Каспаза 8

Белок, обнаруженный в организме человека

Каспаза-8 — это белок каспазы , кодируемый геном CASP8 . Скорее всего, он действует на каспазу-3 . Ортологи CASP8 ^[5] были идентифицированы у многочисленных млекопитающих , для которых имеются полные данные о геноме. Эти уникальные ортологи присутствуют также у птиц .

Функция

Ген CASP8 кодирует члена семейства протеаз цистеин - аспарагиновой кислоты ( каспазы ). Последовательная активация каспаз играет центральную роль в фазе выполнения клеточного апоптоза . Каспазы существуют как неактивные проферменты, состоящие из продомена , большой субъединицы протеазы и малой субъединицы протеазы. Активация каспаз требует протеолитической обработки консервативных внутренних остатков аспарагиновой кислоты для образования гетеродимерного фермента, состоящего из большой и малой субъединиц. Этот белок участвует в запрограммированной гибели клеток, вызванной Fas и различными апоптотическими стимулами. N-концевой FADD -подобный эффекторный домен смерти этого белка предполагает, что он может взаимодействовать с взаимодействующим с Fas белком FADD. Этот белок был обнаружен в нерастворимой фракции пораженной области мозга у пациентов с болезнью Хантингтона , но не у пациентов из нормальной контрольной группы, что предполагает его роль в нейродегенеративных заболеваниях. Было описано множество альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы, хотя не для всех вариантов были определены их полноразмерные последовательности. ^[6]

Клиническое значение

Очень редкое генетическое расстройство иммунной системы также может быть вызвано мутациями в этом гене. Это заболевание, называемое CEDS, означает « состояние дефицита каспазы восемь ». CEDS имеет черты, схожие с ALPS , другим генетическим заболеванием апоптоза , с добавлением иммунодефицитного фенотипа. Таким образом, клинические проявления включают спленомегалию и лимфаденопатию , в дополнение к рецидивирующим синусно-пульмональным инфекциям, рецидивирующему слизисто-кожному герпесвирусу , персистирующим бородавкам и инфекциям контагиозного моллюска , а также гипогаммаглобулинемии . Иногда наблюдается лимфоцитарное инфильтративное заболевание в паренхиматозных органах, но аутоиммунитет минимален, и лимфома не наблюдалась у пациентов с CEDS. CEDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу. ^[7]

Клинический фенотип пациентов с CEDS представлял собой парадокс , поскольку каспаза-8 считалась в основном проапоптотической протеазой , которая в основном участвовала в передаче сигнала от рецепторов смерти семейства рецепторов фактора некроза опухоли, таких как Fas. Дефект активации лимфоцитов и защитного иммунитета предполагал, что каспаза-8 имела дополнительные сигнальные роли в лимфоцитах . Дальнейшие исследования показали, что каспаза-8 была необходима для индукции фактора транскрипции «ядерный фактор κB» ( NF-κB ) после стимуляции через рецепторы антигена , рецепторы Fc или Toll-подобный рецептор 4 в T, B и естественных клетках-киллерах . ^[7]

Биохимически было обнаружено, что каспаза-8 входит в комплекс ингибитора киназы NF-κB (IKK) с вышестоящим адаптерным комплексом Bcl10-MALT1 (слизистая-ассоциированная лимфатическая ткань), которые были решающими для индукции ядерной транслокации NF-κB. Более того, биохимическая форма каспазы-8 различалась в двух путях. Для пути смерти зимоген каспазы-8 расщепляется на субъединицы, которые собираются, образуя зрелый, высокоактивный гетеротетрамер каспазы, тогда как для пути активации зимоген, по-видимому, остается нетронутым, возможно, чтобы ограничить его протеолитическую функцию, но повысить его способность как адаптерного белка. ^[7]

Взаимодействия

Было показано, что каспаза-8 взаимодействует с:

• BCAP31 , ^[8]
• БИД , ^{[9] [10]}
• Bcl-2 , ^{[10] [11]}
• ЦФЛАР , ^{[12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]}
• Каспаза-10 , ^{[9] [10] [12] [19]}
• Каспаза-2 , ^{[10] [19]}
• Каспаза-3 , ^{[10] [19]}
• Каспаза-6 , ^{[10] [19] [20]}
• Каспаза-7 , ^{[10] [19]}
• Каспаза-9 , ^{[10] [19]}
• ДЭДД , ^{[21] [22] [23]}
• ФАДД , ^{[9] [12] [15] [24] [25] [26] [27]}
• ФасЛ , ^{[9] [12]}
• Фаср , ^{[9] [13] [28]}
• ИФТ57 , ^[29]
• НОЛ3 , ^[30]
• ПЭА15 , ^{[31] [32]}
• RIPK1 , ^{[24] [33] [34]}
• TNFRSF10B , ^{[9] [28]} и
• ТРАФ1 . ^{[12] [35]}

Дополнительные фото

Смотрите также

• Биологический портал

• Каспаза
• ФАДД
• Карта протеолиза

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000064012 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026029 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность CASP8».^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
6. «Ген Энтреза: каспаза 8 CASP8, цистеинпептидаза, связанная с апоптозом».
7. Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J, Davis J, Hall CG, Skoda-Smith S, Atkinson TP, Straus SE, Lenardo MJ (2002). "Плейотропные дефекты активации лимфоцитов, вызванные мутациями каспазы-8, приводят к иммунодефициту человека". Nature . 419 (6905): 395–9. Bibcode :2002Natur.419..395C. doi :10.1038/nature01063. PMID  12353035. S2CID  4359174.
8. Ng FW, Nguyen M, Kwan T, Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC (октябрь 1997 г.). "p28 Bap31, белок, ассоциированный с Bcl-2/Bcl-XL и прокаспаза-8 в эндоплазматическом ретикулуме". J. Cell Biol . 139 (2): 327–38. doi :10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338  . 
9. Gajate C, Mollinedo F (март 2005 г.). «Концентрация рецепторов смерти, опосредованных цитоскелетом, и лигандов в липидных плотах формирует кластеры, способствующие апоптозу, при химиотерапии рака». J. Biol. Chem . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074/jbc.M411781200 . PMID  15659383.
10. Guo Y, Srinivasula SM, Druilhe A, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (апрель 2002 г.). «Каспаза-2 индуцирует апоптоз, высвобождая проапоптотические белки из митохондрий». J. Biol. Chem . 277 (16): 13430–7. doi : 10.1074/jbc.M108029200 . PMID  11832478.
11. Poulaki V, Mitsiades N, Romero ME, Tsokos M (июнь 2001 г.). «Fas-опосредованный апоптоз в нейробластоме требует активации митохондрий и ингибируется ингибитором FLICE-белком и Bcl-2». Cancer Res . 61 (12): 4864–72. PMID  11406564.
12. Micheau O, Tschopp J (июль 2003 г.). "Индукция апоптоза, опосредованного рецептором TNF I, посредством двух последовательных сигнальных комплексов" (PDF) . Cell . 114 (2): 181–90. doi :10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID  12887920. S2CID  17145731.
13. Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV (июнь 1997 г.). «Casper — индуктор апоптоза, связанный с FADD и каспазой». Immunity . 6 (6): 751–63. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . PMID  9208847.
14. Гольцев Ю.В., Коваленко А.В., Арнольд Э., Варфоломеев Е.Е., Бродянский В.М., Уоллах Д. (август 1997 г.). «CASH, новый гомолог каспазы с эффекторными доменами смерти». Ж. Биол. Хим . 272 (32): 19641–4. дои : 10.1074/jbc.272.32.19641 . ПМИД  9289491.
15. Srinivasula SM, Ahmad M, Ottilie S, Bullrich F, Banks S, Wang Y, Fernandes-Alnemri T, Croce CM, Litwack G, Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES (июль 1997 г.). "FLAME-1, новая антиапоптотическая молекула, подобная FADD, которая регулирует апоптоз, вызванный Fas/TNFR1". J. Biol. Chem . 272 ​​(30): 18542–5. doi : 10.1074/jbc.272.30.18542 . PMID  9228018.
16. Micheau O, Thome M, Schneider P, Holler N, Tschopp J, Nicholson DW, Briand C, Grütter MG (ноябрь 2002 г.). «Длинная форма FLIP является активатором каспазы-8 в сигнальном комплексе, вызывающем смерть Fas». J. Biol. Chem . 277 (47): 45162–71. doi : 10.1074/jbc.M206882200 . PMID  12215447.
17. Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C, Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L (октябрь 1997 г.). «MRIT, новый белок, содержащий домен эффектора смерти, взаимодействует с каспазами и BclXL и инициирует гибель клеток». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (21): 11333–8. Bibcode :1997PNAS...9411333H. doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . PMC 23459 . PMID  9326610. 
18. Roth W, Stenner-Liewen F, Pawlowski K, Godzik A, Reed JC (март 2002 г.). «Идентификация и характеристика DEDD2, белка, содержащего домен эффектора смерти». J. Biol. Chem . 277 (9): 7501–8. doi : 10.1074/jbc.M110749200 . PMID  11741985.
19. Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Litwack G, Alnemri ES (декабрь 1996 г.). «Молекулярное упорядочение пути Fas-апоптоза: протеаза Fas/APO-1 Mch5 — это ингибируемая CrmA протеаза, которая активирует несколько цистеиновых протеаз, подобных Ced-3/ICE». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (25): 14486–91. Bibcode :1996PNAS...9314486S. doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . PMC 26159 . PMID  8962078. 
20. Cowling V, Downward J (октябрь 2002 г.). «Каспаза-6 является прямым активатором каспазы-8 в пути апоптоза, индуцированного цитохромом c: абсолютное требование для удаления продомена каспазы-6». Cell Death Differ . 9 (10): 1046–56. doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . PMID  12232792.
21. Zhan Y, Hegde R, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (апрель 2002 г.). «Белки, содержащие эффекторный домен смерти DEDD и FLAME-3, образуют ядерные комплексы с субъединицей TFIIIC102 человеческого фактора транскрипции IIIC». Cell Death Differ . 9 (4): 439–47. doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . PMID  11965497.
22. Alcivar A, Hu S, Tang J, Yang X (январь 2003 г.). «DEDD и DEDD2 ассоциируются с каспазой-8/10 и сигнализируют о смерти клеток». Онкоген . 22 (2): 291–7. doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . PMID  12527898.
23. Стег А.Х., Шиклинг О., Эрет А., Скаффиди С., Петерханзель С., Хофманн Т.Г., Груммт I, Краммер П.Х., Питер М.Э. (октябрь 1998 г.). «DEDD, новый белок, содержащий эффекторный домен смерти, нацеленный на ядрышко». ЭМБО Дж . 17 (20): 5974–86. дои : 10.1093/emboj/17.20.5974. ПМЦ 1170924 . ПМИД  9774341. 
24. Oshima S, Turer EE, Callahan JA, Chai S, Advincula R, Barrera J, Shifrin N, Lee B, Benedict Yen TS, Yen B, Woo T, Malynn BA, Ma A (февраль 2009 г.). "ABIN-1 — это сенсор убиквитина, который ограничивает гибель клеток и поддерживает эмбриональное развитие". Nature . 457 (7231): 906–9. Bibcode :2009Natur.457..906O. doi :10.1038/nature07575. PMC 2642523 . PMID  19060883. 
25. Henshall DC, Araki T, Schindler CK, Shinoda S, Lan JQ, Simon RP (сентябрь 2003 г.). «Экспрессия протеинкиназы, ассоциированной со смертью, и привлечение к сигнальному пути фактора некроза опухоли после кратковременных припадков». J. Neurochem . 86 (5): 1260–70. doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . PMID  12911633. S2CID  21971958.
26. Болдин МП, Гончаров ТМ, Гольцев ЮВ, Уоллах Д (июнь 1996 г.). "Участие MACH, новой протеазы, взаимодействующей с MORT1/FADD, в гибели клеток, вызванной рецепторами Fas/APO-1 и TNF". Cell . 85 (6): 803–15. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . PMID  8681376. S2CID  7415784.
27. Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A (сентябрь 2002 г.). «Регулирование взаимодействий доменов смерти, связанных с Fas, с помощью эффекторного домена смерти, идентифицированного с помощью модифицированного обратного двухгибридного скрининга». J. Biol. Chem . 277 (37): 34343–8. doi : 10.1074/jbc.M204169200 . PMID  12107169.
28. MacFarlane M, Ahmad M, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Cohen GM, Alnemri ES (октябрь 1997 г.). «Идентификация и молекулярное клонирование двух новых рецепторов для цитотоксического лиганда TRAIL». J. Biol. Chem . 272 ​​(41): 25417–20. doi : 10.1074/jbc.272.41.25417 . PMID  9325248.
29. Gervais FG, Singaraja R, Xanthoudakis S, Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M, Hackam AS, Tam J, Vaillancourt JP, Houtzager V, Rasper DM, Roy S, Hayden MR, Nicholson DW (февраль 2002 г.). «Рекрутирование и активация каспазы-8 с помощью белка Hip-1, взаимодействующего с Хантингтином, и нового партнера Hippi». Nat. Cell Biol . 4 (2): 95–105. doi :10.1038/ncb735. PMID  11788820. S2CID  10439592.
30. Koseki T, Inohara N, Chen S, Núñez G (апрель 1998 г.). "ARC, ингибитор апоптоза, экспрессируемый в скелетных мышцах и сердце, который селективно взаимодействует с каспазами". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (9): 5156–60. Bibcode :1998PNAS...95.5156K. doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . PMC 20230 . PMID  9560245. 
31. Kitsberg D, Formstecher E, Fauquet M, Kubes M, Cordier J, Canton B, Pan G, Rolli M, Glowinski J, Chneiweiss H (октябрь 1999 г.). «Выключение белка эффекторного домена нейронной смерти PEA-15 демонстрирует, что его экспрессия защищает астроциты от апоптоза, вызванного TNF-альфа». J. Neurosci . 19 (19): 8244–51. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999. PMC 6783010 . PMID  10493725. 
32. Кондорелли Г, Вильотта Г, Кафьери А, Тренсия А, Андало П, Ориенте Ф, Миле С, Карузо М, Формизано П, Бегинот Ф (август 1999 г.). «PED/PEA-15: антиапоптотическая молекула, которая регулирует апоптоз, индуцированный FAS/TNFR1». Онкоген . 18 (31): 4409–15. дои : 10.1038/sj.onc.1202831. PMID  10442631. S2CID  20510429.
33. Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A, Kumar A, Liu L, Hood L (сентябрь 2000 г.). «Активация пути NF-kappaB каспазой 8 и ее гомологами». Oncogene . 19 (39): 4451–60. doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . PMID  11002417.
34. Bertrand MJ, Milutinovic S, Dickson KM, Ho WC, Boudreault A, Durkin J, Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA (июнь 2008 г.). "cIAP1 и cIAP2 способствуют выживанию раковых клеток, функционируя как лигазы E3, которые способствуют убиквитинированию RIP1". Mol. Cell . 30 (6): 689–700. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . PMID  18570872.
35. Leo E, Deveraux QL, Buchholtz C, Welsh K, Matsuzawa S, Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC (март 2001 г.). «TRAF1 является субстратом каспаз, активируемых во время апоптоза, вызванного рецептором фактора некроза опухоли-альфа». J. Biol. Chem . 276 (11): 8087–93. doi : 10.1074/jbc.M009450200 . PMID  11098060.

Дальнейшее чтение

• Jia SH, Parodo J, Kapus A, Rotstein OD, Marshall JC (2008). «Динамическая регуляция выживания нейтрофилов посредством фосфорилирования тирозина или дефосфорилирования каспазы-8». Журнал биологической химии . 283 (9): 5402–5413. doi : 10.1074/jbc.M706462200 . PMID  18086677.
• Cohen GM (1997). «Каспазы: палачи апоптоза». Biochem. J . 326 (Pt 1): 1–16. doi :10.1042/bj3260001. PMC  1218630 ​​. PMID  9337844.
• Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (2001). «Многогранная роль сигнализации Fas в гомеостазе иммунных клеток и аутоиммунитете». Nat. Immunol . 1 (6): 469–74. doi :10.1038/82712. PMID  11101867. S2CID  345769.
• Ye S, Goldsmith EJ (2002). «Серпины и другие ковалентные ингибиторы протеазы». Curr. Opin. Struct. Biol . 11 (6): 740–5. doi :10.1016/S0959-440X(01)00275-5. PMID  11751056.
• Гупта С. (2002). «Апоптоз, вызванный фактором некроза опухоли альфа в Т-клетках у пожилых людей: роль TNFR-I и сигнальных молекул ниже по течению». Exp. Gerontol . 37 (2–3): 293–9. doi :10.1016/S0531-5565(01)00195-4. PMID  11772515. S2CID  30243363.
• Pomerantz RJ (2004). «Влияние Vpr ВИЧ-1 на нейроинвазию и нейропатогенез». DNA Cell Biol . 23 (4): 227–38. doi :10.1089/104454904773819815. PMID  15142380.
• Zhao LJ, Zhu H (2005). «Структура и функция вспомогательного регуляторного белка ВИЧ-1 Vpr: новые подсказки к разработке лекарств». Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord . 4 (4): 265–75. doi :10.2174/1568008043339668. PMID  15578977.

Внешние ссылки

• Онлайн- база данных MEROPS для пептидаз и их ингибиторов: C14.009 ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
• Апоптоз и каспаза 8 — Карта протеолиза (анимация)
• Caspase+8 в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• каспаза-8
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q14790 (Caspase-8) в PDBe-KB .