stringtranslate.com

Регулятор апоптоза ВАХ

Регулятор апоптоза BAX , также известный как bcl-2-подобный белок 4 , представляет собой белок , который у человека кодируется геном BAX . [5] BAX является членом семейства генов Bcl-2 . Члены семейства BCL2 образуют гетеро- или гомодимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в широком спектре клеточной активности. Этот белок образует гетеродимер с BCL2 и действует как активатор апоптоза. Сообщается, что этот белок взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом (VDAC) и увеличивает его открытие, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохрома с . Экспрессия этого гена регулируется супрессором опухоли P53, и было показано, что он участвует в апоптозе, опосредованном P53. [6]

Состав

Ген BAX был первым идентифицированным проапоптотическим членом семейства белков Bcl-2 . [7] Члены семейства Bcl-2 имеют один или несколько характерных доменов гомологии, называемых доменами гомологии Bcl-2 (BH) (называемыми BH1, BH2, BH3 и BH4), и могут образовывать гетеро- или гомодимеры. [7] [8] Эти домены состоят из девяти α-спиралей с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к внешней мембране митохондрий (MOM). Гидрофобная бороздка, образующаяся вдоль C-конца α2 до N-конца α5 и некоторых остатков α8, связывает домен BH3 других белков BAX или BCL-2 в его активной форме. В неактивной форме белка бороздка связывает его трансмембранный домен, превращая его из мембраносвязанного в цитозольный белок. Меньшая гидрофобная бороздка, образованная спиралями α1 и α6, расположена на стороне белка, противоположной основной бороздке, и может служить сайтом активации BAX. [9]

Ортологи гена BAX были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых доступны полные данные о геноме. [10]

Функция

В клетках здоровых млекопитающих большая часть BAX обнаруживается в цитозоле , но после инициации апоптотической передачи сигналов Bax претерпевает конформационный сдвиг. После индукции апоптоза ВАХ становится ассоциированным с мембраной органеллы, в частности, с митохондриальной мембраной. [11] [12] [13] [14] [15]

Считается, что BAX взаимодействует и индуцирует открытие митохондриального потенциалзависимого анионного канала, VDAC . [16] С другой стороны, все больше данных также свидетельствует о том, что активированные BAX и/или Bak образуют олигомерную пору MAC в MOM (наружной мембране митохондрий). [17] [18] Это приводит к высвобождению цитохрома С и других проапоптотических факторов из митохондрий, что часто называют пермеабилизацией внешней мембраны митохондрий, что приводит к активации каспаз . [19] Это определяет непосредственную роль BAX в пермеабилизации наружной мембраны митохондрий. Активация BAX стимулируется различными абиотическими факторами, включая тепло, перекись водорода, низкий или высокий pH и ремоделирование митохондриальной мембраны. Кроме того, он может активироваться путем связывания BCL-2, а также белков, не относящихся к BCL-2, таких как p53 и Bif-1. И наоборот, BAX может инактивироваться при взаимодействии с VDAC2, Pin1 и IBRDC2. [9]

Клиническое значение

Экспрессия BAX усиливается белком- супрессором опухоли p53 , и было показано, что BAX участвует в p53-опосредованном апоптозе. Белок p53 представляет собой фактор транскрипции , который при активации в рамках ответа клетки на стресс регулирует многие нижестоящие гены-мишени, включая BAX . Было продемонстрировано, что р53 дикого типа усиливает транскрипцию химерной репортерной плазмиды с использованием консенсусной промоторной последовательности ВАХ примерно в 50 раз по сравнению с мутантным р53 . Таким образом, вполне вероятно, что р53 способствует апоптотическим способностям BAX in vivo в качестве первичного фактора транскрипции. Однако р53 также играет независимую от транскрипции роль в апоптозе. В частности, p53 взаимодействует с BAX, способствуя его активации, а также внедрению в митохондриальную мембрану. [20] [21] [22]

Препараты, которые активируют BAX, такие как ABT-737 , миметик BH3, перспективны в качестве противоракового лечения, индуцируя апоптоз в раковых клетках. [9] Например, было обнаружено, что связывание HA-BAD с BCL-xL и сопутствующее нарушение взаимодействия BAX:BCL-xL частично обращают вспять резистентность к паклитакселу в клетках рака яичников человека . [23] Между тем, чрезмерный апоптоз при таких состояниях, как ишемия-реперфузионное повреждение и боковой амиотрофический склероз, может быть полезен при использовании лекарственных ингибиторов ВАХ. [9]

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигнала, связанных с апоптозом .

Было показано, что Bcl-2-ассоциированный белок X взаимодействует с :

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000087088 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003873 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "ЮниПрот". www.uniprot.org . Проверено 30 апреля 2023 г.
  6. ^ «Ген Энтрез: белок X, связанный с BCL2» .
  7. ^ abc Oltvai ZN, Миллиман CL, Корсмейер SJ (август 1993 г.). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную гибель клеток». Клетка . 74 (4): 609–19. дои : 10.1016/0092-8674(93)90509-О. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  8. ^ abcd Седлак Т.В., Олваи З.Н., Ян Э., Ван К., Бойсе Л.Х., Томпсон CB, Корсмейер С.Дж. (август 1995 г.). «Несколько членов семейства Bcl-2 демонстрируют избирательную димеризацию с Bax». Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (17): 7834–8. Бибкод : 1995PNAS...92.7834S. дои : 10.1073/pnas.92.17.7834 . ПМК 41240 . ПМИД  7644501. 
  9. ^ abcdefgh Вестфаль Д., Клак Р.М., Дьюсон Дж. (февраль 2014 г.). «Строительные блоки апоптотической поры: как Bax и Bak активируются и олигомеризуются во время апоптоза». Смерть клеток и дифференциация . 21 (2): 196–205. дои : 10.1038/cdd.2013.139. ПМЦ 3890949 . ПМИД  24162660. 
  10. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность BAX» . Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 года . Проверено 20 декабря 2009 г.
  11. ^ Гросс А, Джокель Дж, Вэй MC, Корсмейер SJ (июль 1998 г.). «Принудительная димеризация BAX приводит к его транслокации, митохондриальной дисфункции и апоптозу». ЭМБО Дж . 17 (14): 3878–85. дои : 10.1093/emboj/17.14.3878. ПМК 1170723 . ПМИД  9670005. 
  12. ^ Сюй Ю.Т., Уолтер К.Г., Юл Р.Дж. (апрель 1997 г.). «Перераспределение Bax и Bcl-X (L) из цитозоля в мембрану во время апоптоза». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (8): 3668–72. Бибкод : 1997PNAS...94.3668H. дои : 10.1073/pnas.94.8.3668 . ЧВК 20498 . ПМИД  9108035. 
  13. ^ Нехуштан А, Смит CL, Сюй Ю.Т., Юл Р.Дж. (май 1999 г.). «Конформация С-конца Bax регулирует субклеточное расположение и гибель клеток». ЭМБО Дж . 18 (9): 2330–41. дои : 10.1093/emboj/18.9.2330. ПМЦ 1171316 . ПМИД  10228148. 
  14. ^ ab Пьеррат Б, Симонен М, Куэто М, Местан Дж, Ферриньо П, Хайм Дж (январь 2001 г.). «SH3GLB, новое семейство белков, связанных с эндофилинами, с доменом SH3». Геномика . 71 (2): 222–34. дои : 10.1006/geno.2000.6378. ПМИД  11161816.
  15. ^ Уолтер К.Г., Сюй Ю.Т., Смит К.Л., Нехуштан А., Си XG, Юл Р.Дж. (декабрь 1997 г.). «Перемещение Bax из цитозоля в митохондрии во время апоптоза». Дж. Клеточная Биол . 139 (5): 1281–92. дои : 10.1083/jcb.139.5.1281. ПМК 2140220 . ПМИД  9382873. 
  16. ^ Аб Ши Ю, Чен Дж, Вэн С, Чен Р, Чжэн Ю, Чен Ц, Тан Х (июнь 2003 г.). «Идентификация места белок-белкового контакта и способа взаимодействия VDAC1 человека с белками семейства Bcl-2». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 305 (4): 989–96. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00871-4. ПМИД  12767928.
  17. ^ Буйтарт Э., Каллеварт Г., Ванденхид-младший, Агостинис П. (2006). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak указывает на путь аутофагической гибели клеток, инициируемый фотоповреждением эндоплазматического ретикулума». Аутофагия . 2 (3): 238–40. дои : 10.4161/авто.2730 . ПМИД  16874066.
  18. ^ МакАртур К., Уайтхед Л.В., Хеддлстон Дж.М., Ли Л., Падман Б.С., Ооршот В., Геохеган Н.Д., Чаппаз С., Дэвидсон С., Сан Чин Х., Лейн Р.М., Драмиканин М., Сондерс Т.Л., Сугиана С., Лессен Р., Оселлам Л.Д., Чу Т.Л., Дьюсон Дж., Лазару М., Рамм Дж., Лессен Дж., Райан М.Т., Роджерс К.Л., ван Делфт М.Ф., Кайл Б.Т. (22 февраля 2018 г.). «Макропоры BAK/BAX способствуют образованию митохондриальных грыж и оттоку мтДНК во время апоптоза». Наука . 359 (6378): eaao6047. дои : 10.1126/science.aao6047 . ПМИД  29472455.
  19. ^ Аб Венг С, Ли Ю, Сюй Д, Ши Ю, Тан Х (март 2005 г.). «Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, индуцированном лигандом, индуцирующим апоптоз, связанным с фактором некроза опухоли (TRAIL), в Т-клетках лейкоза Jurkat». Ж. Биол. Хим . 280 (11): 10491–500. дои : 10.1074/jbc.M412819200 . ПМИД  15637055.
  20. ^ Мияшита Т., Краевски С., Краевска М., Ван Х.Г., Лин Х.К., Либерманн Д.А., Хоффман Б., Рид Дж.К. (июнь 1994 г.). «Супрессор опухоли р53 является регулятором экспрессии генов bcl-2 и bax in vitro и in vivo». Онкоген . 9 (6): 1799–805. ПМИД  8183579.
  21. ^ Сельвакумаран М., Лин Х.К., Мияшита Т., Ван Х.Г., Краевски С., Рид Дж.К., Хоффман Б., Либерманн Д. (июнь 1994 г.). «Немедленное раннее усиление экспрессии bax с помощью p53, но не TGF бета 1: парадигма различных путей апоптоза». Онкоген . 9 (6): 1791–8. ПМИД  8183578.
  22. ^ Мияшита Т., Рид Дж.К. (январь 1995 г.). «Опухолевый супрессор p53 является прямым активатором транскрипции человеческого гена bax». Клетка . 80 (2): 293–9. дои : 10.1016/0092-8674(95)90412-3 . PMID  7834749. S2CID  14495370.
  23. ^ аб Стробель Т., Тай Ю.Т., Корсмейер С., Каннистра С.А. (ноябрь 1998 г.). «БАД частично устраняет резистентность к паклитакселу в клетках рака яичников человека». Онкоген . 17 (19): 2419–27. дои : 10.1038/sj.onc.1202180. PMID  9824152. S2CID  44240363.
  24. ^ Хотельманс RW (2004). «Ядерные партнеры Bcl-2: Бакс и ПМЛ». ДНК Клеточная Биол . 23 (6): 351–4. дои : 10.1089/104454904323145236. ПМИД  15231068.
  25. ^ Лин Б., Коллури С.К., Лин Ф., Лю В., Хан Ю.Х., Цао X, Доусон М.И., Рид Дж.К., Чжан Х.К. (2004). «Превращение Bcl-2 из защитника в убийцу путем взаимодействия с ядерным рецептором-сиротой Nur77/TR3». Клетка . 116 (4): 527–40. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  26. ^ Комацу К., Мияшита Т., Ханг Х., Хопкинс К.М., Чжэн В., Каддебек С., Ямада М., Либерман Х.Б., Ван Х.Г. (2000). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2/BCL-xL и способствует апоптозу». Нат. Клеточная Биол . 2 (1): 1–6. дои : 10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  27. ^ Чжан Х, Ниммер П., Розенберг Ш., Нг С.К., Джозеф М. (2002). «Разработка высокопроизводительного флуоресцентного поляризационного анализа для Bcl-x (L)». Анальный. Биохим . 307 (1): 70–5. дои : 10.1016/S0003-2697(02)00028-3. ПМИД  12137781.
  28. ^ Гиллиссен Б, Эссманн Ф, Граупнер В, Штерк Л, Радецки С, Дёркен Б, Шульце-Остхофф К, Дэниел П.Т. (2003). «Индукция гибели клеток гомологом Bcl-2 Nbk/Bik, содержащим только BH3, опосредуется полностью Bax-зависимым митохондриальным путем». ЭМБО Дж . 22 (14): 3580–90. дои : 10.1093/emboj/cdg343. ПМК 165613 . ПМИД  12853473. 
  29. ^ Чжан Х, Коуэн-Джейкоб С.В., Симонен М., Гринхалф В., Хайм Дж., Мейхак Б. (2000). «Структурная основа BFL-1 для его взаимодействия с BAX и его антиапоптотического действия в клетках млекопитающих и дрожжей». Ж. Биол. Хим . 275 (15): 11092–9. дои : 10.1074/jbc.275.15.11092 . ПМИД  10753914.
  30. ^ Каддебек С.М., Ямагути Х., Комацу К., Мияшита Т., Ямада М., Ву С., Сингх С., Ван Х.Г. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика Bif-1. Новый белок, содержащий домен гомологии Src 3, который связывается с Bax». Ж. Биол. Хим . 276 (23): 20559–65. дои : 10.1074/jbc.M101527200 . ПМИД  11259440.
  31. ^ Марзо I, Бреннер С., Замзами Н., Юргенсмайер Дж.М., Сусин С.А., Виейра Х.Л., Превост MC, Се З., Мацуяма С., Рид Дж.К., Кремер Г. (1998). «Bax и транслокатор адениновых нуклеотидов взаимодействуют в митохондриальном контроле апоптоза». Наука . 281 (5385): 2027–31. Бибкод : 1998Sci...281.2027M. дои : 10.1126/science.281.5385.2027. ПМИД  9748162.
  32. ^ Сусини Л. и др. (август 2008 г.). «TCTP защищает от апоптотической гибели клеток, противодействуя функции bax». Гибель клеток отличается . 15 (8): 1211–20. дои : 10.1038/cdd.2008.18 . ПМИД  18274553.
  33. ^ Номура М, Симидзу С, Сугияма Т, Нарита М, Ито Т, Мацуда Х, Цудзимото Ю (2003). «14-3-3 Взаимодействует напрямую с проапоптотическим Баксом и отрицательно регулирует его». Ж. Биол. Хим . 278 (3): 2058–65. дои : 10.1074/jbc.M207880200 . ПМИД  12426317.
  34. ^ Хоппинс С., Эдлих Ф., Клеланд М.М., Банерджи С., Маккаффери Дж.М., Юл Р.Дж., Нуннари Дж. (2011). «Растворимая форма Bax регулирует слияние митохондрий через гомотипические комплексы MFN2». Молекулярная клетка . 41 (2): 150–160. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.030. ПМК 3072068 . ПМИД  21255726. 
  35. ^ ab Миньяр В., Лалье Л., Пэрис Ф., Валлетт FM (29 мая 2014 г.). «Биоактивные липиды и контроль проапоптотической активности Bax». Смерть клеток и болезни . 5 (5): e1266. doi : 10.1038/cddis.2014.226. ПМК 4047880 . ПМИД  24874738. 

Внешние ссылки