ALOX12B

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Арахидонат 12-липоксигеназа, тип 12R , также известная как ALOX12B , 12 R -LOX и арахидонат липоксигеназа 3 , представляет собой фермент типа липоксигеназы, состоящий из 701 аминокислоты и кодируемый геном ALOX12B . ^{[5] [6] [7]} Ген расположен на хромосоме 17 в позиции 13.1, где он образует кластер с двумя другими липоксигеназами, ALOXE3 и ALOX15B . ^[8] Среди человеческих липоксигеназ ALOX12B наиболее тесно (54% идентичности) связана по аминокислотной последовательности с ALOXE3 ^[9]

Активность

ALOX12B окисляет арахидоновую кислоту , добавляя молекулярный кислород (O ₂ ) в форме гидропероксильного (HO ₂ ) остатка к его 12-му углероду, тем самым образуя 12( R )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -икозатетраеновую кислоту (также называемую 12( R )-HpETE или 12 R -HpETE). ^{[6] [7]} При образовании в клетках 12 R -HpETE может быстро восстанавливаться до своего гидроксильного аналога (OH), 12( R )-гидрокси-5' Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (также называемой 12( R )-HETE или 12 R -HETE), с помощью вездесущих ферментов типа пероксидазы . Эти последовательные метаболические реакции следующие:

арахидоновая кислота + O ₂ 12 R -HpETE → 12 R -HETE ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

ALOX12B также способен метаболизировать свободную линолевую кислоту в 9( R )-гидроперокси-10(E),12(Z)-октадекадиеновую кислоту (9 R -HpODE), которая также быстро превращается в ее гидроксильное производное, 9-гидроксиоктадекадиеновую кислоту (9 R -HODE). ^[10]

Линолевая кислота + O ₂ 9 R -HpODE → 9 R -HODE ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

S -стереоизомер 9 R -HODE , 9 S -HODE, обладает рядом биологических активностей, связанных с окислительным стрессом и восприятием боли (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота ) . Известно или вероятно, что 9 R -HODE обладает по крайней мере некоторыми из этих активностей. Например, 9 R -HODE, подобно 9 S -HODE, опосредует восприятие острой и хронической боли, вызванной теплом, УФ-излучением и воспалением в коже грызунов (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота#9-HODE как медиаторы восприятия боли ). Однако выработка этих метаболитов LA, по-видимому, не является основной функцией ALOX12B; основная функция ALOX12B, по-видимому, заключается в метаболизме линолевой кислоты, которая не является свободной, а скорее этерифицированной до определенных ^{[ требуется ссылка ]}

Предлагаемая основная деятельность ALOX12B

ALOX12B нацелен на линолевую кислоту (LA). LA является наиболее распространенной жирной кислотой в эпидермисе кожи , присутствующей в основном в этерифицированном виде с омега -гидроксильным остатком амид -связанных омега-гидроксилированных очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) в уникальном классе церамидов , называемых этерифицированным омега-гидроксиацил- сфингозином (EOS). EOS является промежуточным компонентом в предлагаемом многоступенчатом метаболическом пути, который доставляет VLCFA в ороговевшую липидную оболочку в роговом слое кожи ; присутствие этих воскоподобных , гидрофобных VLCFA необходимо для поддержания целостности кожи и ее функциональности в качестве водного барьера (см. Микробиом легких#Роль эпителиального барьера ). ^[11] ALOX12B метаболизирует LA в EOS до ее 9-гидропероксипроизводного; Затем ALOXE3 преобразует это производное в три продукта: a) 9 R ,10 R -транс- эпоксид ,13 R -гидрокси-10 E -октадеценовая кислота, b) 9-кето-10 E ,12 Z -октадекадиеновая кислота и c) 9 R ,10 R -транс-эпокси-13-кето-11 E -октадеценовая кислота. ^[11] Эти окисленные ALOX12B продукты подают сигнал на гидролиз (т. е. удаление) окисленных продуктов из EOS; это позволяет многоэтапному метаболическому пути продолжить доставку VLCFA в ороговевшую липидную оболочку в роговом слое кожи. ^{[11] [12]}

Распределение в тканях

Белок ALOX12B был обнаружен у людей в тех же тканях, что и ALOXE3 и ALOX15B, а именно, в верхних слоях кожи человека и языка, а также в миндаликах. ^[8] Его мРНК была обнаружена в дополнительных тканях, таких как легкие, яички, надпочечники, яичники, простата и кожа, а более низкие уровни были обнаружены в слюнных и щитовидной железах, поджелудочной железе, мозге и лейкоцитах плазмы крови. ^[8]

Клиническое значение

Врожденная ихтиозиформная эритродема

Делеции генов Alox12b или AloxE2 у мышей вызывают врожденное шелушащееся заболевание кожи, которое характеризуется значительно сниженной барьерной функцией кожи для воды и в других отношениях похоже на аутосомно-рецессивную небуллезную врожденную ихтиозиформную эритродермию (ARCI) у людей. ^{[ необходима цитата ]} Мутации во многих генах, кодирующих белки, включая ALOX12B и ALOXE3, которые выполняют этапы, которые приносят и затем связывают VLCFA с роговым слоем, связаны с ARCI. ^{[ необходима цитата ]} ARCI относится к несиндромному (т.е. не связанному с другими признаками или симптомами) врожденному ихтиозу , включая ихтиоз типа Арлекина , пластинчатый ихтиоз и врожденную ихтиозиформную эритродермию . ^[11] Частота ARCI составляет около 1/200 000 в европейской и североамериканской популяции; 40 различных мутаций в генах ALOX12B и 13 различных мутаций в генах ALOXE3 составляют в общей сложности около 10% случаев ARCI; эти мутации единогласно вызывают полную потерю функции ALOX12B или ALOXE3 (см. мутации ). ^[11]

Пролиферативные заболевания кожи

При псориазе и других пролиферативных заболеваниях кожи, таких как эритродермии , лежащие в основе рака легких, кожная Т-клеточная лимфома и лекарственные реакции, а также при дискоидной волчанке , себорейном дерматите , подострой кожной красной волчанке и листовидной пузырчатке , кожные уровни мРНК ALOX12B и 12 R -HETE значительно увеличиваются. ^[8] Неясно, способствуют ли эти увеличения заболеванию, например, путем индукции воспаления 12 R -HETE, или являются в первую очередь следствием пролиферации кожи. ^[11]

Эмбриогенез

Экспрессия мРНК Alox12b и Aloxe3 у мышей параллельна и, как предполагается, играет важную роль в развитии кожи у мышей ; человеческие ортологи этих генов, то есть ALOX12B и ALOXE3, могут играть аналогичную роль у людей. ^[11]

Дефицит незаменимых жирных кислот

Тяжелый дефицит полиненасыщенных жирных кислот омега-6 в рационе приводит к синдрому дефицита незаменимых жирных кислот , который характеризуется шелушением кожи и чрезмерной потерей воды; у людей и животных этот синдром полностью устраняется диетическими жирными кислотами омега-6, в частности линолевой кислотой. ^[13] Предполагается, что это дефицитное заболевание напоминает врожденную ихтиозиформную эритродему и имеет схожую основу; то есть оно, по крайней мере, частично обусловлено дефицитом линолевой кислоты и, следовательно, доставкой VLCFA на основе EOS в роговой слой. ^[11]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000179477 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032807 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. "Ген Энтреза: арахидонат-12-липоксигеназа ALOX12B, тип 12R".
6. Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (июнь 1998 г.). "12R-липоксигеназа в коже человека: механистические доказательства, молекулярное клонирование и экспрессия". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 6744–9. Bibcode : 1998PNAS...95.6744B. doi : 10.1073/pnas.95.12.6744 . PMC 22619. PMID  9618483. 
7. Sun D, ​​McDonnell M, Chen XS, Lakkis MM, Li H, Isaacs SN, Elsea SH, Patel PI, Funk CD (декабрь 1998 г.). "Человеческая 12(R)-липоксигеназа и ортолог мыши. Молекулярное клонирование, экспрессия и распределение генов по хромосомам". Журнал биологической химии . 273 (50): 33540–7. doi : 10.1074/jbc.273.50.33540 . PMID  9837935.
8. Schneider C, Brash AR (август 2002). «Образование гидропероксидов R-конфигурации, катализируемое липоксигеназой». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 291–301. doi :10.1016/s0090-6980(02)00041-2. PMID  12432924.
9. Buczynski MW, Dumlao DS, Dennis EA (июнь 2009 г.). «Серия тематических обзоров: протеомика. Интегрированный омикс-анализ биологии эйкозаноидов». Журнал исследований липидов . 50 (6): 1015–38. doi : 10.1194/jlr.R900004-JLR200 . PMC 2681385. PMID  19244215 . 
10. Muñoz-Garcia A, Thomas CP, Keeney DS, Zheng Y, Brash AR (март 2014 г.). «Значение пути липоксигеназы-гепоксилина в эпидермальном барьере млекопитающих». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 401–8. doi :10.1016/j.bbalip.2013.08.020. PMC 4116325. PMID  24021977 . 
11. Krieg P, Fürstenberger G (март 2014). «Роль липоксигеназ в эпидермисе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 390–400. doi :10.1016/j.bbalip.2013.08.005. PMID  23954555.
12. Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (апрель 2015 г.). «Липоксигеназы млекопитающих и их биологическая значимость». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 308–30. doi :10.1016/j.bbalip.2014.10.002. PMC 4370320. PMID  25316652 . 
13. Spector AA, Kim HY (январь 2015 г.). «Открытие незаменимых жирных кислот». Journal of Lipid Research . 56 (1): 11–21. doi : 10.1194/jlr.R055095 . PMC 4274059. PMID  25339684 . 

Дальнейшее чтение

• Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (июнь 2007 г.). «Продукты эпидермальной липоксигеназы пути гепоксилина селективно активируют ядерный рецептор PPARalpha». Липиды . 42 (6): 491–7. doi :10.1007/s11745-007-3054-4. PMID  17436029. S2CID  4012229.
• Лесуёр Ф., Буажар Б., Лефевр С., Джобар Ф., Одебер С., Лахдар Х., Мартин Л., Тадини Г., Карадуман А., Эмре С., Сакер С., Латроп М., Фишер Дж. (апрель 2007 г.). «Новые мутации в ALOX12B у пациентов с аутосомно-рецессивным врожденным ихтиозом и доказательства генетической гетерогенности хромосомы 17p13» (PDF) . Журнал исследовательской дерматологии . 127 (4): 829–34. дои : 10.1038/sj.jid.5700640 . ПМИД  17139268.
• Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (январь 2005 г.). «Мутации, связанные с врожденной формой ихтиоза (NCIE), инактивируют эпидермальные липоксигеназы 12R-LOX и eLOX3». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1686 (3): 238–47. doi :10.1016/j.bbalip.2004.10.007. PMID  15629692.
• McDonnell M, Li H, Funk CD (2002). "Характеристика эпидермальных липоксигеназ 12(S) и 12(R)". Эйкозаноиды и другие биоактивные липиды при раке, воспалении и лучевых поражениях, 5. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 507. С. 147–53. doi :10.1007/978-1-4615-0193-0_23. ISBN 978-1-4613-4960-0. PMID  12664578.
• Schneider C, Keeney DS, Boeglin WE, Brash AR (февраль 2001 г.). «Обнаружение и клеточная локализация 12R-липоксигеназы в миндаликах человека». Архивы биохимии и биофизики . 386 (2): 268–74. doi :10.1006/abbi.2000.2217. PMID  11368351.
• Krieg P, Marks F, Fürstenberger G (май 2001 г.). «Кластер генов, кодирующих липоксигеназы эпидермального типа человека на хромосоме 17p13.1: клонирование, физическое картирование и экспрессия». Genomics . 73 (3): 323–30. doi :10.1006/geno.2001.6519. PMID  11350124.
• Tang K, Finley RL, Nie D, Honn KV (март 2000 г.). «Идентификация взаимодействия 12-липоксигеназы с клеточными белками с помощью дрожжевого двугибридного скрининга». Биохимия . 39 (12): 3185–91. doi :10.1021/bi992664v. PMID  10727209.
• Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (июнь 1998 г.). «12R-липоксигеназа в коже человека: механистические доказательства, молекулярное клонирование и экспрессия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 6744–9. Bibcode : 1998PNAS ... 95.6744B. doi : 10.1073/pnas.95.12.6744 . PMC  22619. PMID  9618483.

Внешние ссылки

• Расположение генома человека ALOX12B и страница с подробностями гена ALOX12B в браузере геномов UCSC .