stringtranslate.com

β-метиламино-L-аланин

β-Метиламино- L -аланин , или ВМАА , представляет собой непротеиногенную аминокислоту, вырабатываемую цианобактериями . БМАА — нейротоксин . Его потенциальная роль при различных нейродегенеративных заболеваниях является предметом научных исследований.

Структура и свойства

БМАА представляет собой производное аминокислоты аланина с метиламиногруппой на боковой цепи . Эта непротеиногенная аминокислота классифицируется как полярное основание.

Источники и обнаружение

БМАА вырабатывается цианобактериями в морской, пресноводной и наземной среде. [2] [3] В культивируемых неазотфиксирующих цианобактериях выработка БМАА увеличивается в среде, обедненной азотом. [4] Путь биосинтеза у цианобактерий неизвестен, но предполагается участие BMAA и ее структурного аналога 2,4-диаминобутановой кислоты (2,4-DAB) в очистке железа из окружающей среды. [5] [6] BMAA была обнаружена в водных организмах и в растениях с цианобактериальными симбионтами , таких как некоторые лишайники , плавающий папоротник Azolla , черешки листьев тропического цветкового растения Gunnera , саговники, а также у животных, которые питаются мясистым покровом. семян саговников, включая летучих лисиц . [7] [8] [9] [10]

Высокие концентрации (от 144 до 1836 нг/мг мяса) БМАА присутствуют в акульих плавниках. [11] Поскольку BMAA является нейротоксином, употребление супа из акульих плавников и таблеток для хрящей может представлять опасность для здоровья. [12] Токсин можно обнаружить с помощью нескольких лабораторных методов, включая жидкостную хроматографию , высокоэффективную жидкостную хроматографию , масс-спектрометрию , анализатор аминокислот , капиллярный электрофорез и ЯМР-спектроскопию . [13]

Нейротоксичность

BMAA может преодолевать гематоэнцефалический барьер у крыс. Чтобы попасть в мозг, требуется больше времени, чем в другие органы, но, попав туда, он захватывается белками, образуя резервуар для медленного высвобождения с течением времени. [14] [15]

Механизмы

Хотя механизмы, с помощью которых BMAA вызывает дисфункцию и смерть двигательных нейронов, до конца не изучены, текущие исследования показывают, что существует множество механизмов действия. В остром периоде BMAA может действовать как экситотоксин на глутаматные рецепторы, такие как NMDA , кальций-зависимые AMPA и каинатные рецепторы. [16] [17] Считается, что активация метаботропного глутаматного рецептора 5 вызывает окислительный стресс в нейроне за счет истощения запасов глутатиона . [18]

BMAA может неправильно включаться в возникающие белки вместо L -серина , что может вызывать неправильное сворачивание и агрегацию белков, что является признаком клубковых заболеваний , включая болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP) и болезнь Леви. болезнь тела . Исследования in vitro показали, что белковая ассоциация BMAA может ингибироваться в присутствии избытка L -серина. [19]

Последствия

Исследование, проведенное в 2015 году на верветках ( Chlorocebus sabaeus ) в Сент-Китсе, гомозиготных по гену apoE4 (состояние, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), показало, что у верветок, которым перорально вводили BMAA, развивались характерные гистопатологии. особенности болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков . Было обнаружено, что у верветок, участвовавших в исследовании, получавших меньшие дозы BMAA, наблюдалось соответствующее снижение этих патологий. Кроме того, было обнаружено, что верветки, которым одновременно вводили BMAA с серином, имели на 70% меньше бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, чем те, которым вводили только BMAA, что позволяет предположить, что серин может защищать от нейротоксических эффектов BMAA.

Этот эксперимент представляет собой первую in vivo модель болезни Альцгеймера, в которой присутствуют как бета-амилоидные бляшки, так и гиперфосфорилированный тау-белок. Это исследование также показывает, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия генов и окружающей среды. [20]

Дегенеративные двигательные заболевания были описаны у животных, пасущихся на видах саговников , что подогревает интерес к возможной связи между растением и этиологией БАС/ПДК. Последующие лабораторные исследования обнаружили присутствие БМАА. BMAA вызывала тяжелую нейротоксичность у макак-резус , в том числе: [21]

Есть сообщения о том, что низкие концентрации BMAA могут избирательно убивать культивируемые мотонейроны спинного мозга мышей и производить активные формы кислорода . [17] [22]

Ученые также обнаружили, что у новорожденных крыс, получавших BMAA, наблюдается прогрессирующая нейродегенерация в гиппокампе, включая внутриклеточные фибриллярные включения, а также нарушение обучения и памяти во взрослом возрасте. [23] [24] [25] Сообщалось, что БМАА выделяется с грудным молоком грызунов и впоследствии передается грудному потомству, что позволяет предположить, что материнское и коровье молоко может быть другими возможными путями воздействия. [26]

Человеческие случаи

Хроническое пищевое воздействие БМАА в настоящее время считается причиной комплекса бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма и деменции (БАС/ПДК), который имеет чрезвычайно высокий уровень заболеваемости среди народа чаморро на Гуаме . [27] Чаморро называют это состояние литико-бодиг . [28] В 1950-х годах показатели распространенности БАС/ПДК и уровень смертности среди жителей чаморро на Гуаме и Роте были в 50–100 раз выше, чем в развитых странах, включая Соединенные Штаты. [28] Никаких очевидных наследственных или вирусных факторов, вызывающих это заболевание, обнаружено не было, а последующее снижение заболеваемости БАС/ПДЦ после 1963 года на Гуаме привело к поиску ответственных факторов окружающей среды. [29] Использование муки из семян саговника ( Cycas micronesica [30] ) в традиционных продуктах питания уменьшилось, поскольку это растение стало более редким, а популяция чаморро стала более американизированной после Второй мировой войны. [31] Саговники содержат симбиотические цианобактерии рода Nostoc в специализированных корнях, которые пробиваются сквозь опад листьев на свет; эти цианобактерии производят БМАА. [32]

Помимо употребления в пищу традиционных продуктов питания непосредственно из муки саговника, BMAA может попадать в организм человека посредством биомагнификации . Летучие лисицы , деликатес чаморро , питаются мясистой оболочкой семян саговника и концентрируют токсин в своем теле. Двадцать четыре экземпляра летучих лисиц из музейных коллекций были проверены на наличие БМАА, которая в больших концентрациях была обнаружена у летучих лисиц с Гуама. [33] По состоянию на 2021 год продолжались исследования по изучению биомагнификации БМАА в морских и устьевых системах и ее возможного воздействия на здоровье человека за пределами Гуама. [34]

Исследования тканей головного мозга человека при БАС/ПДК, БАС, болезни Альцгеймера , болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и неврологических контрольных группах показали, что BMAA присутствует при негенетическом прогрессирующем нейродегенеративном заболевании, но не присутствует в контрольной группе или при генетической болезни Хантингтона. [35] [36] [37] [38]

По состоянию на 2021 год исследования роли БМАА как фактора окружающей среды при нейродегенеративных заболеваниях продолжались. [39] [40] [41]

Клинические испытания

Безопасные и эффективные способы лечения пациентов с БАС с помощью L -серина, который, как было обнаружено, защищает приматов от нейродегенерации, вызванной BMAA, были целью клинических испытаний, проведенных Phoenix Neurological Associates и клиникой Forbes/Norris ALS/MND и при поддержке Института этномедицины. [42] [43]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Альфа-амино-бета-метиламинопропионат - Краткое описание соединений» . Пабхим соединение . США: Национальный центр биотехнологической информации. 19 августа 2005 г. Идентификация . Проверено 25 апреля 2012 г.
  2. ^ Кокс П.А., Банак С.А., Марч С.Дж., Расмуссен Ю., Тьен Дж., Бидигар Р.Р., Меткалф Дж.С., Моррисон Л.Ф., Кодд Г.А., Бергман Б. (2005). «Различные таксоны цианобактерий производят bN-метиламино-L-аланин, нейротоксичную аминокислоту». ПНАС . 102 (14): 5074–5078. Бибкод : 2005PNAS..102.5074C. дои : 10.1073/pnas.0501526102 . ПМЦ 555964 . ПМИД  15809446. 
  3. ^ Эстерхейзен М., Даунинг Т.Г. (2008). «β-N-метиламино-L-аланин (BMAA) в новых изолятах южноафриканских цианобактерий». Экотоксикология и экологическая безопасность . 71 (2): 309–313. doi :10.1016/j.ecoenv.2008.04.010. ПМИД  18538391.
  4. ^ Даунинг С., Банак С.А., Меткалф Дж.С., Кокс П.А., Даунинг Т.Г. (2011). «Азотное голодание цианобактерий приводит к выработке β-N-метиламино-L-аланина». Токсикон . 58 (2): 187–194. doi :10.1016/j.токсикон.2011.05.017. ПМИД  21704054.
  5. ^ Мантас М.Дж., Нанн П.Б., Кодд Г.А., Баркер Д. (2022). «Геномные данные о биосинтезе и физиологии цианобактериального нейротоксина 3-N-метил-2,3-диаминопропановой кислоты (БМАА)». Фитохимия . 200 : 113198. Бибкод : 2022PChem.200k3198M. doi : 10.1016/j.phytochem.2022.113198 . PMID  35447107. S2CID  248248698.
  6. ^ Мантас М.Дж., Нанн П.Б., Ке З., Кодд Г.А., Баркер Д. (2021). «Геномные данные о биосинтезе и физиологии цианобактериального нейротоксина 2,4-диаминобутановой кислоты (2,4-DAB)». Фитохимия . 192 : 112953. Бибкод : 2021PChem.192k2953M. doi :10.1016/j.phytochem.2021.112953. PMID  34598041. S2CID  238249735.
  7. ^ Вега, А; Белл, А. (1967). «а-амино-β-метиламинопропионовая кислота, новая аминокислота из семян саговника Circinalis». Фитохимия . 6 (5): 759–762. дои : 10.1016/s0031-9422(00)86018-5.
  8. ^ Банак, SA; Кокс, Пенсильвания (2003). «Биомагнификация нейротоксинов саговников у летучих лисиц: последствия БАС-ПДК на Гуаме». Неврология . 61 (3): 387–9. doi :10.1212/01.wnl.0000078320.18564.9f. PMID  12913204. S2CID  38943437.
  9. ^ Массере Э., Банак С., Бумедиен Ф., Абади Э., Бриент Л., Пернет Ф., Хунтас-Моралес Р., Пейджо Н., Меткалф Дж., Кокс П., Камю В. (2013). «Диетическое воздействие BMAA в кластере бокового амиотрофического склероза из Южной Франции». ПЛОС ОДИН . 8 (12): е83406. Бибкод : 2013PLoSO...883406M. дои : 10.1371/journal.pone.0083406 . ПМЦ 3862759 . ПМИД  24349504. 
  10. ^ Филд, Северная Каролина, Меткалф Дж.С., Коллер Т.А., Банак С.А., Кокс П.А., Стоммел Э.В. (2013). «Связь воздействия β-метиламино-L-аланина со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом в Аннаполисе, Мэриленд». Токсикон . 70 : 179–183. doi :10.1016/j.токсикон.2013.04.010. ПМИД  23660330.
  11. ^ Кийо Мондо; Нил Хаммершлаг; Маргарет Бэзил; Джон Пабло; Сандра А. Банак; Дебора К. Маш (2012). «Цианобактериальный нейротоксин β-N-метиламино-L-аланин (БМАА) в плавниках акулы». Морские наркотики . 10 (2): 509–520. дои : 10.3390/md10020509 . ПМК 3297012 . ПМИД  22412816. 
  12. ^ «Нейротоксины в акульих плавниках: проблема для здоровья человека». Наука Дейли . 23 февраля 2012 г.
  13. ^ Коэн, SA (2012). «Аналитические методы обнаружения α-амино-β-метиламинопропионовой кислоты». Аналитик . 137 (9): 1991–2005. Бибкод : 2012Ана...137.1991C. дои : 10.1039/c2an16250d. ПМИД  22421821.
  14. ^ Маш Д. и др. Нейротоксичная небелковая аминокислота BMAA в головном мозге пациентов, умирающих от БАС и болезни Альцгеймера [ постоянная мертвая ссылка ] плакат, представленный на ежегодном собрании Американской академии неврологии, Чикаго, Иллинойс, 17 апреля 2008 г. Neurology 2008;70 (дополнение 1): A329 .
  15. ^ Се X и др. Отслеживание поглощения мозгом и включения в белок цианобактериального токсина BMAA. Реферат представлен на 22-м ежегодном симпозиуме по БАС/БДН, Сидней, Австралия, 1 декабря 2011 г.
  16. ^ Вайс Дж. Х., Ко Дж., Чой Д. (1989). «Нейротоксичность β-N-метиламино-L-аланина (BMAA) и β-N-оксалиламино-L-аланина (BOAA) на культивируемых корковых нейронах». Исследования мозга . 497 (1): 64–71. дои : 10.1016/0006-8993(89)90970-0. PMID  2551452. S2CID  140209787.
  17. ^ ab Лобнер Д., Пиана П.М., Салус А.К., Peoples RW (2007). «β-N-метиламино-L-аланин усиливает нейротоксичность за счет нескольких механизмов». Нейробиология болезней . 25 (2): 360–366. дои : 10.1016/j.nbd.2006.10.002. ПМЦ 3959771 . ПМИД  17098435. 
  18. ^ Раш Т., Лю X, Лобнер Д. (2012). «Синергическая токсичность нейротоксинов окружающей среды метилртути и β-N-метиламино-L-аланин». НейроОтчёт . 23 (4): 216–219. doi : 10.1097/WNR.0b013e32834fe6d6. PMID  22314682. S2CID  27441543.
  19. ^ Данлоп Р.А., Кокс Пенсильвания, Банак С.А., Роджерс Дж.К. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в белки человека вместо l-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков». ПЛОС ОДИН . 8 (9): e75376. Бибкод : 2013PLoSO...875376D. дои : 10.1371/journal.pone.0075376 . ПМЦ 3783393 . ПМИД  24086518. 
  20. ^ Кокс, Пенсильвания, Дэвис Д.А., Mash DC, Metcalf JS, Banack SA (2015). «Пищевое воздействие токсинов окружающей среды вызывает нейрофибриллярные клубки и отложения амилоида в мозге». Труды Королевского общества Б. 283 (1823): 20152397. doi :10.1098/rspb.2015.2397. ПМЦ 4795023 . ПМИД  26791617. 
  21. ^ Спенсер, Питер С.; Хьюгон, Дж.; Людольф, А.; Нанн, ПБ; Росс, С.М.; Рой, Д.Н.; Шаумбург, HH (28 сентября 2007 г.). «14: Открытие и частичная характеристика токсинов двигательной системы приматов». В Боке, Грегори; О'Коннор, Мейв (ред.). Симпозиум 126 Фонда Ciba – Селективная гибель нейронов . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 126. Интернет-библиотека Wiley. стр. 221–238. дои : 10.1002/9780470513422.ch14. ISBN 978-0-470-51342-2. ISSN  1935-4657. ПМИД  3107939.
  22. ^ Рао С.Д., Банак С.А., Кокс Пенсильвания, Вайс Дж.Х. (2006). «BMAA избирательно повреждает мотонейроны посредством активации рецепторов AMPA/каината». Экспериментальная неврология . 201 (1): 244–52. doi :10.1016/j.expneurol.2006.04.017. PMID  16764863. S2CID  24543858.
  23. ^ Карлссон, Оскар; Берг, Анна-Лена; Ханридер, Йорг; Арнеруп, Гуннель; Линдстрем, Анна-Карин; Бриттебо, Ева Б. (2014). «Образование внутриклеточных фибрилл, кальцификация и обогащение белков-шаперонов, цитоскелета и промежуточных филаментов во взрослом гиппокампе CA1 после неонатального воздействия небелковой аминокислоты BMAA». Архив токсикологии . 89 (3): 423–436. дои : 10.1007/s00204-014-1262-2. ISSN  0340-5761. ПМЦ 4335130 . ПМИД  24798087. 
  24. ^ Карлссон, О.; Роман, Э.; Бриттебо, Э.Б. (2009). «Долгосрочные когнитивные нарушения у взрослых крыс, получавших неонатальное лечение -N-метиламино-L-аланином». Токсикологические науки . 112 (1): 185–195. дои : 10.1093/toxsci/kfp196 . ISSN  1096-6080. ПМИД  19692667.
  25. ^ Карлссон, О. (2011). Распространение и долгосрочные последствия нейротоксина окружающей среды β-N-метиламино-L-аланина (BMAA): изменения в мозге и поведенческие нарушения после воздействия на развитие. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-140785
  26. ^ Андерссон, Мари; Карлссон, Оскар; Бергстрем, Ульрика; Бриттебо, Ева Б.; Брандт, Ингвар (2013). «Материнская передача цианобактериального нейротоксина β-N-метиламино-L-аланина (БМАА) через молоко грудному потомству». ПЛОС ОДИН . 8 (10): е78133. дои : 10.1371/journal.pone.0078133 . ISSN  1932-6203. ПМЦ 3806833 . ПМИД  24194910. 
  27. ^ Кокс, Пенсильвания, Сакс О.В. (2002). «Нейротоксины саговников, потребление летучих лисиц и болезнь БАС-ПДК на Гуаме». Неврология . 58 (6): 956–9. дои : 10.1212/wnl.58.6.956. PMID  11914415. S2CID  12044484.
  28. ^ аб Курляндия, LK; Малдер, Д.В. (1954). «Эпидемиологические исследования бокового амиотрофического склероза». Неврология . 4 (5): 355–78. дои : 10.1212/wnl.4.5.355. PMID  13185376. S2CID  44801930.
  29. ^ Галаско Д., Салмон Д.П., Крейг Великобритания, Тал Л.Дж., Шелленберг Г., Видерхольт В. (2002). «Клинические особенности и изменение характера нейродегенеративных расстройств на Гуаме, 1997–2000 годы». Неврология . 58 (1): 90–7. дои : 10.1212/wnl.58.1.90. PMID  11781411. S2CID  24248686.
  30. ^ Хилл, К.Д. (1994). «Комплекс cycas rumphii (Cycadeceae) в Новой Гвинее и западной части Тихого океана». Австралийская систематическая ботаника . 7 (6): 543–567. дои : 10.1071/sb9940543.
  31. ^ Уайтинг, М.Г. (1963). «Токсичность саговников». Экономическая ботаника . 17 (4): 270–302. дои : 10.1007/bf02860136. S2CID  31799259.
  32. ^ Рай, АН; Содербак, Э.; Бергман, Б. (2000), «Обзор Тэнсли № 116 - Симбиозы цианобактерий и растений», The New Phytologies , 147 (3): 449–481, doi : 10.1046/j.1469-8137.2000.00720.x , JSTOR  2588831 , PMID  33862930
  33. ^ Банак С.А., Марч С.Дж., Кокс, Пенсильвания (2006). «Нейротоксичные летучие лисицы как продукт питания для народа чаморро, Марианские острова». Этнофармакология . 106 (1): 97–104. дои : 10.1016/j.jep.2005.12.032. ПМИД  16457975.
  34. ^ Ван, Чао; Ян, Чен; Цю, Цзянбин; Лю, Чао; Ян, Еджу; Цзи, Ин; Ван, Гуйсян; Чен, Хонджу; Ли, Ян; Ли, Айфэн (2021). «Биомагнификация пищевой сети нейротоксина β-N-метиламино-L-аланина в морской экосистеме с преобладанием диатомовых водорослей в Китае». Журнал опасных материалов . 404 (Pt B): 124217. doi : 10.1016/j.jhazmat.2020.124217 . ISSN  0304-3894. ПМИД  33129020.
  35. ^ Марч С.Дж., Кокс, Пенсильвания, Банак С.А. (2004). «Механизм медленного высвобождения биоусиленных цианобактериальных нейротоксинов и нейродегенеративных заболеваний на Гуаме». ПНАС . 101 (33): 12228–12231. Бибкод : 2004PNAS..10112228M. дои : 10.1073/pnas.0404926101 . ПМК 514403 . ПМИД  15295100. 
  36. ^ Марч С.Дж., Кокс П.А., Банак С.А., Стил Дж.К., Сакс О.В. (2004). «Появление b-метиламино-L-аланина (BMAA) у пациентов с БАС/ПДК с Гуама». Acta Neurologica Scandinavica . 110 (4): 267–9. дои : 10.1111/j.1600-0404.2004.00320.x . PMID  15355492. S2CID  32474959.
  37. ^ Пабло Дж., Банак С.А., Кокс П.А., Джонсон Т.Э., Папапетропулос С., Брэдли В.Г., Бак А., Mash DC (2009). «Цианобактериальный нейротоксин BMAA при БАС и болезни Альцгеймера». Acta Neurologica Scandinavica . 120 (4): 215–225. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01150.x . PMID  19254284. S2CID  25385417.
  38. ^ Брэдли, WG; Маш, округ Колумбия (2009). «За пределами Гуама: гипотеза цианобактерий / BMAA о причине БАС и других нейродегенеративных заболеваний». Боковой амиотрофический склероз . 10 :7–20. дои : 10.3109/17482960903286009. PMID  19929726. S2CID  41622254.
  39. ^ Banack SA, Caller TA, Stommel EW (2010). «Токсин бета-н-метиламино-L-аланин, полученный цианобактериями, и боковой амиотрофический склероз». Токсины . 2 (12): 2837–2850. дои : 10.3390/toxins2122837 . ПМК 3153186 . ПМИД  22069578. 
  40. ^ Холткамп, В. (2012). «Новая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Перспективы гигиены окружающей среды . 120 (3): а110–а116. дои : 10.1289/ehp.120-a110. ПМЦ 3295368 . ПМИД  22382274. 
  41. ^ РА, Данлоп; С.А., Банак; СЛ, епископ; Дж. С., Меткалф; С.Дж., Марч; Д.А., Дэвис; РЭБ, Стоммел; О, Карлссон; Э.Б., Бриттебо; А.Д., Хацифтимиу; ВХ, Тан; Г.Г., Гиймен; Пенсильвания, Кокс; ДК, Маш; РГ, Брэдли (2021). «Является ли воздействие BMAA фактором риска нейродегенеративных заболеваний? Ответ на критический обзор гипотезы BMAA». Исследования нейротоксичности . 39 (1): 81–106. дои : 10.1007/s12640-020-00302-0 . ISSN  1029-8428. ПМЦ 7904546 . ПМИД  33547590. 
  42. ^ Определение безопасности L-серина при БАС.
  43. ^ Исследование безопасности высоких доз цинка у пациентов с БАС (завершено).