stringtranslate.com

CD28

CD28 (кластер дифференциации 28) — это белок, экспрессируемый на Т-клетках , который обеспечивает необходимые костимулирующие сигналы, необходимые для активации и выживания Т-клеток. Когда Т-клетки стимулируются через CD28 в сочетании с рецептором Т-клеток ( TCR ), это усиливает выработку различных интерлейкинов , в частности IL-6 . CD28 служит рецептором для CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), белков, обнаруженных на антигенпрезентирующих клетках (APC).

CD28 является единственным рецептором B7, постоянно экспрессируемым на наивных Т-клетках . При отсутствии взаимодействия CD28:B7 взаимодействие TCR наивных Т-клеток с комплексом MHC : антиген приводит к анергии . CD28 также экспрессируется на стромальных клетках костного мозга, плазматических клетках, нейтрофилах и эозинофилах, хотя его функция в этих клетках до конца не изучена. [5]

Обычно CD28 экспрессируется примерно на 50% CD8+ T-клеток и более чем на 80% CD4+ T-клеток у людей. Однако некоторые T-клетки теряют экспрессию CD28 во время активации, в частности, антиген-опытные T-клетки, которые могут быть повторно активированы независимо от CD28. Эти CD28 − T-клетки часто являются антигенспецифичными, терминально дифференцированными и классифицируются как T-клетки памяти (TMs) . Доля CD28 − T-клеток увеличивается с возрастом. [6]

Будучи гомодимером с доменами Ig, CD28 связывает молекулы B7 на АПК, способствуя пролиферации Т-клеток, дифференциации, выработке факторов роста и экспрессии антиапоптотических белков. [7] Хотя CD28 имеет решающее значение для активации Т-клеток, особенно при начальных иммунных реакциях, некоторые антиген-опытные Т-клетки могут функционировать без него, что приводит к их дифференциации в цитотоксические клетки памяти. [8]

Сигнализация

CD28 обладает внутриклеточным доменом с несколькими остатками, которые имеют решающее значение для его эффективной сигнализации. Мотив YMNM, начинающийся с тирозина 170, в частности, имеет решающее значение для рекрутирования белков, содержащих SH2 -домен, особенно PI3K , [9] Grb2 [10] и Gads . Остаток Y170 важен для индукции Bcl-xL через mTOR и усиления транскрипции IL-2 через PKCθ , но не оказывает влияния на пролиферацию и приводит к небольшому снижению продукции IL-2. Остаток N172 (как часть YMNM) важен для связывания Grb2 и Gads и, по-видимому, способен индуцировать стабильность мРНК IL-2, но не транслокацию NF-κB . Индукция NF-κB, по-видимому, в гораздо большей степени зависит от связывания Gads как с YMNM, так и с двумя богатыми пролином мотивами внутри молекулы. Однако мутация последней аминокислоты мотива, M173, которая неспособна связывать PI3K, но способна связывать Grb2 и Gads, дает мало NF-κB или IL-2, что позволяет предположить, что эти Grb2 и Gads неспособны компенсировать потерю PI3K. Транскрипция IL-2, по-видимому, имеет две стадии: Y170-зависимую, PI3K-зависимую начальную фазу, которая допускает транскрипцию, и PI3K-независимую вторую фазу, которая зависит от формирования иммунного синапса , что приводит к повышению стабильности мРНК IL-2. Обе необходимы для полной продукции IL-2.

CD28 также содержит два мотива, богатых пролином , которые способны связывать SH3 -содержащие белки. Itk и Tec способны связываться с N-концом этих двух мотивов, который сразу следует за Y170 YMNM; Lck связывается с C-концом. И Itk, и Lck способны фосфорилировать остатки тирозина, которые затем позволяют связывать SH2-содержащие белки с CD28. Связывание Tec с CD28 усиливает выработку IL-2, зависящую от связывания его доменов SH3 и PH с CD28 и PIP3 соответственно. C-концевой мотив, богатый пролином, в CD28 важен для доставки Lck и липидных рафтов в иммунный синапс через филамин-A. Мутация двух пролинов в C-концевом мотиве приводит к снижению пролиферации и выработки IL-2, но нормальной индукции Bcl-xL. Фосфорилирование тирозина в мотиве PYAP (Y191 в зрелом человеческом CD28) образует сайт связывания с высоким сродством для домена SH2 src-киназы Lck , которая, в свою очередь, связывается с сериновой киназой PKC-θ . [11]

Структура

Структура человеческого белка CD28 содержит 220 аминокислот, кодируемых геном, состоящим из четырех экзонов. Это гликозилированный, связанный дисульфидом гомодимер 44 кДа, экспрессируемый на поверхности клетки. Структура содержит парные домены суперсемейств иммуноглобулинов V-set (IgSF). Эти домены связаны с отдельными трансмембранными доменами и цитоплазматическими доменами, которые содержат критические сигнальные мотивы. [12] Как и CTLA4 , CD28 разделяет очень похожие петли, аналогичные CDR3 . [13] В комплексе CD28-CD80 две молекулы CD80 сходятся таким образом, что их проксимальные к мембране домены сталкиваются стерически, несмотря на доступность обоих участков связывания лиганда для CD28. [14]

Члены семьи CD28

CD28 принадлежит к членам группы подсемейства костимулирующих молекул, которые характеризуются внеклеточным вариабельным иммуноглобулин-подобным доменом. Члены этого подсемейства также включают гомологичные рецепторы ICOS , CTLA4 , PD1 , PD1H и BTLA . [15] Тем не менее, только CD28 экспрессируется конститутивно на мышиных Т-клетках, тогда как ICOS и CTLA4 индуцируются стимуляцией рецепторов Т-клеток и в ответ на цитокины, такие как IL-2 . CD28 и CTLA4 очень гомологичны и конкурируют за один и тот же лиганд – CD80 и CD86 . [16] CTLA4 связывает CD80 и CD86 всегда сильнее, чем CD28, что позволяет CTLA4 конкурировать с CD28 за лиганд и подавлять ответы эффекторных Т-клеток. [17] Но было показано, что CD28 и CTLA4 оказывают противоположное действие на стимуляцию Т-клеток. CD28 действует как активатор, а CTLA4 действует как ингибитор. [18] [19] ICOS и CD28 также являются близкородственными генами, но они не могут заменять друг друга по функциям. Противоположные роли CD28 и ICOS по сравнению с CTLA4 приводят к тому, что эти рецепторы действуют как реостат для иммунного ответа посредством конкурентных про- и противовоспалительных эффектов. [20]

Как мишень для наркотиков

Препарат TGN1412 , который был произведен немецкой биотехнологической компанией TeGenero и неожиданно вызвал полиорганную недостаточность в испытаниях, является суперагонистом CD28. К сожалению, часто игнорируется тот факт, что те же самые рецепторы существуют и на клетках, отличных от лимфоцитов . Также было обнаружено, что CD28 стимулирует эозинофильные гранулоциты , где его лигирование с анти-CD28 приводит к высвобождению IL-2 , IL4 , IL-13 и IFN-γ . [21] [22]

Известно, что CD28 и CTL4 могут быть критическими регуляторами аутоиммунных заболеваний в мышиной модели. [23] [24] Однако данных от пациентов о роли CD28 в заболеваниях человека меньше.

Другие потенциальные препараты , находящиеся на стадии доклинической разработки, — это агонисты аптамеров CD28 с иммуностимулирующими свойствами в мышиной модели опухоли [25], моноклональное антитело анти-CD28 Fab´ FR104 [26] или октапептид AB103, который предотвращает гомодимеризацию CD28. [27]

Взаимодействия

Было показано, что CD28 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000178562 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026012 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gray Parkin K, Stephan RP, Apilado RG, Lill-Elghanian DA, Lee KP, Saha B, et al. (сентябрь 2002 г.). «Экспрессия CD28 стромальными клетками костного мозга и ее участие в В-лимфопоэзе». Журнал иммунологии . 169 (5): 2292–2302. doi : 10.4049/jimmunol.169.5.2292 . PMID  12193694. S2CID  22737782.
  6. ^ Diaz D, Chara L, Chevarria J, Ubeda M, Muñoz L, Barcenilla H и др. (2011). «Утрата поверхностных антигенов является консервативной особенностью апоптотических лимфоцитов у нескольких видов млекопитающих». Cellular Immunology . 271 (1): 163–172. doi :10.1016/j.cellimm.2011.06.018. PMID  21745657.
  7. ^ Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA (май 2016 г.). «CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy». Immunity . 44 (5): 973–988. doi :10.1016/j.immuni.2016.04.020. PMC 4932896 . PMID  27192564. 
  8. ^ Mou D, Espinosa J, Lo DJ, Kirk AD (ноябрь 2014 г.). «CD28-отрицательные Т-клетки: является ли их потеря нашим приобретением?». American Journal of Transplantation . 14 (11): 2460–2466. doi :10.1111/ajt.12937. PMC 4886707. PMID  25323029 . 
  9. ^ Prasad KV, Cai YC, Raab M, Duckworth B, Cantley L, Shoelson SE и др. (март 1994 г.). «Т-клеточный антиген CD28 взаимодействует с липидной киназой фосфатидилинозитол 3-киназой с помощью цитоплазматического мотива Tyr(P)-Met-Xaa-Met». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (7): 2834–2838. Bibcode : 1994PNAS...91.2834P. doi : 10.1073/pnas.91.7.2834 . PMC 43465. PMID  8146197 . 
  10. ^ Schneider H, Cai YC, Prasad KV, Shoelson SE, Rudd CE (апрель 1995 г.). «Т-клеточный антиген CD28 связывается с комплексом GRB-2/SOS, регуляторами p21ras». European Journal of Immunology . 25 (4): 1044–1050. doi :10.1002/eji.1830250428. PMID  7737275. S2CID  23540587.
  11. ^ Kong KF, Yokosuka T, Canonigo-Balancio AJ, Isakov N, Saito T, Altman A (октябрь 2011 г.). «Мотив в домене V3 киназы PKC-θ определяет ее локализацию в иммунологическом синапсе и функционирует в Т-клетках посредством ассоциации с CD28». Nature Immunology . 12 (11): 1105–1112. doi :10.1038/ni.2120. PMC 3197934 . PMID  21964608. 
  12. ^ Carreno BM, Collins M (апрель 2002 г.). «Семейство лигандов B7 и его рецепторы: новые пути костимуляции и ингибирования иммунных реакций». Annual Review of Immunology . 20 (1): 29–53. doi :10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. PMID  11861596.
  13. ^ Zhang X, Schwartz JC, Almo SC, Nathenson SG (март 2003 г.). «Кристаллическая структура домена связывания рецептора человеческого B7-2: взгляд на организацию и сигнализацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2586–2591. Bibcode : 2003PNAS..100.2586Z. doi : 10.1073/pnas.252771499 . PMC 151384. PMID  12606712 . 
  14. ^ Evans EJ, Esnouf RM, Manso-Sancho R, Gilbert RJ, James JR, Yu C и др. (март 2005 г.). «Кристаллическая структура растворимого комплекса CD28-Fab». Nature Immunology . 6 (3): 271–9. doi :10.1038/ni1170. PMID  15696168.
  15. ^ Chen L, Flies DB (апрель 2013 г.). «Молекулярные механизмы костимуляции и коингибирования Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 13 (4): 227–242. doi :10.1038/nri3405. PMC 3786574. PMID  23470321 . 
  16. ^ Linsley PS, Clark EA, Ledbetter JA (июль 1990 г.). «Т-клеточный антиген CD28 опосредует адгезию с В-клетками, взаимодействуя с активационным антигеном B7/BB-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (13): 5031–5035. Bibcode : 1990PNAS...87.5031L. doi : 10.1073/pnas.87.13.5031 . PMC 54255. PMID  2164219 . 
  17. ^ Engelhardt JJ, Sullivan TJ, Allison JP (июль 2006 г.). «Сверхэкспрессия CTLA-4 подавляет реакции Т-клеток через механизм, зависимый от CD28-B7». Журнал иммунологии . 177 (2): 1052–1061. doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1052 . PMID  16818761. S2CID  7990944.
  18. ^ Krummel MF, Allison JP (август 1995 г.). «CD28 и CTLA-4 оказывают противоположное действие на реакцию Т-клеток на стимуляцию». Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 459–465. doi :10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID  7543139 . 
  19. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM и др. (август 1994 г.). «CTLA-4 может функционировать как отрицательный регулятор активации Т-клеток». Immunity . 1 (5): 405–413. doi :10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID  7882171.
  20. ^ Linterman MA, Rigby RJ, Wong R, Silva D, Withers D, Anderson G, et al. (Февраль 2009). «Roquin различает специализированные функции дублированных генов костимулирующих рецепторов Т-клеток CD28 и ICOS». Immunity . 30 (2): 228–241. doi : 10.1016/j.immuni.2008.12.015 . PMID  19217324.
  21. ^ Woerly G, Roger N, Loiseau S, Dombrowicz D, Capron A, Capron M (август 1999). «Экспрессия CD28 и CD86 человеческими эозинофилами и роль в секреции цитокинов типа 1 (интерлейкин 2 и интерферон гамма): ингибирование комплексами иммуноглобулина a». Журнал экспериментальной медицины . 190 (4): 487–495. doi :10.1084/jem.190.4.487. PMC 2195599. PMID  10449520 . 
  22. ^ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R и др. (октябрь 2002 г.). «Человеческие эозинофилы экспрессируют и высвобождают IL-13 после CD28-зависимой активации». Journal of Leukocyte Biology . 72 (4): 769–779. doi : 10.1189/jlb.72.4.769 . PMID  12377947. S2CID  10820672.
  23. ^ Salomon B, Lenschow DJ, Rhee L, Ashourian N, Singh B, Sharpe A и др. (апрель 2000 г.). «Костимуляция B7/CD28 необходима для гомеостаза иммунорегуляторных Т-клеток CD4+CD25+, которые контролируют аутоиммунный диабет». Immunity . 12 (4): 431–440. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80195-8 . PMID  10795741.
  24. ^ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (ноябрь 1995 г.). «Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению тканей многих органов, что свидетельствует о критической негативной регуляторной роли CTLA-4». Immunity . 3 (5): 541–547. doi : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . PMID  7584144. S2CID  46680106.
  25. ^ Пастор Ф., Солдевилья М.М., Виллануева Х., Колониас Д., Иногес С., де Серио А.Л. и др. (июнь 2013 г.). «Аптамеры CD28 как мощные модуляторы иммунного ответа». Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты . 2 (6): e98. doi :10.1038/mtna.2013.26. PMC 3696906. PMID  23756353 . 
  26. ^ Poirier N, Mary C, Dilek N, Hervouet J, Minault D, Blancho G и др. (октябрь 2012 г.). «Доклиническая эффективность и иммунологическая безопасность FR104, антагонистического моновалентного антитела Fab' к CD28». American Journal of Transplantation . 12 (10): 2630–2640. doi : 10.1111/j.1600-6143.2012.04164.x . PMID  22759318. S2CID  715661.
  27. ^ Мирзоева С., Паунеску Т., Ванзер М.Б., Ширван А., Кемпфер Р., Волощак Г.Е. и др. (2014-07-23). ​​«Однократное введение p2TA (AB103), антагонистического пептида CD28, предотвращает воспалительные и тромботические реакции и защищает от желудочно-кишечных повреждений у мышей, облученных по всему телу». PLOS ONE . ​​9 (7): e101161. Bibcode :2014PLoSO...9j1161M. doi : 10.1371/journal.pone.0101161 . PMC 4108308 . PMID  25054224. 
  28. ^ Ellis JH, Ashman C, Burden MN, Kilpatrick KE, Morse MA, Hamblin PA (июнь 2000 г.). «GRID: новый связанный с Grb-2 адаптерный белок, который взаимодействует с активированным костимулирующим рецептором Т-клеток CD28». Журнал иммунологии . 164 (11): 5805–5814. doi : 10.4049/jimmunol.164.11.5805 . PMID  10820259. S2CID  25739159.
  29. ^ Okkenhaug K, Rottapel R (август 1998 г.). «Grb2 образует индуцируемый белковый комплекс с CD28 посредством взаимодействия домена Src-гомологии 3-пролина». Журнал биологической химии . 273 (33): 21194–21202. doi : 10.1074/jbc.273.33.21194 . PMID  9694876. S2CID  39280280.
  30. ^ Nunès JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA (январь 1996 г.). «Передача сигнала костимулирующим рецептором CD28 на Т-клетки. Регуляция B7-1 и B7-2 молекул адаптера тирозинкиназы». Журнал биологической химии . 271 (3): 1591–1598. doi : 10.1074/jbc.271.3.1591 . PMID  8576157. S2CID  37740924.
  31. ^ Pagès F, Ragueneau M, Klasen S, Battifora M, Couez D, Sweet R и др. (апрель 1996 г.). «Два отдельных внутрицитоплазматических региона молекулы адгезии Т-клеток CD28 участвуют в ассоциации фосфатидилинозитол 3-киназы». Журнал биологической химии . 271 (16): 9403–9409. doi : 10.1074/jbc.271.16.9403 . PMID  8621607. S2CID  12566111.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки