stringtranslate.com

Росиглитазон

Росиглитазон (торговое название Avandia ) — противодиабетический препарат класса тиазолидиндионов . Он действует как сенсибилизатор инсулина , связываясь с PPAR в жировых клетках и делая клетки более восприимчивыми к инсулину. Он продается фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (GSK) как самостоятельный препарат или для использования в сочетании с метформином или глимепиридом . Впервые выпущенный в 1999 году, годовой объем продаж достиг пика примерно в 2,5 миллиарда долларов в 2006 году; однако после метаанализа в 2007 году, который связал использование препарата с повышенным риском сердечного приступа , [1] продажи резко упали до всего лишь 9,5 миллионов долларов в 2012 году. Патент на препарат истек в 2012 году. [2]

Он был запатентован в 1987 году и одобрен для медицинского применения в 1999 году. [3] Несмотря на эффективность росиглитазона в снижении уровня сахара в крови при сахарном диабете 2 типа , его использование резко сократилось, поскольку исследования показали явную связь с повышенным риском сердечных приступов и смерти. [4] Побочные эффекты, предположительно вызванные росиглитазоном, стали предметом более 13 000 судебных исков против GSK; [5] по состоянию на июль 2010 года GSK согласилась на урегулирование более чем 11 500 из этих исков.

Некоторые обозреватели рекомендовали изъять розиглитазон с рынка, но комиссия FDA не согласилась, и препарат по-прежнему доступен в США [6] С ноября 2011 года по ноябрь 2013 года федеральное правительство не разрешало продавать Avandia без рецепта сертифицированного врача; более того, пациенты должны были быть проинформированы о рисках, связанных с его использованием, и препарат должен был приобретаться по почте через определенные аптеки. [7] В 2013 году FDA сняло свои предыдущие ограничения на розиглитазон после рассмотрения результатов испытания 2009 года, которое не показало повышенного риска сердечного приступа. [8] [9]

В Европе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало в сентябре 2010 года приостановить продажу препарата, поскольку польза от него больше не перевешивает риски. [10] [11] Препарат был отозван с рынка в Великобритании, Испании и Индии в 2010 году, [12] а также в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году. [13]

Медицинское применение

Росиглитазон был одобрен для гликемического контроля у людей с диабетом 2 типа , измеряемого по гликированному гемоглобину A1c (HbA1c) в качестве суррогатной конечной точки, аналогичной таковой для других пероральных противодиабетических препаратов. [14] [15] Споры по поводу побочных эффектов резко сократили использование росиглитазона. [16]

Опубликованные исследования не предоставили доказательств того, что росиглитазон оказывает положительное влияние на такие показатели, как смертность, заболеваемость, побочные эффекты, затраты и качество жизни, связанное со здоровьем. [14]

Побочные эффекты

Сердечная недостаточность

Одной из проблем безопасности, выявленных до одобрения, была задержка жидкости. Более того, сочетание росиглитазона с инсулином приводило к более высокому уровню застойной сердечной недостаточности. В Европе были противопоказания для использования при сердечной недостаточности и сочетании с инсулином. [17]

Метаанализ всех испытаний 2010 и 2019 годов подтвердил более высокий риск сердечной недостаточности и двойной риск при назначении росиглитазона в качестве дополнительной терапии к инсулину. [18] [19] Два метаанализа реальных когортных исследований выявили более высокий риск сердечной недостаточности по сравнению с пиоглитазоном. [4] [20] На каждые 100 000 пациентов, получавших росиглитазон вместо пиоглитазона, приходилось 649 дополнительных случаев сердечной недостаточности.

Сердечные приступы

Относительный риск ишемических сердечных событий, наблюдавшийся в предрегистрационных испытаниях росиглитазона, был аналогичен риску аналогичных препаратов, но наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП, соотношения холестерина ЛПНП/ЛПВП, триглицеридов и веса. [21] [22]

В 2005 году по настоянию Всемирной организации здравоохранения GSK провела метаанализ всех 37 испытаний с использованием росиглитазона, выявив отношение рисков 1,29 (0,99–1,89). В 2006 году GSK обновила анализ, включив в него 42 испытания и показав отношение рисков 1,31 (1,01–1,70). В то же время было проведено крупное наблюдательное исследование, сравнивающее пациентов, получавших лечение росиглитизоном, с пациентами, получавшими другие виды терапии диабета, и выяснившее относительный риск 0,93 (95% ДИ 0,8–1,1) для тех, кто лечился росиглитазоном. Информация была передана в FDA и размещена на веб-сайте компании, но не была иным образом опубликована. GSK предоставила эти анализы FDA, но ни компания, ни FDA не предупредили врачей или пациентов об опасности. [23] По данным FDA, Агентство не выпустило бюллетень по безопасности, поскольку результаты метаанализа противоречили результатам наблюдательного исследования и результатам испытания ADOPT. [24]

Метаанализ в мае 2007 года показал , что использование розиглитазона было связано с 1,4-кратным увеличением риска сердечного приступа и численно более высоким (но незначительным) увеличением риска смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с контролем. Он содержал 42 исследования, 27 из которых были неопубликованными. [1] Другой метаанализ 4 исследований с последующим наблюдением более 1 года дал схожие результаты. [25] Метаанализ Ниссена подвергся критике в статье 2007 года Джорджа Даймонда и др. в Annals of Internal Medicine . Авторы пришли к выводу, что анализ Ниссена исключил исследования с важными данными о сердечно-сосудистом профиле розиглитазона, неправильно объединил исследования с сильно различающимся дизайном и неправильно исключил исследования без сердечно-сосудистых событий. Авторы пришли к выводу, что нельзя сделать однозначный вывод относительно того, увеличивал или уменьшал ли розиглитазон сердечно-сосудистый риск. [26] Исследователи из Cochrane Collaboration опубликовали собственный метаанализ использования росиглитазона при диабете II типа, заключив, что нет достаточных доказательств, чтобы показать какую-либо пользу для здоровья от росиглитазона. Отметив недавнюю публикацию Ниссена, они повторили свой метаанализ, включив только испытания, включенные в исследование Ниссена, которые касались диабетиков II типа. (Исследование Ниссена включало некоторые испытания на людях с другими расстройствами.) Они не обнаружили статистически значимого увеличения сердечно-сосудистых событий, но отметили, что все проанализированные ими сердечно-сосудистые конечные точки показали незначительную тенденцию к худшему исходу в группах росиглитазона. [27]

В июле 2007 года FDA провело совместное заседание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам и Консультативного комитета по безопасности и управлению рисками лекарственных средств. Ученый FDA Джой Меле представил метаанализ, изучающий сердечно-сосудистый риск росиглитазона в завершенных клинических испытаниях. Исследование показало общее увеличение риска сердечно-сосудистых ишемических событий в 1,4 раза по сравнению с контрольными группами. Результаты были неоднородными, с явными доказательствами повышенного риска по сравнению с плацебо, но не по сравнению с другими методами лечения диабета, и более высоким риском, связанным с комбинациями росиглитазона с инсулином или метформином. [28] На основании 1,4-кратного увеличения риска по сравнению с контрольными группами, ученый FDA Дэвид Грэм представил анализ, предполагающий, что росиглитазон вызвал 83 000 дополнительных сердечных приступов в период с 1999 по 2007 год. [29] : 4  [30] Консультативная группа проголосовала 20: 3 за то, что имеющиеся доказательства указывают на то, что росиглитазон увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, и 22: 1 за то, что общее соотношение риска и пользы росиглитазона оправдывает его дальнейшую продажу в Соединенных Штатах. FDA наложило ограничения на препарат, включая добавление предупреждения о сердечных приступах, но не отменило его. [31]

В 2000 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) запросило исследование, направленное на решение проблем, связанных с безопасностью сердечно-сосудистых заболеваний . GSK согласилась провести послерегистрационное долгосрочное исследование сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности у пациентов, принимавших росиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали, что росиглитазон не уступает лечению метформином или сульфонилмочевиной в отношении частоты сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти. Европейские регуляторы пришли к выводу, что отчасти из-за ограничений дизайна результаты не доказали и не устранили проблем избыточного сердечно-сосудистого риска. [17]

В феврале 2010 года заместитель директора FDA по безопасности лекарственных средств рекомендовал снять розиглитазон с рынка. В июне 2010 года они опубликовали ретроспективное исследование, сравнивающее розиглитазон с пиоглитазоном, другим тиазолидиндионом, продаваемым в Соединенных Штатах, и пришли к выводу, что розиглитазон связан с «повышением риска инсульта, сердечной недостаточности и смертности от всех причин, а также с повышенным риском совокупного острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности или смертности от всех причин у пациентов в возрасте 65 лет и старше». [32] Число , необходимое для нанесения вреда розиглитазоном, составляло шестьдесят. Грэм утверждал, что розиглитазон вызвал на 500 сердечных приступов больше и на 300 сердечных недостаточностей больше, чем его основной конкурент.

Два метаанализа, опубликованные в 2010 году, один из которых включал 56 испытаний, а второй — 164 испытания, пришли к противоречивым выводам. Ниссен и др. снова обнаружили повышенный риск инфаркта сердца по сравнению с контролем, но не повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. [33] Мануччи и др. не обнаружили статистически значимого увеличения сердечных событий, но значительное увеличение сердечной недостаточности. [34] Обзор класса препаратов 2011 года обнаружил повышенный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов. [35]

Метаанализ 16 наблюдательных исследований, опубликованных в марте 2011 года, сравнил розиглитазон с пиоглитазоном, обнаружив поддержку большей сердечно-сосудистой безопасности пиоглитазона. Метаанализ включал 810 000 пациентов, принимавших розиглитазон или пиоглитазон . Исследование предполагает 170 дополнительных инфарктов миокарда, 649 дополнительных случаев сердечной недостаточности и 431 дополнительную смерть на каждые 100 000 пациентов, которые получают розиглитазон вместо пиоглитазона. [20] [36] Это было подтверждено другим метаанализом, включающим 945 286 пациентов в 8 ретроспективных когортных исследованиях, большинство из которых проводились в США. [4]

В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласилась признать себя виновной и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, отчасти за сокрытие результатов двух исследований безопасности препарата Авандия для сердечно-сосудистой системы в период с 2001 по 2007 год. [37]

Смерть

Не было никакой разницы в смертности от всех причин и сосудистой смертности в метаанализе 4 исследований по сравнению с контрольной группой. [35] [25] Два метаанализа когортных исследований выявили избыточную смертность при применении пиоглитазона. [4] [20]

Гладить

Ретроспективное наблюдательное исследование, проведенное с использованием данных Medicare, показало, что у пациентов, получавших лечение росиглитазоном, риск инсульта был на 27% выше, чем у тех, кто лечился пиоглитазоном. [38]

Переломы костей

GlaxoSmithKline сообщила о более высокой частоте переломов плеч, кистей и стоп у женщин-диабетиков, принимавших розиглитазон, по сравнению с теми, кто принимал метформин или глибурид . [39] Информация была основана на данных исследования ADOPT [40]. Такое же увеличение было обнаружено при приеме пиоглитазона (Actos), другого тиазолидиндиона .

Метаанализ 10 РКИ, включавших 13 715 пациентов, включая пациентов, леченных как росиглитазоном, так и пиоглитазоном, показал общее увеличение риска переломов на 45% при использовании тиазолидона по сравнению с плацебо или активным компаратором. Он удвоил риск переломов среди женщин с диабетом 2 типа, без значительного увеличения риска переломов среди мужчин с диабетом 2 типа. [41]

Гипогликемия

Риск гипогликемии снижается при применении тиазолидиндионов по сравнению с сульфонилмочевинами ; риск аналогичен риску при применении метформина (высокая степень доказательности). [35]

Увеличение веса

Оба тиазолидиндиона вызывают такую ​​же степень увеличения веса, как и сульфонилмочевины (умеренная сила доказательств). [35]

Повреждение глаз

И росиглитазон, и пиоглитазон подозреваются в том, что они вызывают отек желтого пятна , который повреждает сетчатку глаза и вызывает частичную слепоту. Слепота также является возможным следствием диабета, для лечения которого предназначен росиглитазон. В одном отчете [42] задокументировано несколько случаев и рекомендовано прекращение приема при первых признаках проблем со зрением. Ретроспективное когортное исследование показало связь между использованием тиазолидиндионов и частотой возникновения диабетического отека желтого пятна (ДМО). Оба применения были связаны с повышением риска в 2,3 раза через 1 год и через 10 лет наблюдения, увеличиваясь до 3, если они были связаны с инсулином. [35]

Гепатотоксичность

Умеренный или тяжелый острый гепатит наблюдался у нескольких взрослых, которые принимали препарат в рекомендуемой дозе в течение двух-четырех недель. Концентрация росиглитазона в плазме может быть повышена у людей с существующими проблемами с печенью. [43]

Противопоказания

Как розиглитазон, так и пиоглитазон противопоказаны людям с сердечной недостаточностью III и IV классов по NYHA . Их не рекомендуется использовать при сердечной недостаточности. [44]

В Европе росиглитазон противопоказан при сердечной недостаточности или сердечной недостаточности в анамнезе на всех стадиях по классификации NYHA, для комбинированного применения с инсулином и при остром коронарном синдроме. [17] Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало 23 сентября 2010 года приостановить поставки Авандии на европейский рынок. [10] [11]

Фармакология

Две таблетки Авандия 2 мг для приема внутрь

Росиглитазон является представителем класса тиазолидиндионов. Тиазолидиндионы действуют как сенсибилизаторы инсулина. Они снижают концентрацию глюкозы, жирных кислот и инсулина в крови. Они работают, связываясь с рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом (PPAR). PPAR — это факторы транскрипции, которые находятся в ядре и активируются лигандами, такими как тиазолидиндионы. Тиазолидиндионы проникают в клетку, связываются с ядерными рецепторами и изменяют экспрессию генов. Несколько PPAR включают PPARα, PPARβ/δ и PPARγ. Тиазолидиндионы связываются с PPARγ .

PPARs экспрессируются в жировых клетках, клетках печени, мышц, сердца и внутренней стенки (эндотелии) и гладких мышцах кровеносных сосудов. PPARγ экспрессируется в основном в жировой ткани, где он регулирует гены, участвующие в дифференцировке жировых клеток (адипоцитов), захвате и хранении жирных кислот и захвате глюкозы. Он также обнаружен в бета-клетках поджелудочной железы, сосудистом эндотелии и макрофагах [45] Росиглитазон является селективным лигандом PPARγ и не обладает связывающим действием PPARα. Другие препараты связываются с PPARα.

Росиглитазон также, по-видимому, оказывает противовоспалительное действие в дополнение к его воздействию на резистентность к инсулину . Ядерный фактор каппа-B ( NF-κB ), сигнальная молекула, стимулирует воспалительные пути. Ингибитор NF-κB (IκB) подавляет воспалительные пути. Когда пациенты принимают росиглитазон, уровни NF-κB падают, а уровни IκB увеличиваются. [46]

История

Росиглитазон был одобрен FDA США в 1999 году и EMA в 2000 году; однако EMA потребовало проведения двух пострегистрационных исследований долгосрочных побочных эффектов: одного — хронической сердечной недостаточности, а другого — сердечно-сосудистых эффектов. [10]

Общество и культура

Продажи

Продажи препарата в США составили 2,2 миллиарда долларов в 2006 году. [47] Продажи во 2-м квартале 2007 года снизились на 22% по сравнению с 2006 годом. [48] Продажи в 4-м квартале 2007 года упали до 252 миллионов долларов. [49]

Хотя продажи снизились с 2007 года из-за проблем безопасности, продажи Avandia в 2009 году составили 1,2 миллиарда долларов по всему миру. [50]

Судебные иски

По данным аналитиков UBS, к марту 2010 года было подано 13 000 исков. [51] В число подающих иски входят: округ Санта-Клара, Калифорния , который утверждает, что потратил 2 миллиона долларов на росиглитазон в период с 1999 по 2007 год в своей государственной больнице, и требует «тройной компенсации». [52] В мае 2010 года GlaxoSmithKline (GSK) достигла соглашений об урегулировании некоторых исков против компании, согласившись выплатить 60 миллионов долларов для урегулирования 700 исков. [53] В июле 2010 года GSK достигла соглашений об урегулировании еще 10 000 исков против нее, согласившись выплатить около 460 миллионов долларов для урегулирования этих исков. [54] [55] [56]

В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласилась признать себя виновной и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, отчасти за сокрытие результатов двух исследований безопасности препарата Avandia для сердечно-сосудистой системы в период с 2001 по 2007 год. Соглашение основано на заявлениях, поданных четырьмя сотрудниками GlaxoSmithKline, включая бывшего старшего менеджера по развитию маркетинга компании и регионального вице-президента, которые сообщили правительству о ряде ненадлежащих практик с конца 1990-х до середины 2000-х годов. [37]

расследования в США

Компания GlaxoSmithKline находилась под следствием FDA и Конгресса США в отношении препарата Авандия.

Сенаторы демократ Макс Бокус и республиканец Чарльз Грассли подали отчет, призывая GSK отозвать Avandia в 2008 году из-за побочных эффектов. В отчете отмечалось, что препарат вызывал 500 предотвратимых сердечных приступов в месяц, и должностные лица Glaxo пытались запугать врачей, которые критиковали препарат. В нем также говорилось, что GSK продолжала продавать и продвигать препарат, несмотря на то, что знала о повышенном риске сердечных приступов и инсульта. [57]

Финансовый комитет Сената в ходе группового расследования раскрыл электронные письма от должностных лиц компании GSK, которые предполагают, что компания преуменьшала научные выводы о рисках безопасности, датируемые 2000 годом. Комитет также утверждал, что компания инициировала «кампанию теневого письма», в ходе которой GSK искала сторонние компании, чтобы написать положительные статьи об Avandia для отправки в медицинские журналы. [58] GSK защищала себя, представив данные о том, что ее собственные тесты показали безопасность Avandia, хотя отчет сотрудников FDA показал, что выводы были ошибочными. [59]

14 июля 2010 года, после двух дней обширных обсуждений, комиссия FDA, расследующая Avandia, пришла к неоднозначному голосованию. Двенадцать членов комиссии проголосовали за то, чтобы изъять препарат с рынка, 17 рекомендовали оставить его на рынке, но с более пересмотренной предупредительной этикеткой, и трое проголосовали за то, чтобы оставить его на рынке с текущей предупредительной этикеткой. [60] [61] Однако комиссия пришла к некоторым противоречиям; 20 июля 2010 года было обнаружено, что один из членов комиссии был оплачиваемым докладчиком GlaxoSmithKline, что вызвало вопросы о конфликте интересов. Этот член комиссии был одним из трех, кто проголосовал за то, чтобы оставить Avandia на рынке без дополнительных предупредительных этикеток. [62] [63]

В 2011 году FDA приняло решение о пересмотре информации о назначении и руководств по приему лекарств для всех лекарств, содержащих росилитазон. В этикетке США для росиглитазона ( Avandia , GlaxoSmithKline ) и всех лекарств, содержащих росиглитазон ( Avandamet и Avandaryl), теперь содержится дополнительная информация о безопасности и ограничения. [64] [65] Пересмотренные этикетки ограничивают использование препарата пациентами, уже принимающими лекарство, содержащее росиглитазон, или новыми пациентами, которые не могут достичь адекватного гликемического контроля с помощью других лекарств от диабета, а также теми, кто после консультации со своим лечащим врачом решил не принимать Actos ( пиоглитазон ) или другие лекарства, содержащие пиоглитазон, по медицинским показаниям. [66]

В июне 2013 года Консультативный комитет FDA рассмотрел все доступные данные, включая повторное судебное разбирательство RECORD, не нашел никаких доказательств повышенного сердечно-сосудистого риска при приеме Avandia и проголосовал за снятие ограничений на маркетинг Avandia в Соединенных Штатах. В ноябре 2013 года FDA США сняло эти ограничения на маркетинг продукта. [67] Согласно инструкции FDA, производитель Avandia, GlaxoSmithKline, профинансировал Duke Clinical Research Institute для повторного анализа необработанных данных исследования. На панели 2010 года три члена панели проголосовали за то, что существующие предупреждения были достаточно хороши; двое вернулись в 2013 году. Семь проголосовали за то, чтобы сделать эти предупреждения более обременительными, и пять из них вернулись. Но из 10, кто проголосовал за ограничение использования Avandia, вернулись только четверо. А из 12, кто проголосовал в 2010 году за отзыв Avandia с рынка, вернулись только трое. [68]

Европейские расследования

В 2000 году EMA запросило исследование, чтобы рассмотреть опасения относительно безопасности сердечно-сосудистых заболеваний, и производители согласились провести послепродажное долгосрочное исследование сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности у пациентов, принимавших росиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали не меньшую эффективность в отношении сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти при сравнении лечения росиглитазоном с метформином или сульфонилмочевиной. Для инфаркта миокарда наблюдалось статистически незначимое увеличение риска. В своей оценке европейские регуляторы признали слабые стороны исследования, такие как неожиданно низкий уровень сердечно-сосудистых событий и открытый дизайн, который может привести к предвзятости отчетности. Они обнаружили, что результаты были неубедительными. [17] Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало 23 сентября 2010 года приостановить продажу Avandia на европейском рынке. [10] [11]

Согласно расследованию British Medical Journal в сентябре 2010 года, Комиссия по лекарственным средствам для человека Соединенного Королевства рекомендовала Агентству по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) еще в июле 2010 года отозвать продажу Авандии, поскольку ее «риски перевешивают ее пользу». Кроме того, расследование показало, что в 2000 году члены Европейской комиссии, ответственные за рассмотрение Авандии перед ее одобрением, были обеспокоены долгосрочными рисками препарата. [69] [70]

Новая Зеландия

Росиглитазон был отозван с рынка Новой Зеландии в апреле 2011 года, поскольку Medsafe пришел к выводу, что предполагаемые сердечно-сосудистые риски этого препарата для пациентов с диабетом 2 типа перевешивают его пользу. [71]

ЮАР

В уведомлении, выпущенном Советом по контролю за лекарственными средствами Южной Африки 5 июля 2011 года, говорилось, что 3 июля 2011 года было принято решение об отзыве всех лекарств, содержащих росиглитазон, с южноафриканского рынка из-за рисков для безопасности. Оно запретило все новые рецепты на Авандию. [72]

Противоречия и реакция

После сообщений в 2007 году о том, что Avandia может значительно увеличить риск сердечных приступов, препарат стал предметом споров. Статья в Time 2010 года использует случай Avandia в качестве доказательства неисправной системы регулирования FDA, которая «может оказаться как преступной, так и фатальной». В ней подробно описываются неудачи с раскрытием информации, добавляя: «Отчеты Конгресса показали, что GSK опиралась на ранние доказательства рисков для сердца своего препарата, и что FDA знала об опасностях за несколько месяцев до того, как проинформировала общественность». В ней сообщается, что «FDA расследует, нарушила ли GSK закон, не предоставив агентству полную информацию о рисках для сердца от Avandia», по словам заместителя комиссара FDA доктора Джошуа Шарфштейна. GSK угрожала ученым, которые сообщали о неблагоприятных результатах исследований, и получила несколько писем с предупреждениями от FDA за обманчивый маркетинг и непредоставление клинических данных. [73] Производитель препарата, GlaxoSmithKline, столкнулся с серьезной реакцией на компанию из-за споров о препарате. [74] Продажи препарата значительно упали после того, как эта история впервые появилась в 2007 году, упав с 2,5 миллиардов долларов в 2006 году до менее 408 миллионов долларов в 2009 году в США. [75]

В ответ на рост риска сердечных приступов правительство Индии приказало GSK приостановить свое исследование под названием TIDE в 2010 году. [76] [77] FDA также остановило исследование TIDE в Соединенных Штатах. [78]

Три группы врачей, Эндокринное общество , Американская диабетическая ассоциация и Американская ассоциация клинических эндокринологов , настоятельно рекомендовали пациентам продолжать принимать препарат, поскольку было бы гораздо хуже прекратить все лечение, несмотря на любой связанный с этим риск, но пациенты могут проконсультироваться со своими врачами и начать переход на другой препарат, если они или их врачи обнаружат беспокойство. [79] [80] [81] Американская кардиологическая ассоциация заявила в заявлении в июне 2010 года: «...отчеты заслуживают серьезного рассмотрения, и пациенты с диабетом в возрасте 65 лет и старше, проходящие лечение росиглитазоном, должны обсудить результаты со своим лечащим врачом...». «Для пациентов с диабетом наиболее серьезными последствиями являются болезни сердца и инсульт, и риск страдать от них значительно увеличивается при наличии диабета. Как и в большинстве ситуаций, пациенты не должны менять или прекращать прием лекарств без консультации со своим лечащим врачом». [82] [83]

В результате дела Avandia FDA потребовало, чтобы для новых препаратов для лечения диабета 2 типа была продемонстрирована безопасность для сердца. Этот процесс описан доктором Робертом Мисбином в INSULIN-History из FDA Insider, опубликованной 1 июня 2020 года на Amazon. Доктор Мисбин был первым рецензентом FDA для розиглитазона (Avandia) и предупредил о его потенциальном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследовать

Считалось, что розиглитазон может принести пользу пациентам с болезнью Альцгеймера , у которых не экспрессируется аллель ApoE4 [84] , но исследование фазы III, разработанное для проверки этого, показало, что розиглитазон оказался неэффективным у всех пациентов, включая пациентов с отрицательным ApoE4 [85] .

Росиглитазон также может лечить легкий и умеренный язвенный колит благодаря своим противовоспалительным свойствам как лиганда PPAR. [86]

Росиглитазон исследовался как средство, которое может ускорить перераспределение жира в организме в более женственную форму у трансгендерных женщин, у которых наблюдалось незначительное перераспределение жира в результате заместительной гормональной терапии из -за воздействия тиозолидиндионов на метаболизм жира в организме. [87]

Синтез

Синтез росиглитазона: [88] [89] Патент США 5,646,169

Ссылки

  1. ^ ab Nissen SE, Wolski K (июнь 2007 г.). «Влияние росиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин». The New England Journal of Medicine . 356 (24): 2457–2471. doi : 10.1056/NEJMoa072761 . PMID  17517853. S2CID  46431986.
  2. ^ US 5002953, Hindley RM, «Новые соединения», опубликовано 26.03.1991, передано Beecham Group plc. 
  3. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 450. ISBN 9783527607495.
  4. ^ abcd Chen X, Yang L, Zhai SD (декабрь 2012 г.). «Риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин среди пациентов с диабетом, которым прописаны росиглитазон или пиоглитазон: метаанализ ретроспективных когортных исследований». Chinese Medical Journal . 125 (23): 4301–4306. PMID  23217404.
  5. ^ «Glaxo скрыла исследование Avandia, бывший регулятор должен дать показания». Bloomberg.
  6. ^ Harris G (19 февраля 2010 г.). «Спорный препарат от диабета вредит сердцу, делают выводы США». New York Times .
  7. ^ "Самая популярная рассылка по электронной почте". USA Today . 2011-05-24. Архивировано из оригинала 2018-07-20 . Получено 19-05-2011 .
  8. ^ «Препарат Avandia компании Glaxo получил разрешение FDA на продажу без ограничений». Bloomberg.
  9. ↑ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (25 ноября 2013 г.). «FDA требует снять некоторые ограничения на лекарство от диабета Авандия».
  10. ^ abcd "Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует приостановить продажу Авандии, Авандамета и Аваглима". Новости и события . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2018-09-17. Архивировано из оригинала 2015-09-24 . Получено 2010-10-31 .
  11. ^ abc "Призыв "приостановить" лекарство от диабета". BBC News. 2010-09-23.
  12. ^ "Лекарства, запрещенные в Индии". Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, Правительство Индии. Архивировано из оригинала 21.02.2015 . Получено 17.09.2013 .
  13. ^ "Лекарство от диабета отозвано". Stuff.co.nz . NZPA . 17 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 13 октября 2013 г. Получено 5 ноября 2011 г.
  14. ^ ab Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (июль 2007 г.). "Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа". База данных систематических обзоров Cochrane . 2007 (3): CD006063. doi :10.1002/14651858.CD006063.pub2. PMC 7389529. PMID  17636824 . 
  15. ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS и др. (октябрь 2008 г.). «Сердечно-сосудистые исходы в испытаниях пероральных препаратов для лечения диабета: систематический обзор». Архивы внутренней медицины . 168 (19): 2070–2080. doi :10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID  18955635 . 
  16. ^ Ajjan RA, Grant PJ (июль 2008 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность росиглитазона». Мнение экспертов по безопасности лекарств . 7 (4): 367–376. doi :10.1517/14740338.7.4.367. PMID  18613801. S2CID  73109231.
  17. ^ abcd Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Abadie E (февраль 2011 г.). «Росиглитазон: взгляд на европейское регулирование». Диабетология . 54 (2): 213–218. дои : 10.1007/s00125-010-1992-5 . PMID  21153629. S2CID  33360502.
  18. ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (август 2010 г.). «Профиль безопасности розиглитазона для сердца: комплексный метаанализ рандомизированных клинических испытаний». International Journal of Cardiology . 143 (2): 135–140. doi :10.1016/j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  19. ^ Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H и др. (февраль 2020 г.). «Обновление понимания розиглитазона и сердечно-сосудистого риска с помощью общих данных: метаанализы на уровне отдельных пациентов и сводных данных». BMJ . 368 : l7078. doi : 10.1136/bmj.l7078 . PMC 7190063 . PMID  32024657. 
  20. ^ abc Loke YK, Kwok CS, Singh S (март 2011 г.). «Сравнительные сердечно-сосудистые эффекты тиазолидиндионов: систематический обзор и метаанализ наблюдательных исследований». BMJ . 342 : d1309. doi :10.1136/bmj.d1309. PMC 3230110 . PMID  21415101. 
  21. ^ Ниссен С. "Росиглитазон: критический обзор. Презентация Консультативному комитету FDA" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 30 марта 2014 г.
  22. ^ «Обзор медицинского специалиста по новому лекарственному применению 21-071: Росиглитазон (Авандия)» (PDF) . 19 апреля 1999 г. Получено 26 мая 2014 г.
  23. ^ Nissen SE (декабрь 2013 г.). «Росиглитазон: случай регуляторной гордыни». BMJ . 347 : f7428. doi :10.1136/bmj.f7428. PMID  24335808. S2CID  42125428.
  24. ^ «Безопасность малеата росиглитазона (Авандия)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  25. ^ ab Singh S, Loke YK, Furberg CD (сентябрь 2007 г.). «Долгосрочный риск сердечно-сосудистых событий при приеме росиглитазона: метаанализ». JAMA . 298 (10): 1189–1195. doi :10.1001/jama.298.10.1189. PMID  17848653. S2CID  41755937.
  26. ^ Diamond GA, Bax L, Kaul S (октябрь 2007 г.). «Неопределенные эффекты росиглитазона на риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти». Annals of Internal Medicine . 147 (8): 578–581. doi :10.7326/0003-4819-147-8-200710160-00182. PMID  17679700.
  27. ^ Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (июль 2007 г.). «Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа». База данных систематических обзоров Cochrane . 2007 (3): CD006063. doi :10.1002/14651858.CD006063.pub2. PMC 7389529. PMID  17636824 . 
  28. ^ "Dockets". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами .
  29. ^ «Отчет сотрудников о GlaxoSmithKline и лекарстве от диабета Avandia». Комитет по финансам . Сенат США. Январь 2010 г.
  30. ^ Грэм (30 июля 2007 г.). «Оценка сердечно-сосудистых рисков и пользы для здоровья от розиглитазона». Управление по надзору и эпидемиологии . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
  31. ^ "FDA добавляет предупреждение о рисках, связанных с сердцем, к противодиабетическому препарату Avandia. Агентство заявляет, что препарат останется на рынке, пока продолжается оценка безопасности". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 ноября 2007 г.
  32. ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (июль 2010 г.). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, лечившихся розиглитазоном или пиоглитазоном». JAMA . 304 (4): 411–418. doi :10.1001/jama.2010.920. PMID  20584880.
  33. ^ Nissen SE, Wolski K (июль 2010 г.). «Пересмотр розиглитазона: обновленный метаанализ риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности». Архивы внутренней медицины . 170 (14): 1191–1201. doi :10.1001/archinternmed.2010.207. PMID  20656674.
  34. ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (август 2010 г.). «Профиль безопасности розиглитазона для сердца: комплексный метаанализ рандомизированных клинических испытаний». International Journal of Cardiology . 143 (2): 135–140. doi :10.1016/j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  35. ^ abcde Jonas D, Van Scoyoc E, Gerrald K, Wines R, Amick H, Triplette M, Runge T (2011). "Обзор класса лекарств: новые лекарства от диабета, TZD и комбинации. Заключительный оригинальный отчет. Обзоры классов лекарств". Портленд (Орегон): Университет здравоохранения и науки Орегона. PMID  21595121. Получено 1 апреля 2014 г.
  36. ^ Хьюз С. (27 марта 2011 г.). «Более убийственные данные о росиглитазоне». theheart.org . Получено 6 апреля 2011 г.
  37. ^ ab Thomas K, Schmidt MS (2 июля 2012 г.). «Glaxo соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в качестве компенсации за мошенничество». The New York Times .
  38. ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (июль 2010 г.). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, лечившихся розиглитазоном или пиоглитазоном». JAMA . 304 (4): 411–418. doi :10.1001/jama.2010.920. PMID  20584880.
  39. ^ Cobitz, Alexander R (февраль 2007 г.). «Клиническое исследование наблюдения за повышенной частотой переломов у пациенток, получавших длительное лечение таблетками Avandia (розиглитазона малеат) для лечения сахарного диабета 2 типа» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . (49,9  КБ ) . GlaxoSmithKline . Получено 10 апреля 2007 г.
  40. ^ Kahn SE , Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP и др. (декабрь 2006 г.). «Гликемическая устойчивость монотерапии росиглитазоном, метформином или глибуридом». The New England Journal of Medicine . 355 (23): 2427–2443. doi : 10.1056/NEJMoa066224 . PMID  17145742. S2CID  30076668.
  41. ^ Loke YK, Singh S, Furberg CD (январь 2009 г.). «Длительное применение тиазолидиндионов и переломы при диабете 2 типа: метаанализ». CMAJ . 180 (1): 32–39. doi :10.1503/cmaj.080486. PMC 2612065 . PMID  19073651. 
  42. ^ Кендалл С, Вултортон Э (февраль 2006 г.). «Росиглитазон (Авандия) и макулярный отек». CMAJ . 174 (5): 623. doi :10.1503/cmaj.060074. PMC 1389823 . PMID  16467508. 
  43. ^ Р. Базелт, Распределение токсичных лекарств и химических веществ в организме человека , 8-е издание, Biomedical Publications, Фостер-Сити, Калифорния, 2008, стр. 1399-1400.
  44. ^ "росиглитазон". DailyMed Национальная медицинская библиотека.
  45. ^ Юки-Ярвинен Х (сентябрь 2004 г.). «Тиазолидиндионы». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (11): 1106–1118. дои : 10.1056/NEJMra041001. ПМИД  15356308.
  46. ^ Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T и др. (июнь 2004 г.). «Доказательства мощного противовоспалительного эффекта росиглитазона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (6): 2728–2735. doi : 10.1210/jc.2003-032103 . PMID  15181049.
  47. ^ «FDA ужесточает предупреждения относительно препарата Авандия». Медицинский маркетинг и медиа. 2007-11-14.
  48. ^ Рубин Р. (2007-07-26). "FDA-комиссии взвешивают риски для сердца от приема Авандии". USA Today . Получено 2010-05-22 .
  49. ^ "Прибыль Glaxo в четвертом квартале упала на 10% из-за продаж Avandia (Update6)". Bloomberg . 2008-02-07.
  50. ^ Ranii D (2010-02-23). ​​"Avandia fallout could hit Triangle". News & Observer . Архивировано из оригинала 2011-03-04 . Получено 2010-03-05 .
  51. ^ Рании Д (2010-03-05). "Avandia может обойтись GSK в миллиарды". News & Observer . Архивировано из оригинала 2012-10-02 . Получено 2010-03-05 .
  52. ^ "Округ Калифорния подал в суд на Glaxo из-за лекарства от диабета". Boston Globe . 2010-03-01. Архивировано из оригинала 5 мая 2015 года . Получено 2013-02-25 .
  53. ^ Фили Дж., Келли Т. (11.05.2010). «Glaxo заявила о выплате около 60 миллионов долларов в рамках первого урегулирования по делу Avandia Heart-Risk». Bloomberg.
  54. ^ Feeley J, Kelley T (2010-07-13). «Glaxo заявила о выплате 460 миллионов долларов для урегулирования исков о возмещении ущерба Avandia». Bloomberg. Архивировано из оригинала 2012-07-13.
  55. ^ Доубер А. (2010-07-14). «GSK „урегулирует претензии Avandia“ в первый день слушаний по безопасности». The Independent . Лондон.
  56. ^ "GSK урегулировала большую часть исков Avandia на сумму 460 млн долларов". FiercePharma.
  57. ^ "Интерактив: Хронология: История Авандии | Нужно знать". PBS. 16 июля 2010 г. Архивировано из оригинала 6 декабря 2020 г. Получено 11 сентября 2017 г.
  58. ^ «Судьба Авандии может решиться сегодня».
  59. ^ «Безопасность Avandia снова под вопросом».
  60. ^ «12 членов комиссии рекомендуют отмену Авандии». FiercePharma.
  61. ^ «В чем смысл голосования Avandia?». FiercePharma.
  62. ^ Манди А. (2010-07-20). «Член комиссии, поддержавший Avandia, получает гонорары от Glaxo». The Wall Street Journal .
  63. ^ Галлахер Дж. (2010-07-20). «Отчет: член комиссии Avandia оплачен GSK».
  64. ^ Ross JS, Jackevicius C, Krumholz HM, Ridgeway J, Montori VM, Alexander GC и др. (январь 2012 г.). «Программы Medicaid штата не использовали предварительное разрешение для содействия более безопасному назначению лекарств после предупреждения о росиглитазоне». Health Affairs . 31 (1): 188–198. doi :10.1377/hlthaff.2011.1068. PMC 3319744 . PMID  22232110. 
  65. ^ О'Риордан М. «Новая этикетка росиглитазона включает ограничения по использованию». theheart.org . Получено 1 апреля 2011 г.
  66. ^ "GSK пересматривает этикетку препарата Avandia в США, чтобы включить новые ограничения по использованию". GlaxoSmithKline. Архивировано из оригинала 17 февраля 2011 г. Получено 1 апреля 2011 г.
  67. ^ «Лекарства от диабета, содержащие росиглитазон: сообщение о безопасности лекарств — снятие некоторых ограничений по назначению и выдаче». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
  68. ^ Herper M (2013-06-06). «Голосование Avandia положит конец эпохе скандалов, связанных с безопасностью лекарств». Forbes . Получено 31 марта 2014 г.
  69. ^ Дуглас Дж. (2010-09-06). «Британская медицинская газета ставит под сомнение лицензию Avandia». The Wall Street Journal .
  70. ^ «Британские наблюдатели голосуют за отзыв Avandia». FiercePharma.
  71. ^ «Лекарство от диабета будет отозвано из-за опасений по поводу риска для сердца». New Zealand Herald. 17 февраля 2011 г.
  72. ^ "Изъятие из продажи лекарственных средств, содержащих росиглитазон". Совет по контролю за лекарственными средствами . Департамент здравоохранения Южно-Африканской Республики. Архивировано из оригинала 5 ноября 2011 г. Получено 25 ноября 2012 г.
  73. ^ "После Авандии: есть ли у FDA проблемы с наркотиками?". Time . 12 августа 2010 г. Архивировано из оригинала 15 августа 2010 г.
  74. ^ «Будет ли Avandia удалена с рынка?». Новости США.
  75. ^ "Эксклюзив: Takeda запускает кампанию Actos DTC сегодня". Medical Marketing and Media. 2010-07-15.
  76. ^ Silverman E (2010-07-20). "Нераскрытый конфликт в группе FDA Avandia?". Pharmalot. Архивировано из оригинала 2010-07-23.
  77. ^ "Испытания препарата Авандия прекращены в Индии". CBS Detroit. 2010-07-14.
  78. ^ "FDA приказывает Glaxo остановить испытание Avandia". foodconsumer.org. Архивировано из оригинала 2014-11-09.
  79. ^ «Не отказывайтесь от Avandia, — призывают диабетические группы пациентов». Reuters . 2010-07-15.
  80. ^ Maugh II TH (2010-07-15). «Пациенты, принимающие Авандию, должны продолжать это делать, говорят группы врачей». Los Angeles Times .
  81. ^ Katz N (2010-07-16). «Avandia News: Что вам нужно знать». CBS News .
  82. ^ "Booster Shots". Los Angeles Times . 2010-06-29.
  83. ^ «Комментарий Американской кардиологической ассоциации: Консультативный комитет рекомендует Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США оставить Росиглитазон (Авандия) на рынке, продолжить клинические испытания безопасности и эффективности». Новости здравоохранения . redOrbit.[ постоянная мертвая ссылка ]
  84. ^ Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM и др. (2006). «Эффективность розиглитазона в генетически определенной популяции с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести». The Pharmacogenomics Journal . 6 (4): 246–254. doi :10.1038/sj.tpj.6500369. PMID  16446752.
  85. ^ Gold M, Alderton C, Zvartau-Hind M, Egginton S, Saunders AM, Irizarry M и др. (2010). «Монотерапия розиглитазоном при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы». Деменция и гериатрические когнитивные расстройства . 30 (2): 131–146. doi :10.1159/000318845. PMC 3214882. PMID  20733306 . 
  86. ^ Льюис Дж. Д. (май 2008 г.). «Ознаменует ли 2008 год начало новой эры клинических испытаний в гастроэнтерологии?». Гастроэнтерология . 134 (5): 1289. doi : 10.1053/j.gastro.2008.03.030 . PMID  18471502.
  87. ^ Малик И., Барретт Дж., Сил Л. (март 2009 г.). «Тиазолиндиндионы полезны для достижения женского типа распределения жира у транссексуалов мужского пола в женский». Эндокринные аннотации . 19. ISSN  1470-3947.
  88. ^ Cantello BC, Cawthorne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL (май 1994). «Синтез BRL 49653 — нового и мощного антигипергликемического агента». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 4 (10): 1181–1184. doi :10.1016/S0960-894X(01)80325-5.
  89. ^ Джонсон Д.С., Ли Дж.Дж. (ред.). «Синтез Росиглитазона». Искусство синтеза лекарств . стр. 121–122.

Внешние ссылки