stringtranslate.com

Аполипопротеин AI

Аполипопротеин AI (Apo-AI) — это белок , который у людей кодируется геном APOA1 . [ 5] [6] Являясь основным компонентом частиц ЛПВП , он играет особую роль в метаболизме липидов .

Структура

APOA1 расположен на хромосоме 11 , его конкретное местоположение — 11q23-q24. Ген содержит 4 экзона. [7] Кодируемый аполипопротеин AI — это белок массой 28,1 кДа, состоящий из 243 аминокислот; с помощью данных масс-спектрометрии было обнаружено 21 пептид. [8] [9] Из-за альтернативного сплайсинга существует несколько вариантов транскриптов APOA1 , включая по крайней мере один, который кодирует препротеин Apo-AI. [7]

Функция

Аполипопротеин AI является основным белковым компонентом частиц липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме . [10]

Хиломикроны, секретируемые кишечными энтероцитами, также содержат Apo-AI, но он быстро переносится в ЛПВП в кровотоке. [11]

Этот белок, как компонент частиц ЛПВП, обеспечивает отток молекул жира, принимая жиры изнутри клеток (включая макрофаги в стенках артерий, которые перегружены поглощенными жирами из окисленных частиц ЛПНП) для транспортировки (в воде вне клеток) в другие места, в том числе обратно к частицам ЛПНП или в печень для выведения.

Он является кофактором для лецитин-холестерин ацилтрансферазы (LCAT), которая отвечает за образование большинства эфиров холестерина плазмы . Аполипопротеин AI также был выделен как фактор стабилизации простациклина (PGI2) и, таким образом, может оказывать противосвертывающее действие. [12] Дефекты в гене, кодирующем его, связаны с дефицитом ЛПВП, включая болезнь Танжера , и с системным ненейропатическим амилоидозом . [7]

Apo-AI часто используется в качестве биомаркера для прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний. Соотношение apoB-100/apoA-I (т.е. ЛПНП и более крупные частицы против частиц ЛПВП), измеренное с помощью ЯМР липопротеинов ( и тем более липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)/(ЛПВП)), всегда имело более сильную корреляцию с частотой инфаркта миокарда, чем старые методы измерения транспорта липидов в воде вне клеток. [13]

Уровень Apo-AI обычно измеряется с помощью иммуноферментного анализа, например, ИФА или нефелометрии .

Приложения

Apo-AI можно использовать для создания in vitro липопротеиновых нанодисков для бесклеточных мембранных систем экспрессии. [14]

Клиническое значение

Активность, связанная с высоким уровнем ЛПВП-Х и защитой от сердечных заболеваний

Как основной компонент комплекса липопротеинов высокой плотности ( защитные частицы «удаления жира» ), Apo-AI помогает очищать жиры, включая холестерин , от белых кровяных клеток в стенках артерий, что снижает вероятность перегрузки белых кровяных клеток жиром, их превращения в пенистые клетки, гибели и развития прогрессирующей атеромы . У пяти из девяти мужчин, у которых была обнаружена мутация (E164X) и которым было не менее 35 лет, развилась преждевременная ишемическая болезнь сердца . [15] Один из четырех мутантов Apo-AI присутствует примерно у 0,3% населения Японии, но встречается у 6% людей с низким уровнем холестерина ЛПВП. [16]

ApoA-I Milano — это встречающийся в природе мутант Apo-AI, обнаруженный в нескольких семьях в Лимоне-суль-Гарда , Италия, и, по результатам генетического и церковного детективного генеалогического древа, отслежен до одного человека, Джованни Помарелли, в 18 веке. [17] Описанный в 1980 году, он был первой известной молекулярной аномалией аполипопротеинов . [18] Как это ни парадоксально, носители этой мутации имеют очень низкие уровни ЛПВП-Х (холестерина ЛПВП), но не имеют повышенного риска сердечных заболеваний, часто доживают до 100 лет и старше. Это необычное наблюдение побудило итальянских исследователей проследить, что происходит, и привело к открытию apoA-I Milano (город Милан, примерно в 160 км, в котором находилась лаборатория исследователя). Биохимически апо А1 содержит дополнительный цистеиновый мостик, что заставляет его существовать как гомодимер или как гетеродимер с Апо-АII. Однако усиленная кардиопротекторная активность этого мутанта (которая, вероятно, зависит от оттока жира и холестерина) не может быть легко воспроизведена другими цистеиновыми мутантами. [19]

Рекомбинантные димеры Apo-AI Milano, введенные в липосомы, могут уменьшить атеромы в животных моделях до 30%. [20] В небольших клинических испытаниях также было показано, что Apo-AI Milano оказывает статистически значимый эффект на снижение (обратимость) образования бляшек на стенках артерий. [21] [22]

В испытаниях на людях обратимость образования бляшек измерялась в течение пяти недель. [21] [23]

Новые гаплотипы в кластере генов аполипопротеина AI-CIII-AIV

Исследование 2008 года описывает два новых гаплотипа восприимчивости, P2-S2-X1 и P1-S2-X1, обнаруженных в кластере генов ApoAI-CIII-AIV на хромосоме 11q23, которые обуславливают примерно трехкратный рост риска ишемической болезни сердца у здоровых людей [24], а также у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [25] .

Роль в других заболеваниях

Полиморфизм AG/A в промоторе гена APOA1 связан с возрастом, в котором проявляется болезнь Альцгеймера . [26] Защита от болезни Альцгеймера с помощью Apo-AI может основываться на синергическом взаимодействии с альфа-токоферолом . [27] Амилоид, откладывающийся в колене после операции, в основном состоит из Apo-AI, секретируемого хондроцитами ( хрящевыми клетками). [28] Широкий спектр симптомов амилоидоза связан с редкими мутациями APOA1 .

Apo-AI связывается с липополисахаридом или эндотоксином и играет важную роль в антиэндотоксиновой функции ЛПВП. [29]

В одном исследовании было обнаружено снижение уровня Apo-AI в спинномозговой жидкости , мозге и периферических тканях пациентов с шизофренией . [30]

Эпистатическое воздействие Апо-АИ

Аполипопротеин AI и ApoE взаимодействуют эпистатически, модулируя уровни триглицеридов у пациентов с ишемической болезнью сердца. По отдельности ни Apo-AI, ни ApoE не были связаны с уровнями триглицеридов (ТГ), но парный эпистаз (аддитивная x аддитивная модель) исследовал их значительный синергический вклад с повышенными уровнями ТГ (P < 0,01). [31]

Факторы, влияющие на активность Apo-AI

В исследовании 2005 года сообщалось, что продукция Apo-AI снижается под действием кальцитриола . Был сделан вывод, что эта регуляция происходит на уровне транскрипции: кальцитриол изменяет пока неизвестные коактиваторы или корепрессоры, что приводит к подавлению активности промотора APOA1 . Одновременно продукция Apo-AI увеличивалась под действием антагониста витамина D, ZK-191784. [32]

Физические упражнения или лечение статинами могут вызвать повышение уровня ЛПВП-Х за счет индукции продукции Apo-AI, но это зависит от полиморфизма промотора G/A. [33]

Взаимодействия

Было показано, что аполипопротеин А1 взаимодействует с:

Потенциальные партнеры по связыванию

Предшественник связывания аполипопротеина AI, родственник APOA-1, сокращенно APOA1BP , имеет предсказанное биохимическое взаимодействие с белком, содержащим домен углеводной киназы . Связь между этими двумя белками подтверждается совместной встречаемостью в геномах и совместной экспрессией. [37] Ортолог CARKD в E. coli содержит домен, не присутствующий ни в одном эукариотическом ортологе. Этот домен имеет высокую идентичность последовательности с APOA1BP. CARKD — это белок с неизвестной функцией, и биохимическая основа этого взаимодействия неизвестна.

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118137 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032083 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Breslow JL, Ross D, McPherson J, Williams H, Kurnit D, Nussbaum AL, et al. (Ноябрь 1982). «Выделение и характеристика клонов кДНК для человеческого аполипопротеина AI». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (22): 6861–6865. Bibcode :1982PNAS...79.6861B. doi : 10.1073/pnas.79.22.6861 . PMC 347233 . PMID  6294659. 
  6. ^ Arinami T, Hirano T, Kobayashi K, Yamanouchi Y, Hamaguchi H (июнь 1990 г.). «Присвоение гена аполипопротеина AI участку 11q23 на основе RFLP в случае частичной делеции хромосомы 11, del(11)(q23.3----qter)». Human Genetics . 85 (1): 39–40. doi :10.1007/BF00276323. PMID  1972696. S2CID  22613512.
  7. ^ abc "Ген Энтреза: аполипопротеин А1 APOA1".
  8. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS и др. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–1053. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID  23965338 . 
  9. ^ "Аполипопротеин A-IV". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года . Получено 25 марта 2015 года .
  10. ^ van der Vorst EP (2020). «Липопротеины высокой плотности и аполипопротеин A1». Дыхательные белки позвоночных и беспозвоночных, липопротеины и другие белки жидкостей организма . Субклеточная биохимия. Т. 94. С. 399–420. doi :10.1007/978-3-030-41769-7_16. ISBN 978-3-030-41768-0. PMID  32189309. S2CID  213180689.
  11. ^ Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thornton SJ (январь 2008 г.). «Влияние липопротеинов на биологическую активность и распределение гидрофобных лекарств: последствия для открытия лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 7 (1): 84–99. doi :10.1038/nrd2353. PMID  18079757. S2CID  1989187.
  12. ^ Yui Y, Aoyama T, Morishita H, Takahashi M, Takatsu Y, Kawai C (сентябрь 1988 г.). «Стабилизирующий фактор простациклина в сыворотке идентичен аполипопротеину AI (Apo AI). Новая функция Apo AI». Журнал клинических исследований . 82 (3): 803–807. doi :10.1172/JCI113682. PMC 303586. PMID  3047170 . 
  13. ^ McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J, et al. (Июль 2008). «Липиды, липопротеины и аполипопротеины как маркеры риска инфаркта миокарда в 52 странах (исследование INTERHEART): исследование случай-контроль». Lancet . 372 (9634): 224–233. doi :10.1016/S0140-6736(08)61076-4. PMID  18640459. S2CID  26567691.
  14. ^ Shelby ML, He W, Dang AT, Kuhl TL, Coleman MA (3 июля 2019 г.). «Бесклеточные котрансляционные подходы к получению рецепторов млекопитающих: расширение набора инструментов бесклеточной экспрессии с использованием нанолипопротеинов». Frontiers in Pharmacology . 10. Frontiers Media SA: 744. doi : 10.3389/fphar.2019.00744 . PMC 6616253. PMID  31333463 . 
  15. ^ Dastani Z, Dangoisse C, Boucher B, Desbiens K, Krimbou L, Dufour R и др. (март 2006 г.). «Новая бессмысленная мутация аполипопротеина AI (apoA-I(E136X)) вызывает низкий уровень холестерина ЛПВП у франкоканадцев». Атеросклероз . 185 (1): 127–136. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2005.05.028. PMID  16023124.
  16. ^ Ямакава-Кобаяши К, Янаги Х, Фукаяма Х, Хирано К, Шимакура И, Ямамото Н и др. (февраль 1999 г.). «Частое возникновение гипоальфалипопротеинемии из-за мутантного гена аполипопротеина AI в популяции: популяционное исследование». Молекулярная генетика человека . 8 (2): 331–336. doi :10.1093/hmg/8.2.331. PMID  9931341.
  17. ^ «Долгая сага об Апо-А1 Милано | в разработке». 16 ноября 2016 г.
  18. ^ Franceschini G, Sirtori M, Gianfranceschi G, Sirtori CR (май 1981). «Связь между апопротеинами ЛПВП и изопротеинами AI у субъектов с аномалией AIMilano». Метаболизм . 30 (5): 502–509. doi :10.1016/0026-0495(81)90188-8. PMID  6785551.
  19. ^ Zhu X, Wu G, Zeng W, Xue H, Chen B (июнь 2005 г.). «Цистеиновые мутанты человеческого аполипопротеина AI: исследование вторичных структурных и функциональных свойств». Journal of Lipid Research . 46 (6): 1303–1311. doi : 10.1194/jlr.M400401-JLR200 . PMID  15805548.
  20. ^ Chiesa G, Sirtori CR (апрель 2003 г.). «Аполипопротеин AI (Милан): текущие перспективы». Current Opinion in Lipidology . 14 (2): 159–163. doi :10.1097/00041433-200304000-00007. PMID  12642784. S2CID  75941726.
  21. ^ ab "Испытание Apo AI-Milano: где мы сейчас?". Клиника Кливленда . Получено 26 июля 2008 г.
  22. ^ Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M и др. (ноябрь 2003 г.). «Влияние рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами: рандомизированное контролируемое исследование». JAMA . 290 (17): 2292–2300. doi : 10.1001/jama.290.17.2292 . PMID  14600188.
  23. ^ "Apo AI Milano". Cedars-Sinai Heart Institute. Архивировано из оригинала 21 декабря 2007 года . Получено 26 июля 2008 года .
  24. ^ Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (ноябрь 2008 г.). «Новый гаплотип в области гена ApoAI-CIII-AIV вреден для северо-западных индийцев с ишемической болезнью сердца». Международный журнал кардиологии . 130 (3): e93–e95. doi :10.1016/j.ijcard.2007.07.029. PMID  17825930.
  25. ^ Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (июнь 2007 г.). «Кластер генов ApoAI-CIII-AIV и его связь с уровнями липидов при сахарном диабете 2 типа и ишемической болезни сердца: определение нового восприимчивого гаплотипа». Diabetes & Vascular Disease Research . 4 (2): 124–129. doi :10.3132/dvdr.2007.030. PMID  17654446. S2CID  23793589.
  26. ^ Vollbach H, Heun R, Morris CM, Edwardson JA, McKeith IG, Jessen F и др. (сентябрь 2005 г.). «Полиморфизм APOA1 влияет на риск раннего возникновения незнакомой болезни Альцгеймера». Annals of Neurology . 58 (3): 436–441. doi :10.1002/ana.20593. PMID  16130094. S2CID  42148248.
  27. ^ Maezawa I, Jin LW, Woltjer RL, Maeda N, Martin GM, Montine TJ и др. (декабрь 2004 г.). «Изоформы аполипопротеина E и аполипопротеин AI защищают от цитотоксичности, связанной с карбоксильным концевым фрагментом белка-предшественника амилоида». Journal of Neurochemistry . 91 (6): 1312–1321. doi :10.1111/j.1471-4159.2004.02818.x. PMID  15584908. S2CID  30014992.
  28. ^ Solomon A, Murphy CL, Kestler D, Coriu D, Weiss DT, Makovitzky J, et al. (Ноябрь 2006 г.). «Амилоид, содержащийся в мениске коленного сустава, образуется из аполипопротеина AI». Артрит и ревматизм . 54 (11): 3545–3550. doi :10.1002/art.22201. PMID  17075859.
  29. ^ Ma J, Liao XL, Lou B, Wu MP (июнь 2004 г.). «Роль аполипопротеина AI в защите от токсичности эндотоксинов». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (6): 419–424. doi :10.1093/abbs/36.6.419. PMID  15188057.
  30. ^ Huang JT, Wang L, Prabakaran S, Wengenroth M, Lockstone HE, Koethe D и др. (декабрь 2008 г.). «Независимые исследования протеинового профилирования показывают снижение уровней аполипопротеина A1 в спинномозговой жидкости, мозге и периферических тканях при шизофрении». Молекулярная психиатрия . 13 (12): 1118–1128. doi : 10.1038/sj.mp.4002108 . PMID  17938634. S2CID  5576909.
  31. ^ Сингх П., Сингх М., Каур Т. (май 2009 г.). «Роль аполипопротеинов E и AI: эпистатические злодеи триглицеридной медиации при ишемической болезни сердца». Международный журнал кардиологии . 134 (3): 410–412. doi :10.1016/j.ijcard.2007.12.102. PMID  18378026.
  32. ^ Wehmeier K, Beers A, Haas MJ, Wong NC, Steinmeyer A, Zugel U и др. (октябрь 2005 г.). «Ингибирование экспрессии гена аполипопротеина AI 1, 25-дигидроксивитамином D3». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1737 (1): 16–26. doi :10.1016/j.bbalip.2005.09.004. PMID  16236546.
  33. ^ Лаос С., Пенья Р., Мостаса Х.М., Хименес Дж., Субиратс Э., Пинто X и др. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм промотора Apo AI влияет на базальный уровень холестерина ЛПВП и его реакцию на терапию правастатином». Атеросклероз . 168 (2): 289–295. дои : 10.1016/S0021-9150(03)00094-7. ПМИД  12801612.
  34. ^ Fitzgerald ML, Morris AL, Rhee JS, Andersson LP, Mendez AJ, Freeman MW (сентябрь 2002 г.). «Естественно возникающие мутации в крупнейших внеклеточных петлях ABCA1 могут нарушить его прямое взаимодействие с аполипопротеином AI». Журнал биологической химии . 277 (36): 33178–33187. doi : 10.1074/jbc.M204996200 . PMID  12084722.
  35. ^ Deeg MA, Bierman EL, Cheung MC (март 2001 г.). «GPI-специфическая фосфолипаза D ассоциируется с комплексом, содержащим apoA-I и apoA-IV». Journal of Lipid Research . 42 (3): 442–451. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31669-2 . PMID  11254757.
  36. ^ Pussinen PJ, Jauhiainen M, Metso J, Pyle LE, Marcel YL, Fidge NH и др. (январь 1998 г.). «Связывание белка переноса фосфолипидов (PLTP) с аполипопротеинами AI и A-II: расположение домена связывания PLTP в аминоконцевой области apoA-I». Journal of Lipid Research . 39 (1): 152–161. doi : 10.1016/S0022-2275(20)34211-5 . PMID  9469594.
  37. ^ "STRING: Известные и предсказанные взаимодействия белок-белок". Архивировано из оригинала 18 июля 2011 г.

Внешние ссылки