Адреналовый криз , также известный как аддисоновский криз или острая надпочечниковая недостаточность , является серьезным, опасным для жизни осложнением надпочечниковой недостаточности . Гипотония , или гиповолемический шок , является основным симптомом надпочечникового криза. Другие симптомы включают слабость , анорексию , тошноту , рвоту, лихорадку, утомляемость , аномальный уровень электролитов , спутанность сознания и кому. [8] Лабораторные исследования могут выявить лимфоцитоз , эозинофилию , гипонатриемию , гиперкалиемию , гипогликемию и иногда гиперкальциемию . [9]
Самым большим провоцирующим фактором надпочечникового кризиса являются желудочно-кишечные заболевания . [10] Физиологические механизмы, лежащие в основе криза надпочечников, включают потерю типичного ингибирующего действия эндогенных глюкокортикоидов на воспалительные цитокины . [9]
При появлении у пациента с надпочечниковой недостаточностью симптомов надпочечникового криза лечение следует начинать немедленно. [11] Для диагностики криза надпочечников необходимо измерить уровень кортизола , альдостерона , АКТГ , ренина и дегидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови. [8] Низкий уровень кортизола менее 5 мкг/дл (138 нмоль/л), измеренный ранним утром или в период стресса, предполагает диагноз надпочечниковой недостаточности . [12]
Индивидуальный рецепт, а также стратегия назначения дополнительных глюкокортикоидов при физиологическом стрессе являются критически важными профилактическими мерами. Когда у взрослого возникает кризис надпочечников, ему требуется немедленное парентеральное введение гидрокортизона . [13]
Около 6–8% пациентов с надпочечниковой недостаточностью в какой-то момент каждый год испытывают надпочечниковый криз. [7] Уровень смертности, связанной с адреналовыми кризами, достигает 6%. [6]
У 50% пациентов с болезнью Аддисона адреналовый криз может быть первым симптомом надпочечниковой недостаточности . [14] Диагностика часто задерживается, поскольку большинство признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности неспецифичны и развиваются незаметно. Симптомы включают ортостатическую гипотензию , летаргию , лихорадку, тошноту , усталость , анорексию , боль в животе , слабость , гиперпигментацию , боль в суставах и потерю веса . У людей с надпочечниковым кризом часто возникает гипотензивный шок и могут проявляться сенсорные изменения. Они часто проявляются желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота , рвота, диарея и боль в животе , которые можно ошибочно диагностировать как гастроэнтерит или острый живот . [5]
Глюкокортикоиды оказывают разрешающее действие на действие катехоламинов , что приводит к гипотонии , вторичной по отношению к гиповолемии, и гипокортизолизму в их отсутствие. [15] Гиповолемия может быть устойчивой к инотропам и жидкостям, если она не выявлена. При вторичной надпочечниковой недостаточности гипонатриемия возникает в результате снижения экскреции почками не содержащей электролитов воды и неспособности подавлять вазопрессин . [5]
Гипонатриемия при первичной надпочечниковой недостаточности вызвана сопутствующим дефицитом альдостерона , что приводит к истощению объема крови , натрийурезу и гиперкалиемии . [16] Дополнительные биохимические характеристики включают гиперкальциемию , которая является результатом повышенной резорбции кости и снижения почечной экскреции кальция , и гипогликемию , которая возникает редко. [17]
Абсолютный или относительный недостаток кортизола вызывает надпочечниковые кризы, поскольку тканевая глюкокортикоидная активность недостаточна для сохранения гомеостаза . [9]
Надпочечниковый криз может быть вызван надпочечниковой недостаточностью . Надпочечниковую недостаточность можно классифицировать на первичную надпочечниковую недостаточность, вызванную состояниями, поражающими кору надпочечников , вторичную надпочечниковую недостаточность из-за дефицита АКТГ , вызванную состояниями, поражающими гипоталамус или гипофиз , или третичную надпочечниковую недостаточность, вызванную чрезмерным воздействием глюкокортикоидов. Надпочечниковая недостаточность может быть вызвана аутоиммунными заболеваниями , такими как аутоиммунный адреналит , аутоиммунный полигландулярный синдром и лимфоцитарный гипофизит , врожденными заболеваниями, такими как врожденная гиперплазия надпочечников , адренолейкодистрофия , семейная недостаточность глюкокортикоидов , комбинированная недостаточность гормонов гипофиза и мутация POMC . Надпочечниковая недостаточность также может быть вызвана операциями на гипофизе или надпочечниках . Такие инфекции, как туберкулез , гистоплазмоз , ВИЧ и ЦМВ, также могут вызывать надпочечниковую недостаточность. Известно, что инфильтративные заболевания, такие как саркоидоз , амилоидоз и гемохроматоз, вызывают надпочечниковую недостаточность . Кровоизлияния в гипофиз и надпочечники, синдром Уотерхауза-Фридериксена , васкулит , гипофизарная апоплексия и синдром Шихана являются сосудистыми нарушениями, которые могут вызвать надпочечниковую недостаточность. Опухоли гипофиза или метастазы рака также могут вызывать надпочечниковую недостаточность. [18]
Использование экзогенных стероидов является наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности [11] , и пациенты, принимающие эти препараты, также подвергаются риску возникновения надпочечникового криза. Кризис надпочечников может возникнуть в результате резкой и часто непреднамеренной отмены стероидов. [5] Сообщалось, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось подавляется при использовании глюкокортикоидов ректально , [ 19 ] параспинально, [20] внутрикожно , [21] внутрисуставно , [22 ] инъекционно, [ 23] назально , [ 24] ингаляционно , [25] или препараты местного применения . [26] В фармакологических дозах медроксипрогестерон и мегестрол также проявляют заметный глюкокортикоидный эффект. [27] Этот риск может увеличиться, если стероиды используются одновременно с ритонавиром или теми, которые ингибируют фермент CYP3A в печени, расщепляющий стероиды. [28] [29]
Существует больший риск подавления надпочечников при более длительной продолжительности терапии, более высоких дозах, а также при приеме пероральных и внутрисуставных препаратов. Тем не менее, никакие количества, сроки или способ введения не могут надежно предсказать надпочечниковую недостаточность. [30]
Из-за нехватки минералокортикоидов и повышенного риска обезвоживания и гиповолемии люди с первичной надпочечниковой недостаточностью могут быть более восприимчивы к надпочечниковому кризу по сравнению с людьми со вторичной надпочечниковой недостаточностью . [6]
Лица с вторичной надпочечниковой недостаточностью, страдающие несахарным диабетом, чаще страдают надпочечниковым кризом. Этот повышенный риск можно объяснить либо отсутствием вазоконстрикции , опосредованной рецептором V1, во время сильного стресса, либо повышенным риском обезвоживания . [31] В некоторых исследованиях более высокий риск надпочечникового криза был связан с другими заболеваниями, такими как гипогонадизм [10] и диабет 1 и 2 типа , хотя точный механизм неизвестен. [32]
Пациенты с надпочечниковой недостаточностью имеют 50%-ный риск возникновения надпочечникового криза в течение жизни [5] , а те, кто уже пережил надпочечниковый криз в прошлом, по-видимому, более восприимчивы к другому эпизоду. [6]
Известное провоцирующее событие можно обнаружить более чем в 90% эпизодов надпочечникового криза. [5] Наиболее распространенной причиной криза надпочечников являются желудочно-кишечные заболевания . Вероятно, это связано с тем, что он оказывает прямое влияние на то, насколько хорошо пероральные глюкокортикоиды всасываются через кишечник . [6] Еще одной распространенной причиной является стресс после операции. [32]
Те, у кого есть аутоиммунный полиэндокринный синдром 2-го типа, могут иметь одновременную недостаточность щитовидной железы и надпочечников . Левотироксин может ускорить периферический метаболизм кортизола и вызвать надпочечниковый криз у людей с невыявленной надпочечниковой недостаточностью , а также у тех, кто уже принимает заместительные стероиды. [33] Индукторы фермента цитохрома P-450 , такие как фенобарбитон , рифампицин и фенитоин , могут вызвать надпочечниковый криз. [34] Таким образом, дозировка глюкокортикоидов должна быть соответственно увеличена у пациентов с туберкулез -ассоциированной надпочечниковой недостаточностью, начиная с рифампицина. [35]
Надпочечниковый криз может быть вызван не только физическим стрессом, но и эмоциональным стрессом. [6]
Абсолютный или относительный недостаток кортизола , эндогенного глюкокортикоида , вызывает надпочечниковые кризы, поскольку тканевая глюкокортикоидная активность недостаточна для сохранения гомеостаза . [9]
Период полувыведения кортизола составляет от 70 до 120 минут. Это означает, что уровень кортизола повышается в течение нескольких часов после его депривации. [36] Поскольку кортизол модулирует транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на глюкокортикоиды , он оказывает чрезвычайно плейотропное действие. Физиологические эффекты низкого уровня кортизола начинаются с утраты естественной ингибирующей функции эндогенных глюкокортикоидов в отношении воспалительных цитокинов . Это приводит к резкому повышению концентрации цитокинов, что вызывает лихорадку, летаргию , анорексию и боль в теле. В результате недостаток кортизола вызывает изменения в популяциях иммунных клеток , включая лимфоцитоз , эозинофилию и нейтропению ; [9] он также теряет способность действовать совместно с катехоламинами, снижая сосудистую реактивность, что вызывает расширение сосудов и гипотонию ; [37] он оказывает неблагоприятное воздействие на промежуточный метаболизм печени, приводя к гипогликемии , снижению глюконеогенеза или тому и другому; и это снижает уровень свободных жирных кислот и аминокислот в кровообращении. [38]
Потеря кортизола подавляет ядерный фактор κB (NF-κB) и белок-активатор 1 (AP-1) на клеточном уровне, что позволяет без ограничений активировать гены, генерирующие воспалительные белки. Это связано с тем, что кортизол обычно ингибирует связывание NF-κB с глюкокортикоидным рецептором . [9] Кроме того, из-за задержки калия и потери натрия и воды дефицит минералокортикоидов , который часто встречается при первичной, но не при вторичной надпочечниковой недостаточности , может усугублять надпочечниковые кризы. [31]
Когда известно, что у пациента с надпочечниковой недостаточностью наблюдаются симптомы надпочечникового криза, лечение необходимо начать немедленно. Если состояние пациента считается нестабильным с медицинской точки зрения, лечение не следует откладывать, даже если диагноз еще не установлен. [11]
Надпочечниковую недостаточность можно диагностировать по уровням ренина , дегидроэпиандростерона сульфата , альдостерона , сывороточного кортизола и АКТГ , которые можно измерить непосредственно перед введением гидрокортизона . Высокий уровень кортизола более 20 мг/дл (550 нмоль/л) может исключить диагноз. [8] Низкий уровень кортизола менее 5 мг/дл (138 нмоль/л), полученный ранним утром или во время стрессового периода, убедительно свидетельствует о возможности надпочечниковой недостаточности. [12] В случаях первичной надпочечниковой недостаточности наблюдается соответственно высокий уровень АКТГ; напротив, низкий или аномально нормальный уровень АКТГ коррелирует с третичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью. [17]
В случае сомнений пациенту следует получать глюкокортикоидную терапию до полного выздоровления, после чего можно провести безопасный диагностический тест, например тест на стимуляцию АКТГ . Длительное лечение глюкокортикоидами может повлиять на ось гипоталамо -гипофиз-надпочечники , поэтому этот тест следует провести как можно скорее. [5]
Индивидуальный рецепт, а также план приема дополнительных глюкокортикоидов при физиологическом стрессе являются важными профилактическими мерами. Если пероральные глюкокортикоиды невозможны, следует использовать парентеральный гидрокортизон , предпочтительно в домашних условиях. Такие устройства, как браслеты и ожерелья MedicAlert , могут предупреждать лиц, осуществляющих уход, о возможности надпочечникового кризиса у пациентов, которые не могут общаться вербально. [9]
Хотя точная дозировка обсуждается, общепринято, что все пациенты с доказанной надпочечниковой недостаточностью должны получать заместительную терапию глюкокортикоидами в периоды стресса. Рекомендуемое количество заместительной терапии глюкокортикоидами зависит от ожидаемого стресса, а действующие рекомендации зависят от мнения экспертов. [39] Хотя в конкретных схемах могут быть различия, большинство согласны с тем, что стрессовые дозы для простой операции следует быстро снижать и не должны длиться более трех дней. Это связано с тем, что ненужный избыток стероидов может привести к инфекциям, плохому заживлению ран и гипергликемии . [5]
У тех, кто не может переносить пероральные препараты или не реагирует на стрессовые дозы, следует использовать низкий порог для начала парентерального введения гидрокортизона, чтобы гарантировать адекватную системную абсорбцию, поскольку гастроэнтерит часто предшествует кризу надпочечников [6] и повышению уровня пероральных глюкокортикоидов. не всегда можно избежать криза надпочечников. [40]
Пациентам, испытывающим рвоту, хроническую диарею или неизбежный кризис надпочечников, следует вводить гидрокортизон внутримышечно . Пациенты должны быть готовы к самостоятельному назначению препарата, поскольку состояние их состояния может быстро ухудшиться. [39] У многих пациентов могут быть ампулы гидрокортизона, [41] но не все практиковали инъекции, и большинство из них будут полагаться на медицинских работников, которые введут их им в случае эпизода надпочечникового криза. [32] Во время болезни пациенты могут испытывать значительные физические и когнитивные нарушения , что может ухудшить их способность принимать мудрые решения или назначать лекарства. [42] Таким образом, пациенты должны пройти обучение по внутримышечному использованию гидрокортизона и обучение тому, как распознать кризис надпочечников, а также помощь близкого члена семьи или друга. [39]
В случае потери сознания человека, страдающего надпочечниковой недостаточностью , ему должна быть оказана необходимая медицинская помощь. Очень важно напоминать пациентам о необходимости всегда носить или хранить браслет MedicAlert или просто карту неотложной помощи. [43] Опрос 46 пациентов показал, что некоторые медицинские работники неохотно лечат это заболевание, даже когда на него обращают внимание, что является серьезной причиной для беспокойства. Только 54% пациентов получили глюкокортикоиды в течение 30 минут после прибытия, хотя 86% пациентов были незамедлительно оказаны медицинской помощи в течение сорока пяти минут после сигнала бедствия. [44] В ситуациях, когда врачи не уверены в необходимости пациента в дополнительном гидрокортизоне, разумно прислушаться к мнению пациентов и их близких, поскольку они часто обладают наибольшими знаниями об этом редком заболевании. [45]
Двумя основными методами лечения криза надпочечников являются заместительная стероидная терапия и инфузионная терапия . [5] Если лечение криза надпочечников начато как можно раньше, оно может оказаться эффективным в предотвращении необратимых последствий длительной гипотонии . [9] Лечение не следует откладывать на время проведения диагностических тестов. Если есть основания подозревать что-то, можно сразу же взять образец крови для тестирования АКТГ и сывороточного кортизола ; однако лечение необходимо начинать немедленно, независимо от результатов анализа. После клинического выздоровления пациента можно безопасно подтвердить диагноз у остробольного пациента. [46]
В экстренных случаях парентеральный гидрокортизон можно ввести как можно скорее путем внутримышечной (в/м) инъекции, пока устанавливается внутривенный доступ, или в виде болюсной инъекции 100 мг внутривенного (в/в) гидрокортизона. После этого болюсно следует вводить 200 мг гидрокортизона каждые 24 часа либо непрерывно путем внутривенной инфузии, либо, если это невозможно, в дозах по 50 мг гидрокортизона на внутривенную/внутримышечную инъекцию каждые 6 часов. [47] Постоянная инфузия гидрокортизона приводит к стабильному состоянию концентрации кортизола. [48]
Гиповолемию и гипонатриемию можно корректировать внутривенной инфузией с использованием изотонического раствора 0,9% натрия хлорида ; гипогликемию также может потребоваться скорректировать внутривенным введением декстрозы . В течение первого часа необходимо ввести литр 0,9% физраствора . Последующие замещающие жидкости следует определять путем измерения электролитов сыворотки и проведения частого гемодинамического мониторинга. [49] В случаях вторичной надпочечниковой недостаточности заместительная терапия кортизолом может вызвать водный диурез наряду с подавлением антидиуретического гормона . В сочетании с заменой натрия эти эффекты могут быстро корректировать гипонатриемию, а также синдром осмотической демиелинизации . В результате необходимо позаботиться о корректировке уровня натрия менее чем на 10 мэкв в течение первых 24 часов. [50]
Широко признано, что дополнительное лечение минералокортикоидами не требуется при дозах гидрокортизона более 50 мг/день, поскольку минералокортикоидные рецепторы оказывают адекватное действие . [8] У пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью необходимо начинать прием флудрокортизона с последующим снижением дозы; для большинства пациентов достаточна суточная доза 50–200 мкг . [49] Согласно действующим рекомендациям по лечению первичной надпочечниковой недостаточности, дозы преднизолона и дексаметазона рекомендуются в зависимости от их глюкокортикоидной активности по отношению к гидрокортизону. [47]
У пациентов с лимфоцитарным гипофизитом может наблюдаться как надпочечниковая недостаточность , так и несахарный диабет . Независимо от того, получает ли пациент лечение от несахарного диабета, введение жидкости следует проводить с осторожностью, поскольку слишком много жидкости может привести к гипернатриемии, а слишком мало воды может вызвать гипонатриемию. Гипонатриемия обычно поддерживается тщательной синхронизацией диуреза и инфузией физиологического раствора. [7]
Пациенты с гипоадренализмом чаще умирают от надпочечниковых кризов; смертность от надпочечниковых кризов может составлять до 6% от кризов. [6] «Надпочечниковая недостаточность» стала причиной 15% смертей в исследовании, проведенном в Норвегии с участием 130 пациентов с болезнью Аддисона , что делает ее второй наиболее распространенной причиной смерти. [51] Хотя до фатального эпизода симптомы могли остаться незамеченными, фатальные надпочечниковые кризы случались у пациентов, у которых никогда не диагностировался гипоадренализм. [52]
Надпочечниковый криз ежегодно возникает примерно у 6–8% людей с надпочечниковой недостаточностью . [7] У пациентов с первичным гипоадренализмом наблюдаются надпочечниковые кризы несколько чаще, чем у пациентов с вторичной надпочечниковой недостаточностью . [31] Вероятно, это связано с тем, что у пациентов с первичным гипоадренализмом отсутствует секреция минералокортикоидов , а у некоторых пациентов с вторичной недостаточностью надпочечников сохраняется некоторая секреция кортизола . [53] Несмотря на различную степень последующей супрессии надпочечников, у пациентов с гипоадренализмом в результате длительной терапии глюкокортикоидами редко возникают надпочечниковые кризы. [54]
Все возрастные группы подвержены неправильной классификации диагноза надпочечникового криза [7] , но пожилые пациенты могут быть более уязвимы, если не оценивать относительную гипотонию , учитывая возрастное повышение артериального давления . [55] Гипонатриемию — распространенный признак надпочечниковой недостаточности или надпочечникового криза — можно спутать с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона , который часто вызывается заболеванием, приемом лекарств или самим старением. [56]
Основными причинами возникновения болей являются лечение опухолей гипофиза и широкое использование опиоидов как при злокачественных, так и во все более доброкачественных болях, а также экзогенная глюкокортикоидная терапия при многочисленных воспалительных и злокачественных состояниях, которые все чаще встречаются у людей старше 60 лет. новый диагноз надпочечниковой недостаточности у пожилых людей. [57] [54] Кризис надпочечников чаще встречается у пожилых людей. [58] Инфекции мочевыводящих путей , особенно у пожилых женщин, часто связаны с кризом надпочечников, равно как и пневмония , а также обострение хронических респираторных заболеваний . [59] Целлюлит связан с кризами надпочечников в этом возрасте и может быть более распространен у пациентов с хрупкой кожей, которые подверглись воздействию более высоких доз глюкокортикоидов . [60] Пожилые люди часто страдают от падений и переломов , что может быть связано с постуральной гипотензией , особенно у тех, кто страдает первичной надпочечниковой недостаточностью . [61]
У пожилых пациентов наблюдается более высокий уровень смертности от надпочечникового криза, по крайней мере, частично из-за наличия сопутствующих заболеваний , которые затрудняют лечение. [62]
Хотя исследований о распространенности криза надпочечников у пожилых людей мало, одно популяционное исследование госпитализаций по поводу криза надпочечников показало, что заболеваемость увеличивается с возрастом у пожилых пациентов, увеличиваясь с 24,3 (60–69 лет) до 35,0. 2 (70–79 лет) и 45,8 (80+ лет) на миллион в год. Это значительно выше по сравнению с общим уровнем госпитализации взрослых, который составляет 15,0 на миллион в год среди той же группы населения. [60]
Большинство случаев надпочечниковой недостаточности при беременности выявляют до зачатия. Поскольку симптомы гиперемезиса беременных ( утомляемость , рвота, тошнота и легкая гипотензия ) и нормальной беременности (тошнота и рвота) совпадают, клинических признаков надпочечниковой недостаточности во время беременности обычно мало. [63] По состоянию на 2018 год недостаточность надпочечников во время беременности зарегистрирована только в 100 случаях. [64]
Невылеченный адреналовый криз может вызвать тяжелые заболевания как у матери, так и у плода, такие как неадекватное заживление ран, инфекции, венозная тромбоэмболия , длительное пребывание в больнице, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода и повышенный риск кесарева сечения . [65] Надпочечниковый криз во время беременности встречается редко, даже у пациенток, у которых в анамнезе имеется документально подтвержденная надпочечниковая недостаточность. В одном исследовании беременность была идентифицирована как триггер надпочечникового криза у 0,2% из 423 пациентов. В другом исследовании только 1,1% из 93 пациенток, участвовавших в исследовании, у которых была известная недостаточность, испытали надпочечниковый криз во время беременности. [66]
Частой находкой у детей, страдающих надпочечниковым кризом, является гипогликемия . Это может быть связано с судорогами , которые чрезвычайно опасны и могут привести к необратимому повреждению мозга или даже смерти. [67] Из-за проблем с развитием надпочечников , а также с выработкой адреналина , гипогликемия и гемодинамические нарушения могут быть более выраженными в контексте острой надпочечниковой недостаточности при врожденных состояниях, включая врожденную гиперплазию надпочечников , по сравнению с другими формами первичной надпочечниковой недостаточности . [68] Тяжесть нарушения ферментов коррелирует со степенью адреномедуллярной дисфункции. [69] Тяжелая гиперкалиемия также связана с потенциально фатальными сердечными аритмиями . [70] Поскольку функция почечных канальцев все еще развивается у младенцев и детей раннего возраста с первичной надпочечниковой недостаточностью, гипонатриемия вызывает особую озабоченность. [68]
Исследования показали, что дети младшего возраста с врожденной гиперплазией надпочечников испытывают явления надпочечникового криза чаще, чем дети старшего возраста и подростки. [71] Кроме того, исследования врожденной гиперплазии надпочечников у детей показывают, что люди с более тяжелым типом потери соли имеют более высокий риск необходимости госпитализации. [72] Существуют различия в частоте надпочечниковых кризов между полами, и эти различия меняются с возрастом. [73] Психосоциальные факторы также могут изменить базовый риск надпочечникового криза, особенно когда пациенты переходят от родительского надзора за лечением к самоконтролю в подростковом возрасте. [74] Лечение в этой возрастной группе еще более осложняется изменениями в фармакокинетике кортизола , что приводит к увеличению клиренса, а также объема без изменения периода полувыведения кортизола , что наблюдается в пубертатном периоде. [75]
По-прежнему отмечается значительная заболеваемость и смертность, связанная с надпочечниковой недостаточностью у новорожденных и детей раннего возраста. Подсчитано, что у детей с надпочечниковой недостаточностью на каждые 100 пациенто-лет приходится 5–10 эпизодов надпочечникового криза; в отдельных странах заболеваемость может быть выше. Надпочечниковый криз у детей приводит к смерти примерно в 1/200 случаев. [13]