Цитоплазматическая 200-длинная некодирующая РНК головного мозга (или днРНК BC200 ) представляет собой транскрипт РНК из 200 нуклеотидов , обнаруживаемый преимущественно в головном мозге и основной функцией которого является регулирование трансляции путем ингибирования ее инициации. [3] [4] Как длинная некодирующая РНК , она принадлежит к семейству РНК-транскриптов, которые не транслируются в белок ( нкРНК ). Из этих нкРНК днРНК представляют собой транскрипты длиной 200 нуклеотидов и более и почти в три раза более распространены, чем гены, кодирующие белки. [5] Тем не менее, лишь немногие из почти 60 000 днРНК были охарактеризованы, и мало что известно об их разнообразных функциях ( транскрипционная интерференция, ремоделирование хроматина , сплайсинг , регуляция трансляции, взаимодействие с микроРНК и миРНК и деградация мРНК). [6] [5] BC200 — это одна из днРНК, которая позволила понять их специфическую роль в регуляции трансляции и ее последствия при различных формах рака , а также болезни Альцгеймера .
Принятым символом гена , кодирующего BC200, является BCYRN1 , обозначающий цитоплазматическую РНК головного мозга 1 . [7]
Было обнаружено, что повторяющийся полиморфизм цитозинов и аденинов (CA) находится рядом с BCYRN1 и использовался в качестве эталона для картирования гена. [8] Картирование сцепления и картирование радиационного гибрида локализовали ген BCYRN1 на хромосоме 2p16. [8]
Будучи длинной некодирующей цитоплазматической РНК, РНК BC200 является частью крупнейшей группы некодирующих транскриптов в геноме человека , которая более распространена, чем гены , кодирующие белки . 5'-область (левое плечо) мономерных повторяющихся элементов Alu с короткими вкраплениями ( SINE ) обеспечивает транспозицию РНК BC200 и эволюционно консервативна у других приматов. [9] Из этой группы SINEs BC200 является одним из немногих, которые транскрипционно активны . У людей он обнаруживается в областях нейропилей , которые состоят преимущественно из безмиелинизированных дендритов , аксонов и глиальных клеток . [10]
Точно так же функциональный аналог РНК BC200 у грызунов (РНК BC1) экспрессируется в основном в соматодендритных доменах нервной системы , что делает его идеальной моделью для экспериментов. Одно большое различие заключается в происхождении; BC200 возник из ретротранспонированного домена Alu, тогда как BC1 произошел из ретротранспонированной тРНК Ala . [11] Хотя они развивались отдельно, оба обычно не экспрессируются в ненейральных соматических клетках , за исключением опухолей . [12]
РНК BC200 представляет собой продукт непроцессированной мономерной последовательности Alu. Его длина составляет 200 нуклеотидов, и он не поддается переводу.
BC200 имеет три различных структурных домена. 5'-область РНК определяет один домен и состоит из повторяющихся элементов Alu. Два других структурных домена представляют собой центральную А-богатую область и С-богатую 3'-область, специфичную для BC200. [3] 5'-конец этой молекулы имеет как первичную, так и вторичную структуру, которая очень похожа на 7SL РНК, РНК частицы распознавания сигнала (SRP), которая также включает 5'-домен Alu. [13]
Ген РНК BC200 имеет два псевдогена : BC200 бета и BC200 гамма. Каждый из этих двух псевдогенов имеет в геноме по одному гену, расположенному на разных хромосомах . Бета-псевдоген состоит из гена РНК BC200 и дополнительных последовательностей Alu. Гамма-псевдоген содержит инвертированный длинный вкрапленный ядерный элемент (LINE) . Они оба обладают транспозиционной способностью , но точный механизм неизвестен. [12]
Биосинтез РНК BC200 происходит в теле клетки нейрона и требует вышестоящих промоторных элементов , нижележащих внутренних промоторных элементов (внутригенные A и B-боксы), по крайней мере двух сайтов связывания транскрипционных факторов , ТАТА-подобной последовательности, белка, связывающего ТАТА-бокс. (TBP) и РНК-полимераза III . [11]
В ДНК происходит делеция последовательностей между -100 и -1, которая блокирует транскрипционную активность, [11] показывая, что транскрипционный комплекс должен взаимодействовать с этой последовательностью длиной 100 п.о. вышележащей области для правильного синтеза РНК BC200. Здесь связывается белок , связывающий ТАТА-бокс (TBP), и при его ингибировании уровни РНК BC200 снижаются, [11] что указывает на то, что область из 100 пар оснований и TBP играют решающую роль в биосинтезе РНК BC200.
В дополнение к вышестоящим элементам существует восходящая последовательность TATGAAA (похожая на последовательность TATA-бокса ) в положениях от -28 до -22, которая при удалении нарушает транскрипцию, [11] показывая, что эта TATA-подобная последовательность является еще одним важным игроком в синтезе. РНК BC200. Однако транскрипция не зависит от связывания ТАТА-бокс-связывающего белка с ТАТА-подобной последовательностью. [11]
Как вышестоящие, так и внутренние промоторные элементы также необходимы для синтеза РНК BC200. Существует два типа вышележащих промоторных элементов в области длиной 100 пар оснований: один проксимальнее сайта начала транскрипции и связан с нижележащими сайтами связывания транскрипционных факторов, а другой - между нуклеотидами -36 и -100 и не связан с нижестоящими сайтами связывания. [11] Внутренние промоторные элементы представляют собой внутригенные боксы A и B, где A расположен в положении от +5 до +15, а B - в положении от +78 до +88. Любая мутация в этих блоках может привести к уменьшению количества РНК BC200. [11]
Поскольку РНК BC200 действует как регулятор трансляции, она затем транспортируется к дендритам , где связывается со специфическими белками, участвующими в трансляции, и ингибирует их активность (см. следующий раздел). [11]
РНК BC200 экспрессируется в дендритах в виде рибонуклеопротеиновых частиц . Синтез белка в синапсах нейронов способствует пластичности нейронов и помогает предотвратить деградацию нейронов. Маленькие некодирующие РНК, такие как РНК BC200, подавляют трансляцию, ингибируя ее инициацию. Во время эукариотической трансляции преинициативный комплекс связывает мРНК и сканирует кодирующую цепь в поисках стартового кодона . Этот этап часто находится под контролем семейства факторов инициации , и эти факторы часто являются мишенью для регуляторов трансляции. Было показано, что поли(А)-связывающий белок (PABP) связывается с РНК BC200, что еще раз подтверждает их роль регуляторов биосинтеза белка в синапсах. [14]
РНК BC200 нацелена на АТФ-зависимую РНК- хеликазу, называемую фактором инициации эукариот 4А ( eIF4A ). eIF4A требует энергии гидролиза АТФ , чтобы раскрутить двойную спираль и инициировать трансляцию. Однако РНК BC200 препятствует передаче энергии после гидролиза, изменяя конформацию eIF4A, и, таким образом, энергия, необходимая для раскручивания двойной спирали, никогда не поступает должным образом, и инициация трансляции ингибируется. [4]
Предполагается, что это высоколокализованное разобщение активности АТФазы и последующее раскручивание дуплекса РНК возникло в результате растущей сложности постсинаптических нейронов и нейрональной активности. Некодирующие молекулы РНК развиваются гораздо быстрее, чем белки, кодирующие гены; таким образом, устойчивая консервация транскрипта РНК BC200 указывает на его важность для функции нервной системы. [4]
Было обнаружено, что РНК BC200 является фактором многих типов рака. Хотя этот тип РНК обычно экспрессируется в нейронах, он был обнаружен при раке молочной железы , шейки матки , пищевода , легких , яичников , околоушных желез , языка и толстой кишки . [15] При некоторых видах рака экспрессия РНК BC200 повышается. Это происходит при плоскоклеточном раке пищевода ( ESCC ), и более высокая экспрессия считается предиктором плохого прогноза и может служить прогностическим биомаркером заболевания. [16] Также было обнаружено, что он сверхэкспрессируется в опухолевых клетках колоректального рака, где транскрипт расположен рядом с известным онкогеном , молекулой адгезии эпителиальных клеток ( EpCAM ). [15] Здесь считается, что экспрессия РНК BC200 и EpCAM коррелирует, поскольку они оба играют роль в миграции и инвазии клеток. [15] И наоборот, исследования показали, что РНК BC200 снижается при раке яичников, поскольку она является супрессором опухоли в нормальных клетках яичников, контролируя пролиферативную способность. [17]
Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате нарушения синаптической пластичности. РНК BC200 играет роль в дендритах нейронов, модулируя синтез белков, влияющих на эту пластичность. [10] Исследователи утверждают, что активация РНК BC200 приводит к неадекватной доставке РНК к синапсам нейронов, что приводит к нейродегенерации . [10] При сравнении мозга здоровых людей с мозгом больных AD было установлено, что РНК BC200 активируется в мозгу людей с AD, особенно в областях мозга, которые соответствуют заболеванию. [10] Здесь наблюдалась прямая зависимость: чем тяжелее заболевание, тем выше были уровни РНК BC200. [10] Это контрастирует с нормальным стареющим мозгом, где устойчивое снижение уровня этой РНК наблюдается в возрасте от 49 до 86 лет. [10]
LncRNA сравнительно недавно развилась из таковых других видов, но все еще сохраняет некоторую функциональность. [18] Что касается этой конкретной формы, исследователи полагают, что она может служить диагностическим и прогностическим биомаркером рака, при котором ее нормальная экспрессия изменена. [15] Для полного понимания функций и регуляторных механизмов РНК BC200 еще предстоит проделать большую работу, но новые подходы могут быть направлены на разработку зондов для РНК BC200 человека, которые помогут в разработке новых фармацевтических препаратов. [19] Поскольку РНК-полимераза III отвечает за транскрипцию РНК BC200, она также может служить потенциальной мишенью для лечения заболеваний, при которых ее экспрессия повышена. [18]
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .