stringtranslate.com

УЛК1

Серин/треонин-протеинкиназа ULK1 — это фермент , который у людей кодируется геном ULK1 . [5] [6]

Unc-51-подобные активирующие аутофагию киназы 1 и 2 (ULK1/2) представляют собой две похожие изоформы фермента , который у людей кодируется генами ULK1/2 . [7] [8] Фермент представляет собой киназу, которая участвует в аутофагии , особенно в ответ на изъятие аминокислот. Было проведено не так много исследований, сравнивающих эти две изоформы , но были зафиксированы некоторые различия. [9]

Функция

Ulk1/2 является важным белком в аутофагии для клеток млекопитающих и гомологичен ATG1 у дрожжей. Он является частью комплекса ULK1, который необходим на ранних этапах биогенеза аутофагосом. Комплекс ULK1 также состоит из белка, взаимодействующего с киназой семейства FAK, массой 200 кДа (FIP200 или RB1CC1) и белков ATG13 и ATG101, содержащих домен HORMA (Hop/Rev7/Mad2). [10] ULK1, в частности, по-видимому, является наиболее важным для аутофагии и активируется в условиях недостатка питательных веществ несколькими восходящими сигналами, за которыми следует инициация аутофагии. [11] Однако ULK1 и ULK2 демонстрируют высокую функциональную избыточность; исследования показали, что ULK2 может компенсировать потерю ULK1. Аутофагия, зависящая от питательных веществ, полностью подавляется только в том случае, если отключены оба гена ULK1 и ULK2.

ULK1 имеет много нижестоящих целей фосфорилирования, чтобы помочь в этой индукции изолирующей мембраны/аутофагосомы. Недавно был выяснен механизм аутофагии. Модели предполагают, что активный ULK1 напрямую фосфорилирует Beclin-1 в Ser 14 и активирует проаутофагическую фосфоинозитид 3-киназу класса III (PI(3)K), комплекс VPS34 , чтобы способствовать индукции и созреванию аутофагии. [12]

Ulk1/2 отрицательно регулируется активностью mTORC1 , которая активна во время анаболических сигналов окружающей среды. Напротив, Ulk1/2 активируется активностью AMPK от сигналов голодания. [13]

Ulk1/2 может играть важную роль, выходящую за рамки функций ATG1 в дрожжах, включая рост и развитие нейронов.

Взаимодействия

В активном состоянии mTORC1 ингибирует аутофагию, фосфорилируя как ULK1, так и ATG13, что снижает активность киназы ULK1. В условиях голодания mTORC1 ингибируется и диссоциирует от ULK1, позволяя ему стать активным. AMPK активируется, когда внутриклеточный AMP увеличивается в условиях голодания, что инактивирует mTORC1 и, таким образом, косвенно активирует ULK1. AMPK также напрямую фосфорилирует ULK1 в нескольких местах в области линкера между киназой и C-концевыми доменами. [10]

ULK1 может фосфорилировать себя, а также ATG13 и RB1CC1 , которые являются регуляторными белками; однако прямой субстрат ULK1 не был идентифицирован, хотя недавние исследования предполагают, что он фосфорилирует Beclin-1. [ необходима цитата ]

Было обнаружено, что при протеотоксических стрессах ULK1 фосфорилирует адаптерный белок p62/SQSTM1 , что увеличивает связывающую способность p62/SQSTM1 с убиквитином. [10] [14]

Было показано, что ULK1 взаимодействует с Raptor , Beclin1 , Class-III-PI3K, GABARAPL2 , [15] GABARAP , [15] [16] SYNGAP1 [17] и SDCBP . [17]

Структура

ULK1 — это белок массой 112 кДа. Он содержит домен киназы N-конца, богатую серином и пролином область и взаимодействующий домен C-конца. Экспериментально было показано, что богатая серином и пролином область является местом фосфорилирования mTORC1 и AMPK — отрицательным и положительным регулятором активности ULK1 соответственно. Домен C-конца содержит два домена взаимодействия с микротрубочками и транспорта (MIT) и действует как каркас, который связывает ULK1, ATG13 и FIFP200 вместе, образуя комплекс, необходимый для инициации аутофагии. Ранние домены нацеливания/присоединения аутофагии (EAT) в C-конце организованы как домены MIT, состоящие из двух трехспиральных пучков. Домены MIT также опосредуют взаимодействия с мембранами. N-конец содержит домен серин-треонин киназы. ULK1 также содержит большую активационную петлю между N и C концом, которая имеет положительный заряд. Эта область может регулировать активность киназы и играть роль в распознавании различных субстратов. ULK1 и ULK2 имеют значительную гомологию как в C-концевом, так и в N-концевом доменах. [11]

Посттрансляционные модификации

ULK1 фосфорилируется AMPK на Ser317 и Ser777 для активации аутофагии; mTOR участвует в ингибирующем фосфорилировании ULK1 на Ser757. [18] Кроме того, ULK1 может аутофосфорилировать себя на Thr180 для облегчения самоактивации. [19]

Вирусное нацеливание на ULK1, по-видимому, нарушает аутофагию хозяина. Вирусная протеиназа 3C вируса Коксаки B3 может протеолитически обрабатывать ULK1, расщепляя остаток 524 после глутамина (Q), отделяя домен N-конца киназы от домена C-конца ранней аутофагии нацеливания/привязывания (EAT). [20]

Сопутствующие заболевания

Учитывая роль ULK1 в аутофагии, многие заболевания, такие как рак [21] , нейродегенеративные заболевания, нарушения развития нервной системы [22] и болезнь Крона [23], можно объяснить нарушениями регуляции аутофагии.

В частности, в раке ULK1 стал привлекательной терапевтической мишенью. [ необходима цитата ] Поскольку аутофагия действует как свойство выживания клеток, она позволяет опухолям (когда они уже сформированы) переживать энергетическую депривацию и другие стрессы, такие как химиотерапия. По этой причине ингибирование аутофагии может оказаться полезным. Таким образом, ингибиторы были нацелены на ULK1. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000177169 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029512 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T и др. (июль 1998 г.). «Человеческая ULK1, новая сериновая/треониновая киназа, связанная с киназой UNC-51 Caenorhabditis elegans: клонирование кДНК, экспрессия и хромосомное назначение». Genomics . 51 (1): 76–85. doi :10.1006/geno.1998.5340. PMID  9693035.
  6. ^ "Ген Entrez: ULK1 unc-51-подобная киназа 1 (C. elegans)".
  7. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, Muramatsu M, Shirasawa T (июль 1998 г.). "Человеческая ULK1, новая сериновая/треониновая киназа, связанная с киназой UNC-51 Caenorhabditis elegans: клонирование кДНК, экспрессия и хромосомное назначение". Genomics . 51 (1): 76–85. doi :10.1006/geno.1998.5340. PMID  9693035. [ требуется проверка ]
  8. ^ "Ген Entrez: ULK1 unc-51-подобная киназа 1 (C. elegans)". [ требуется проверка ]
  9. ^ Ro SH, Jung CH, Hahn WS, Xu X, Kim YM, Yun YS и др. (декабрь 2013 г.). «Различные функции Ulk1 и Ulk2 в регуляции липидного метаболизма в адипоцитах». Аутофагия . 9 (12): 2103–2114. doi :10.4161/auto.26563. PMC 4028344. PMID  24135897 . 
  10. ^ abc Lin MG, Hurley JH (апрель 2016 г.). «Структура и функция комплекса ULK1 при аутофагии». Current Opinion in Cell Biology . 39 : 61–68. doi : 10.1016/j.ceb.2016.02.010. PMC 4828305. PMID 26921696  . 
  11. ^ ab Lazarus MB, Novotny CJ, Shokat KM (январь 2015 г.). «Структура инициирующей аутофагию киназы человека ULK1 в комплексе с мощными ингибиторами». ACS Chemical Biology . 10 (1): 257–261. doi :10.1021/cb500835z. PMC 4301081 . PMID  25551253. 
  12. ^ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, et al. (Июль 2013 г.). «ULK1 индуцирует аутофагию путем фосфорилирования Beclin-1 и активации липидной киназы VPS34». Nature Cell Biology . 15 (7): 741–750. doi :10.1038/ncb2757. PMC 3885611 . PMID  23685627. 
  13. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Nature Cell Biology . 13 (2): 132–141. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  14. ^ Lim J, Lachenmayer ML, Wu S, Liu W, Kundu M, Wang R и др. (2015). «Протеотоксический стресс индуцирует фосфорилирование p62/SQSTM1 ULK1 для регуляции селективного аутофагического клиренса белковых агрегатов». PLOS Genetics . 11 (2): e1004987. doi : 10.1371/journal.pgen.1004987 . PMC 4344198 . PMID  25723488. 
  15. ^ ab Okazaki N, Yan J, Yuasa S, Ueno T, Kominami E, Masuho Y и др. (декабрь 2000 г.). «Взаимодействие Unc-51-подобной киназы и белков, связанных с легкой цепью 3 микротрубочек, в мозге: возможная роль везикулярного транспорта в удлинении аксонов». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 85 (1–2): 1–12. doi :10.1016/s0169-328x(00)00218-7. PMID  11146101.
  16. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S и др. (2007). «Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948. PMID  17353931. 89. 
  17. ^ ab Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (март 2004 г.). «Роль Unc51.1 и его партнеров по связыванию в росте аксонов ЦНС». Genes & Development . 18 (5): 541–558. doi : 10.1101/gad.1151204 . PMC 374236. PMID  15014045 . 
  18. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Nature Cell Biology . 13 (2): 132–141. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  19. ^ Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D (2015-01-02). «Посттрансляционная модификация белков, связанных с аутофагией, при макроаутофагии». Аутофагия . 11 (1): 28–45. doi :10.4161/15548627.2014.984267. PMC 4502723 . PMID  25484070. 
  20. ^ Mohamud Y, Shi J, Tang H, Xiang P, Xue YC, Liu H и др. (ноябрь 2020 г.). «Инфекция вируса Коксаки вызывает неканоническую аутофагию, независимую от комплексов ULK и PI3K». Scientific Reports . 10 (1): 19068. doi : 10.1038/s41598-020-76227-7 . PMC 7642411 . PMID  33149253. 
  21. ^ Chen MB, Ji XZ, Liu YY, Zeng P, Xu XY, Ma R и др. (май 2017 г.). «Повышенная экспрессия Ulk1 при раке желудка у человека коррелирует с классификацией T у пациентов и рецидивом рака». Oncotarget . 8 (20): 33704–33712. doi :10.18632/oncotarget.16734. PMC 5464904 . PMID  28410240. 
  22. ^ Lee KM, Hwang SK, Lee JA (сентябрь 2013 г.). «Нейрональная аутофагия и нарушения нейроразвития». Experimental Neurobiology . 22 (3): 133–142. doi :10.5607/en.2013.22.3.133. PMC 3807000. PMID 24167408  . 
  23. ^ Хенкертс Л., Клейнен И., Бринар М., Джон Дж. М., Ван Стин К., Рутгертс П., Вермейр С. (июнь 2011 г.). «Генетическая изменчивость гена аутофагии ULK1 и риск болезни Крона». Воспалительные заболевания кишечника . 17 (6): 1392–1397. doi : 10.1002/ibd.21486 . ​​PMID  21560199. S2CID  44342825.
  24. ^ Egan DF, Chun MG, Vamos M, Zou H, Rong J, Miller CJ и др. (Июль 2015 г.). «Ингибирование киназы аутофагии ULK1 малыми молекулами и идентификация субстратов ULK1». Molecular Cell . 59 (2): 285–297. doi :10.1016/j.molcel.2015.05.031. PMC 4530630 . PMID  26118643. 

Дальнейшее чтение