Рецептор интерлейкина-2 ( IL-2R ) представляет собой гетеротримерный белок, экспрессируемый на поверхности определенных иммунных клеток, таких как лимфоциты , который связывается и реагирует на цитокин , называемый IL-2 .
IL-2 связывается с рецептором IL-2, который имеет три формы, генерируемые различными комбинациями трех разных белков, часто называемых «цепями»: α (альфа) (также называемый IL-2Rα, CD25 или Tac-антигеном). , β (бета) (также называемый IL-2Rβ или CD122) и γ (гамма) (также называемый IL-2Rγ, γc , общая гамма-цепь или CD132); эти субъединицы также являются частью рецепторов других цитокинов. [2] : 713 β- и γ-цепи IL-2R являются членами семейства рецепторов цитокинов I типа . [3]
Три цепи рецепторов экспрессируются отдельно и по-разному на разных типах клеток и могут собираться в разных комбинациях и порядках, образуя рецепторы IL-2 с низким, средним и высоким сродством.
α-цепь связывает IL-2 с низким сродством, комбинация β и γ вместе образует комплекс, который связывает IL-2 с промежуточным сродством, прежде всего с Т-клетками памяти и NK-клетками ; и все три рецепторные цепи образуют комплекс, который связывает IL-2 с высоким сродством (Kd ~ 10-11 М ) с активированными Т-клетками и регуляторными Т-клетками . Формы рецепторов со средним и высоким сродством функциональны и вызывают изменения в клетке при связывании с ними IL-2. [3]
Структура стабильного комплекса, образующегося при связывании IL-2 с высокоаффинным рецептором, была определена с помощью рентгеновской кристаллографии . Структура поддерживает модель, согласно которой IL-2 первоначально связывается с α-цепью, затем рекрутируется β и, наконец, γ. [3] [4] [5]
Три цепи рецептора IL-2 охватывают клеточную мембрану и проникают в клетку, тем самым доставляя биохимические сигналы внутрь клетки . Альфа-цепь не участвует в передаче сигналов, но бета-цепь образует комплекс с ферментом под названием Янус-киназа 1 (JAK1), который способен добавлять фосфатные группы к молекулам. Аналогичным образом гамма-цепь образует комплексы с другой тирозинкиназой, называемой JAK3 . Эти ферменты активируются путем связывания IL-2 с внешними доменами IL-2R. Как следствие, инициируются три внутриклеточных сигнальных пути: путь киназы MAP , путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и путь JAK-STAT . [3] [4]
Как только IL-2 связывается с рецептором с высоким сродством, комплекс быстро интернализуется, и у него остается лишь короткое время для передачи сигнала. IL-2, IL-2Rβ и γc быстро разрушаются, но IL-2Rα возвращается на клеточную поверхность. Таким образом, концентрация доступного IL-2 и его рецептора определяет темп, величину и степень иммунного ответа Т-клеток. [3] [4]
IL-2 и его рецептор играют ключевую роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитете , прежде всего посредством их прямого воздействия на Т-клетки . В тимусе , где созревают Т-клетки, они предотвращают аутоиммунные заболевания , способствуя дифференцировке определенных незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки , которые убивают другие Т-клетки, которые готовы атаковать нормальные здоровые клетки в организме. IL-2/IL2R также способствует дифференцировке Т-клеток в эффекторные Т-клетки и в Т-клетки памяти , когда исходные Т-клетки также стимулируются антигеном , тем самым помогая организму бороться с инфекциями. [3] Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от увеличения количества и функции выбранных антигеном клонов Т-клеток, они также играют ключевую роль в устойчивом клеточно-опосредованном иммунитете . [3] [4]
Препараты, ингибирующие рецепторы IL-2, такие как базиликсимаб и даклизумаб , используются в сочетании с другими препаратами для предотвращения иммунного отторжения трансплантатов . [6]
Согласно учебнику по иммунологии: «IL-2 имеет особенно важное историческое значение, поскольку это первый клонированный цитокин типа I, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и первый короткоцепочечный цитокин типа I. структура рецептора которого была решена. Многие общие принципы были получены в результате исследований этого цитокина, в том числе он является первым цитокином, который, как было продемонстрировано, действует подобно фактору роста через специфические рецепторы с высоким сродством, аналогичные факторам роста, изучаемым эндокринологами. и биохимики». [2] : 712