stringtranslate.com

CC хемокиновый рецептор типа 7

Рецептор хемокинов CC типа 7 — это белок , который у людей кодируется геном CCR7 . [ 5] Для этого рецептора были идентифицированы два лиганда: лиганд 19 хемокинов (мотив CC) ( CCL19 /ELC) и лиганд 21 (мотив CC) ( CCL21 ). [6] Лиганды имеют схожее сродство к рецептору, хотя было показано, что CCL19 вызывает интернализацию CCR7 и десенсибилизацию клетки к сигналам CCL19/CCL21. [7] CCR7 — это трансмембранный белок с 7 трансмембранными доменами, который связан с гетеротримерными G-белками , которые передают сигнал вниз по течению через различные сигнальные каскады. Основная функция рецептора — направлять иммунные клетки к иммунным органам (лимфатическим узлам, тимусу, селезенке) путем обнаружения специфических хемокинов, которые секретируют эти ткани. [7]

CCR7 недавно был также обозначен как CD197 ( кластер дифференциации 197).

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства рецепторов, сопряженных с G-белком . Этот рецептор был идентифицирован как ген, индуцируемый вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и считается медиатором эффектов ВЭБ на В-лимфоциты . [8] Как указано выше, рецептор направляет иммунные клетки в иммунные органы, такие как лимфатические узлы, что необходимо для развития как резистентности, так и толерантности, но он также важен для развития Т-клеток в тимусе. Рецептор экспрессируется в основном на адаптивных типах иммунных клеток, а именно тимоцитах, наивных Т- и В-клетках, регуляторных Т-клетках, центральных лимфоцитах памяти, а также на дендритных клетках. [7] Было показано, что CCR7 стимулирует созревание дендритных клеток. CCR7 также участвует в хоуминге Т-клеток в различные вторичные лимфоидные органы, такие как лимфатические узлы и селезенка, а также в перемещении Т-клеток в селезенке. [8]

CCR7 в дендритных клетках

Функция CCR7 лучше всего изучена в дендритных клетках. Их активация в периферических тканях вызывает экспрессию CCR7 на поверхности клетки, которая распознает CCL19 и CCL21, продуцируемые в лимфатическом узле , и увеличивает экспрессию дендритными клетками молекул костимуляции ( B7 ) и MHC класса I или MHC класса II . [9] Было также обнаружено, что сигнализация CCR7 влияет на хемотаксис , динамику актина, а также на выживание дендритных клеток, хотя все упомянутые функции индуцируются различными независимыми сигнальными путями. [10] Хемотаксис регулируется путем MAPK и, что удивительно, не зависит от сигнального пути CCR7, регулирующего динамику актина . Исполнительными компонентами этого каскада являются киназы MEK1/2, ERK1/2 , p38 , JNK и, возможно, другие. Исполнительные киназы фосфорилируют факторы транскрипции и другие регуляторы, тем самым изменяя профиль экспрессии клетки. [10] Повышение выживаемости клеток при лигировании CCR7 обусловлено как ингибированием проапоптотических молекул, так и стимуляцией белков, способствующих выживанию, поскольку известно, что рецептор активирует путь PI3K/AKT/mTOR. Эффекторными молекулами этого пути являются mTOR и NFkB , в совокупности эффект оказывается посредством экспрессии антиапоптотических белков Bcl2 и ингибирования проапоптотических белков GSK3B , FOXO1/3 и 4EBP1 . CCR7 влияет на динамику клеточного актина через путь RhoA/кофилин. [10]

Влияние CCR7 на центральную толерантность

Было показано, что CCR7 важен для процесса отбора Т-клеток в тимусе и формирования его морфологии. Эксперименты на моделях мышей показали, что у мышей, лишенных CCR7, было меньше тимоцитов во время развития и чаще наблюдались аутоиммунные расстройства. Считается, что CCR7 участвует в возвращении лимфоидных предшественников в тимус, а также в переходе тимоцитов из коркового вещества тимуса в мозговое вещество. [7] Как только двойной негативный тимоцит (первый этап развития Т-клеток) подвергается положительному отбору, он становится двойным позитивным (экспрессирующим как корецепторы CD4 , так и CD8 ) и начинает экспрессировать CCR7, который направляет его в мозговое вещество тимуса, где происходит отрицательный отбор. У мышей с нокаутом ccr7 наблюдается текучий отрицательный отбор, они склонны к аутоиммунным расстройствам. Предполагается, что механизм заключается как в нарушении морфологии тимуса, так и в недостаточной стимуляции рецепторов Т-клеток [7]. Однако следует отметить, что CCR7 влияет не только на центральную толерантность , но и на периферическую толерантность , позволяя толерогенным дендритным клеткам перемещаться в лимфатические узлы . [11]

Клиническое значение

CCR7 экспрессируется различными раковыми клетками, такими как немелкоклеточный рак легких, рак желудка и рак пищевода. [12] [13] [14] Экспрессия CCR7, обычно с белками семейства VEGF, раковыми клетками связана с метастазами и в целом более плохим прогнозом. [15] Было обнаружено несколько механизмов, посредством которых экспрессия CCR7 изменяет прогноз у онкологических больных. [16] Как описано выше на примере дендритных клеток, CCR7 повышает выживаемость клетки и позволяет ей мигрировать по градиенту CCL19/CCL21, что приводит к лимфатическим узлам, в дополнение к этому было показано, что лигирование CCR7 способствует переходу ЭПТ, который имеет решающее значение для метастазирования, поскольку позволяет клеткам отделяться и мигрировать. Также сигнализация CCR7 индуцирует молекулы VEGF-C и VEGF-D, которые способствуют лимфонеогенезу вокруг опухоли. [16]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000126353 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037944 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Биркенбах М., Йозефсен К., Яламанчили Р., Ленуар Г., Кифф Э. (апрель 1993 г.). «Гены, индуцированные вирусом Эпштейна-Барр: первые лимфоцит-специфические пептидные рецепторы, сопряженные с G-белком». Журнал вирусологии . 67 (4): 2209–2220. doi :10.1128/JVI.67.4.2209-2220.1993. PMC 240341. PMID 8383238  . 
  6. ^ Ф. Балквилл, Рак и хемокиновая сеть, Nature reviews, 2004
  7. ^ abcde Alrumaihi F (2022). «Многофункциональные роли CCR7 в иммунологии человека и как перспективная терапевтическая мишень для терапии рака». Frontiers in Molecular Biosciences . 9 : 834149. doi : 10.3389/fmolb.2022.834149 . PMC 9298655. PMID  35874608 . 
  8. ^ ab Sharma N, Benechet AP, Lefrançois L, Khanna KM (декабрь 2015 г.). «CD8 T-клетки проникают в зоны селезеночных T-клеток независимо от CCR7, но последующее расширение и паттерны перемещения эффекторных T-клеток после заражения нарушаются при отсутствии сигналов миграции CCR7». Журнал иммунологии . 195 (11): 5227–5236. doi :10.4049/jimmunol.1500993. PMC 4655190. PMID  26500349 . 
  9. ^ Риол-Бланко Л., Санчес-Санчес Н., Торрес А., Техедор А., Нарумия С., Корби А.Л. и др. (апрель 2005 г.). «Хемокиновый рецептор CCR7 активирует в дендритных клетках два сигнальных модуля, которые независимо регулируют хемотаксис и скорость миграции». Журнал иммунологии . 174 (7): 4070–4080. doi : 10.4049/jimmunol.174.7.4070 . PMID  15778365.
  10. ^ abc Родригес-Фернандес JL, Криадо-Гарсия O (2020). «Хемокиновый рецептор CCR7 использует различные сигнальные модули с предвзятой функциональностью для регуляции дендритных клеток». Frontiers in Immunology . 11 : 528. doi : 10.3389/fimmu.2020.00528 . PMC 7174648. PMID  32351499 . 
  11. ^ Brandum EP, Jørgensen AS, Rosenkilde MM, Hjortø GM (август 2021 г.). «Дендритные клетки и экспрессия CCR7: важный фактор аутоиммунных заболеваний, хронического воспаления и рака». International Journal of Molecular Sciences . 22 (15): 8340. doi : 10.3390/ijms22158340 . PMC 8348795. PMID  34361107 . 
  12. ^ Mashino K, Sadanaga N, Yamaguchi H, Tanaka F, Ohta M, Shibuta K и др. (май 2002 г.). «Экспрессия хемокинового рецептора CCR7 связана с метастазами рака желудка в лимфатические узлы». Cancer Research . 62 (10): 2937–2941. PMID  12019175.
  13. ^ Takanami I (июнь 2003 г.). «Повышенная экспрессия мРНК CCR7 при немелкоклеточном раке легких: корреляция с метастазами в лимфатические узлы». International Journal of Cancer . 105 (2): 186–189. doi : 10.1002/ijc.11063 . PMID  12673677. S2CID  1523901.
  14. ^ Ding Y, Shimada Y, Maeda M, Kawabe A, Kaganoi J, Komoto I и др. (август 2003 г.). «Связь рецептора хемокина CC 7 с метастазами плоскоклеточного рака пищевода в лимфатические узлы». Clinical Cancer Research . 9 (9): 3406–3412. PMID  12960129.
  15. ^ Shields JD, Fleury ME, Yong C, Tomei AA, Randolph GJ, Swartz MA (июнь 2007 г.). «Аутологичный хемотаксис как механизм возвращения опухолевых клеток в лимфатическую систему посредством интерстициального тока и аутокринной сигнализации CCR7». Cancer Cell . 11 (6): 526–538. doi : 10.1016/j.ccr.2007.04.020 . PMID  17560334.
  16. ^ ab Salem A, Alotaibi M, Mroueh R, Basheer HA, Afarinkia K (январь 2021 г.). "CCR7 как терапевтическая мишень при раке". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1875 (1): 188499. doi :10.1016/j.bbcan.2020.188499. PMID  33385485. S2CID  230108218.

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .