованные элементы, богатые аденилатом уридилатом (AU), имеют основную последовательность AUUUA в пределах U-богатых последовательностей (например, WWWU(AUUUA)UUUW, где W — это A или U). Это находится в пределах последовательности из 50–150 оснований, повторы основного элемента AUUUA часто требуются для функционирования.
Ряд различных белков (например, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) связываются с этими элементами и стабилизируют мРНК, в то время как другие (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR и KSRP) дестабилизируют мРНК, микроРНК также могут связываться с некоторыми из них. [4] HuD (также называемый ELAVL4) связывается с ARE и увеличивает период полураспада мРНК, несущих ARE, в нейронах во время развития мозга и пластичности. [5]
Недавно была разработана база данных AREsite для генов, содержащих ARE, с целью предоставления подробной биоинформатической характеристики элементов, богатых AU. [6]
Никакой реальной консенсусной последовательности ARE пока не определено, и эти категории не основаны ни на одних и тех же биологических функциях, ни на гомологичных белках. [3]
ARE распознаются белками, связывающими РНК, такими как тристетрапролин (TTP), AUF1 и Hu Antigen R ( HuR ). [7] Хотя точный механизм не очень хорошо изучен, в недавних публикациях были предприняты попытки предложить действие некоторых из этих белков. AUF1 , также известный как hnRNP D, связывает ARE через мотивы распознавания РНК (RRM). Известно также, что AUF1 взаимодействует с фактором инициации трансляции eIF4G и с поли(A)-связывающим белком, что указывает на то, что AUF1 распознает трансляционный статус мРНК и соответственно распадается посредством вырезания поли(A)-хвоста. [7]
Экспрессия TTP быстро индуцируется инсулином. [8] Эксперименты по иммунопреципитации показали, что TTP сопреципитирует с экзосомой , что позволяет предположить, что он помогает привлекать экзосомы к мРНК, содержащей ARE. [9] С другой стороны, белки HuR оказывают стабилизирующий эффект — их связывание с ARE увеличивает период полураспада мРНК . Подобно другим РНК-связывающим белкам, этот класс белков содержит три RRM, два из которых специфичны для элементов ARE. [10] Вероятный механизм действия HuR основан на идее, что эти белки конкурируют с другими белками, которые обычно оказывают дестабилизирующее действие на мРНК . [11] HuR участвуют в генотоксическом ответе — они накапливаются в цитоплазме в ответ на воздействие УФ-излучения и стабилизируют мРНК , которые кодируют белки, участвующие в репарации ДНК.
Проблемы со стабильностью мРНК были выявлены в вирусных геномах , раковых клетках и различных заболеваниях. Исследования показывают, что многие из этих проблем возникают из-за неправильной функции ARE. Некоторые из этих проблем перечислены ниже: [7]