stringtranslate.com

Т-клетки памяти

Клетки памяти Т — это подгруппа Т-лимфоцитов , которые могут иметь некоторые из тех же функций, что и клетки памяти В. Их происхождение неясно.

Функция

Антиген -специфические Т-клетки памяти, специфичные к вирусам или другим микробным молекулам, можно обнаружить как в центральных Т-клетках памяти (T CM ) , так и в эффекторных Т-клетках памяти (T EM ) . Хотя большая часть информации в настоящее время основана на наблюдениях в подмножестве цитотоксических Т-клеток ( CD8 -положительных), по-видимому, существуют схожие популяции как для хелперных Т-клеток ( CD4 -положительных), так и для цитотоксических Т-клеток. Первичная функция клеток памяти заключается в усилении иммунного ответа после реактивации этих клеток путем повторного введения соответствующего патогена в организм. Важно отметить, что эта область интенсивно изучается, и некоторая информация может быть пока недоступна.

Поддержание гомеостаза

Клоны Т-клеток памяти, экспрессирующие специфический рецептор Т-клеток, могут сохраняться в нашем организме десятилетиями. Поскольку Т-клетки памяти имеют более короткий период полураспада, чем наивные Т-клетки, непрерывная репликация и замена старых клеток, вероятно, участвуют в процессе поддержания. [3] В настоящее время механизм поддержания Т-клеток памяти не полностью изучен. Активация через рецептор Т-клеток может играть определенную роль. [3] Установлено, что Т-клетки памяти иногда могут реагировать на новые антигены, что потенциально вызвано внутренним разнообразием и широтой мишеней связывания рецепторов Т-клеток. [3] Эти Т-клетки могут перекрестно реагировать на антигены окружающей среды или резидентные антигены в нашем организме (например, бактерии в нашем кишечнике) и размножаться. Эти события помогут поддерживать популяцию Т-клеток памяти. [3] Механизм перекрестной реактивности может быть важен для Т-клеток памяти в слизистых тканях, поскольку эти участки имеют более высокую плотность антигенов. [3] Для тех, кто находится в крови, костном мозге, лимфоидных тканях и селезенке, гомеостатические цитокины (включая IL-17 и IL-15 ) или сигнализация главного комплекса гистосовместимости II (MHCII) могут быть более важными. [3]

Обзор за всю жизнь

Т-клетки памяти претерпевают различные изменения и играют различные роли на разных этапах жизни человека. При рождении и в раннем детстве Т-клетки в периферической крови в основном являются наивными Т-клетками. [10] Благодаря частому воздействию антигенов популяция Т-клеток памяти накапливается. Это стадия генерации памяти, которая длится от рождения до примерно 20–25 лет, когда наша иммунная система сталкивается с наибольшим количеством новых антигенов. [3] [10] Во время следующей стадии гомеостаза памяти количество Т-клеток памяти выходит на плато и стабилизируется гомеостатическим поддержанием. [10] На этой стадии иммунный ответ больше смещается в сторону поддержания гомеостаза, поскольку встречается мало новых антигенов. [10] На этой стадии также становится важным наблюдение за опухолями. [10] На более поздних этапах жизни, примерно в возрасте 65–70 лет, наступает стадия иммуностарения , на которой наблюдается нарушение регуляции иммунитета, снижение функции Т-клеток и повышенная восприимчивость к патогенам. [3] [10]

Дебаты о происхождении

Модель «Вкл-Выкл-Вкл»:
  1. После того, как наивная Т-клетка (N) сталкивается с антигеном, она активируется и начинает размножаться ( делиться ) на множество клонов или дочерних клеток.
  2. Некоторые из клонов Т-клеток будут дифференцироваться в эффекторные Т-клетки (Э), которые будут выполнять функцию этой клетки (например, вырабатывать цитокины в случае хелперных Т-клеток или вызывать гибель клеток в случае цитотоксических Т-клеток ).
  3. Некоторые из клеток образуют Т-клетки памяти (М), которые будут существовать в неактивном состоянии в организме хозяина в течение длительного периода времени, пока они снова не встретятся с тем же антигеном и не реактивируются.

По состоянию на апрель 2020 года родственная связь между эффекторными и Т-клетками памяти неясна. [11] [12] [13] Существуют две конкурирующие модели. Одна называется моделью On-Off-On. [12] Когда наивные Т-клетки активируются связыванием рецептора Т-клеток (TCR) с антигеном и его нисходящим сигнальным путем, они активно пролиферируют и образуют большой клон эффекторных клеток. Эффекторные клетки подвергаются активной секреции цитокинов и другим эффекторным действиям. [11] После очищения от антигена некоторые из этих эффекторных клеток образуют Т-клетки памяти, либо случайным образом определенным образом, либо выбираются на основе их более высокой специфичности. [11] Эти клетки перейдут из активной эффекторной роли в состояние, более похожее на наивные Т-клетки, и будут «включены» снова при следующем воздействии антигена. [13] Эта модель предсказывает, что эффекторные Т-клетки могут перейти в Т-клетки памяти и выжить, сохранив способность к пролиферации. [11] Также предсказывается, что определенные профили экспрессии генов будут следовать схеме включения-выключения-включения на стадиях наивности, эффектора и памяти. [13] Доказательства, подтверждающие эту модель, включают обнаружение генов, связанных с выживанием и возвращением на родину, которые следуют схеме экспрессии включения-выключения-включения, включая рецептор интерлейкина-7 альфа (IL-7Rα), Bcl-2, CD26L и другие. [13]

Модель дифференциации развития:
в этой модели Т-клетки памяти генерируют эффекторные Т-клетки, а не наоборот.

Другая модель — это модель дифференциации развития. [12] Эта модель утверждает, что эффекторные клетки, продуцируемые высокоактивированными наивными Т-клетками, все подвергаются апоптозу после очищения от антигена. [11] Вместо этого Т-клетки памяти продуцируются наивными Т-клетками, которые активируются, но никогда не входят с полной силой в эффекторную стадию. [11] Потомство Т-клеток памяти не полностью активируется, поскольку они не так специфичны к антигену, как расширяющиеся эффекторные Т-клетки. Исследования, изучающие историю деления клеток, показали, что длина теломеры и активность теломеразы были снижены в эффекторных Т-клетках по сравнению с Т-клетками памяти, что говорит о том, что Т-клетки памяти не подвергались такому количеству делений клеток, как эффекторные Т-клетки, что не согласуется с моделью On-Off-On. [11] Повторная или хроническая антигенная стимуляция Т-клеток, такая как ВИЧ-инфекция , может вызвать повышенные эффекторные функции, но снизить память. [12] Также было обнаружено, что Т-клетки с большой пролиферацией с большей вероятностью будут генерировать короткоживущие эффекторные клетки, в то время как Т-клетки с минимальной пролиферацией будут образовывать более долгоживущие клетки. [11]

Эпигенетические модификации

Эпигенетические модификации участвуют в изменении от наивных Т-клеток. [14] Например, в Т-клетках памяти CD4 + положительные модификации гистонов отмечают ключевые гены цитокинов , которые активируются во время вторичного иммунного ответа, включая IFNγ , IL4 и IL17A . [14] Некоторые из этих модификаций сохраняются после устранения антигена, устанавливая эпигенетическую память, которая обеспечивает более быструю активацию при повторной встрече с антигеном. [14] Для Т-клеток памяти CD8 + определенные эффекторные гены, такие как IFNγ , не будут экспрессироваться, но они транскрипционно готовы к быстрой экспрессии при активации. [14] Кроме того, усиление экспрессии определенных генов также зависит от силы первоначальной сигнализации TCR для потомства Т-клеток памяти, которая коррелирует с активацией регуляторного элемента, которая напрямую изменяет уровень экспрессии генов. [14]

Субпопуляции

Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к подтипам эффекторных (клетки T EM ), либо к подтипам центральной памяти (клетки T CM ), каждый из которых имеет свой собственный отличительный набор маркеров клеточной поверхности (см. ниже). [15] Впоследствии были обнаружены многочисленные дополнительные популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях клетки памяти T (T RM ), стволовые клетки памяти T SCM и виртуальные Т-клетки памяти . Единственной объединяющей темой для всех подтипов Т-клеток памяти является то, что они являются долгоживущими и могут быстро расширяться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии их родственного антигена. Благодаря этому механизму они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть либо CD4 + , либо CD8 + и обычно экспрессируют CD45RO и в то же время лишены CD45RA. [16]

Подтипы Т-клеток памяти

Было предложено множество других субпопуляций Т-клеток памяти. Исследователи изучали стволовые клетки памяти Т SCM . Как и наивные Т-клетки, Т SCM- клетки являются CD45RO−, CCR7 +, CD45RA+, CD62L+ ( L-селектин ), CD27+, CD28+ и IL-7Rα+, но они также экспрессируют большие количества CD95, IL-2Rβ, CXCR3 и LFA-1 и демонстрируют многочисленные функциональные атрибуты, характерные для клеток памяти. [6]

TCR-независимая (свидетельская) активация

Т-клетки обладают способностью активироваться независимо от стимуляции их родственного антигена, т. е. без стимуляции TCR. На ранних стадиях инфекции Т-клетки, специфичные для неродственного антигена, активируются только при наличии воспаления. Это происходит в воспалительной среде, возникающей в результате микробной инфекции, рака или аутоиммунитета как у мышей, так и у людей, и происходит как локально, так и систематически [25] [26] [27] [28] [29]  . Более того, активированные свидетелями Т-клетки могут мигрировать к месту инфекции из-за повышенной экспрессии CCR5 . [26]

Это явление наблюдалось преимущественно в CD8+ T-клетках памяти, которые имеют более низкую чувствительность к стимуляции цитокинами по сравнению с их наивными аналогами и активируются таким образом легче. [25] CD8+ T-клетки виртуальной памяти также демонстрируют повышенную чувствительность к активации, вызванной цитокинами, в мышиных моделях, но это не было напрямую продемонстрировано у людей. [26]  Напротив, TCR-независимая активация наивных CD8+ T-клеток остается спорной. [26] [28]

Помимо инфекций, активация наблюдателя также играет важную роль в противоопухолевом иммунитете. [30] В раковых тканях человека было обнаружено большое количество вирус-специфичных, а не опухолеспецифичных, CD8+ T-клеток. [30] Этот тип активации считается полезным для хозяина с точки зрения эффективности очищения от рака. [26]

Факторы, способствующие активации наблюдателя

Основными драйверами активации свидетеля являются цитокины , такие как IL-15 , IL-18 , IL-12 или IFN типа I, которые часто работают синергически. [25] [26] [28] [29] IL-15 отвечает за цитотоксическую активность активированных свидетелями Т-клеток. Он индуцирует экспрессию NKG2D (рецептора, обычно экспрессируемого на NK-клетках ) на CD8+ Т-клетках памяти, что приводит к цитотоксичности, подобной врожденной, т. е. распознаванию лигандов NKG2D как индикаторов инфекции, клеточного стресса и трансформации клеток, а также к разрушению измененных клеток NK-подобным образом. [25] [26] [28] [29] Было показано, что активация TCR отменяет опосредованную IL-15 экспрессию NKG2D на Т-клетках. [28] [29] Кроме того, IL-15 индуцирует экспрессию цитолитических молекул, расширение клеток и усиливает клеточный ответ на IL-18. [25] [26] [29] IL-18 — еще один цитокин, участвующий в этом процессе, обычно действующий в синергии с IL-12, усиливая дифференциацию Т-клеток памяти в эффекторные клетки, т. е. он индуцирует выработку IFN-γ и пролиферацию клеток. [25] [26] [29] Toll-подобные рецепторы (TLR), особенно TLR2 , также связаны с TCR-независимой активацией CD8+ T-клеток при бактериальной инфекции. [25] [29]

Активация CD4+ Т-клеток наблюдателем

Несмотря на то, что TCR-независимая активация более подробно изучается в CD8+ T-клетках, есть четкие доказательства того, что это явление происходит в CD4+ T-клетках . Однако оно считается менее эффективным, предположительно из-за более низкой экспрессии CD122 (также известного как IL2RB или IL15RB). [31] [32] Подобно своим аналогам CD8+, клетки памяти и эффекторные CD4+ T-клетки проявляют повышенную чувствительность к TCR-независимой активации. [26] [32] IL-1β , синергически с IL-12 и IL-23, стимулирует клетки памяти CD4+ T-клетки и запускает ответ Th17 . [32] Более того, IL-18, IL-12 и IL-27 индуцируют экспрессию цитокинов в эффекторных и CD4+ T-клетках памяти [32],  а IL-2 считается сильным индуктором активации CD4+ T-клеток, который может заменить стимуляцию TCR даже в наивных клетках. [32] Также сообщалось, что TLR2 присутствует на CD4+ T-клетках памяти, которые реагируют на своего агониста продукцией IFNγ, даже без стимуляции TCR. [32]

Роль в патогенности

Активация свидетеля играет роль в устранении распространения инфекции на ранних стадиях и помогает в очищении опухоли. Однако этот тип активации также может иметь пагубные последствия, особенно при хронических инфекциях и аутоиммунных заболеваниях . [26] [27] [28] [29] Повреждение печени во время хронической инфекции вируса гепатита В является результатом инфильтрации неспецифических для HBV CD8+ Т-клеток в ткань. [26] Похожая ситуация возникает во время острой инфекции вируса гепатита А [26] , и активированные не связанные с вирусом CD4+ Т-клетки способствуют поражению глаз при инфекциях вируса простого герпеса . [26] [32]

Повышенная экспрессия IL-15 и последующая чрезмерная экспрессия NKG2D были связаны с обострением некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как диабет I типа , рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника , например, болезнь Крона и целиакия . [25] Кроме того, повышенная экспрессия TLR2 наблюдалась в суставах, хрящах и костях пациентов с ревматоидным артритом , а присутствие его лиганда, пептидогликана , было обнаружено в их синовиальной жидкости . [25]

Ссылки

  1. ^ ab Wherry EJ, Teichgräber V, Becker TC, Masopust D, Kaech SM, Antia R, et al. (март 2003 г.). «Взаимоотношения по линии и защитный иммунитет субпопуляций Т-клеток памяти CD8». Nature Immunology . 4 (3): 225–34. doi : 10.1038/ni889 . PMID  12563257. S2CID  7209417.
  2. ^ Клебанофф CA, Гаттинони L, Тораби-Паризи P, Керстанн K, Кардонес AR, Финкельштейн SE и др. (июль 2005 г.). «Центральные само/опухоле-реактивные CD8+ Т-клетки обеспечивают превосходный противоопухолевый иммунитет по сравнению с эффекторными Т-клетками памяти». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (27): 9571–6. Bibcode : 2005PNAS..102.9571K. doi : 10.1073/pnas.0503726102 . PMC 1172264. PMID  15980149 . 
  3. ^ abcdefghi Farber DL, Yudanin NA, Restifo NP (январь 2014). "Т-клетки человеческой памяти: генерация, компартментализация и гомеостаз". Nature Reviews. Иммунология . 14 (1): 24–35. doi :10.1038/nri3567. PMC 4032067. PMID  24336101 . 
  4. ^ Gebhardt T, Wakim LM, Eidsmo L, Reading PC, Heath WR, Carbone FR (май 2009). «Т-клетки памяти в нелимфоидной ткани, которые обеспечивают усиленный локальный иммунитет во время заражения вирусом простого герпеса». Nature Immunology . 10 (5): 524–30. doi :10.1038/ni.1718. PMID  19305395. S2CID  24388.
  5. ^ ab Shin H, Iwasaki A (сентябрь 2013 г.). "Тканевые резидентные клетки памяти T". Immunological Reviews . 255 (1): 165–81. doi :10.1111/imr.12087. PMC 3748618 . PMID  23947354. 
  6. ^ ab Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF и др. (сентябрь 2011 г.). «Подмножество человеческих Т-клеток памяти со свойствами, подобными свойствам стволовых клеток». Nature Medicine . 17 (10): 1290–7. doi :10.1038/nm.2446. PMC 3192229 . PMID  21926977. 
  7. ^ White JT, Cross EW, Kedl RM (июнь 2017 г.). «+ Т-клетки: откуда они берутся и зачем они нам нужны». Nature Reviews. Иммунология . 17 (6): 391–400. doi :10.1038/nri.2017.34. PMC 5569888. PMID 28480897  . 
  8. ^ Lee JY, Hamilton SE, Akue AD, Hogquist KA, Jameson SC (август 2013 г.). «Виртуальная память CD8 T-клеток демонстрирует уникальные функциональные свойства». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (33): 13498–503. Bibcode : 2013PNAS..11013498L. doi : 10.1073/pnas.1307572110 . PMC 3746847. PMID  23898211 . 
  9. ^ Дробек А., Мудра А., Мюллер Д., Хуранова М., Хоркова В., Прибикова М. и др. (июль 2018 г.). «Сильные гомеостатические сигналы TCR вызывают образование самотолерантных Т-клеток CD8 виртуальной памяти». Журнал ЭМБО . 37 (14). дои : 10.15252/embj.201798518. ПМК 6043851 . ПМИД  29752423. 
  10. ^ abcdefghi Kumar BV, Connors TJ, Farber DL (февраль 2018 г.). «Развитие, локализация и функция человеческих Т-клеток на протяжении жизни». Иммунитет . 48 (2): 202–213. doi :10.1016/j.immuni.2018.01.007. PMC 5826622. PMID  29466753 . 
  11. ^ abcdefgh Restifo NP, Gattinoni L (октябрь 2013 г.). «Взаимоотношения между эффекторными и Т-клетками памяти». Current Opinion in Immunology . Специальный раздел: Системная биология и биоинформатика / Иммуногенетика и трансплантация. 25 (5): 556–63. doi :10.1016/j.coi.2013.09.003. PMC 3858177. PMID  24148236 . 
  12. ^ abcd Хеннинг А.Н., Ройчоудхури Р., Рестифо НП (май 2018 г.). «+ Т-клеточная дифференцировка». Обзоры природы. Иммунология . 18 (5): 340–356. дои : 10.1038/nri.2017.146. ПМК 6327307 . ПМИД  29379213. 
  13. ^ abcd Youngblood B, Hale JS, Ahmed R (июль 2013 г.). «Дифференциация памяти Т-клеток: выводы из транскрипционных сигнатур и эпигенетики». Иммунология . 139 (3): 277–84. doi :10.1111/imm.12074. PMC 3701173. PMID 23347146  . 
  14. ^ abcde Schmidl C, Delacher M, Huehn J, Feuerer M (сентябрь 2018 г.). «Эпигенетические механизмы, регулирующие реакции Т-клеток». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 142 (3): 728–743. doi : 10.1016/j.jaci.2018.07.014 . PMID  30195378.
  15. ^ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (октябрь 1999 г.). «Два подмножества лимфоцитов Т памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Nature . 401 (6754): 708–12. Bibcode :1999Natur.401..708S. doi :10.1038/44385. PMID  10537110. S2CID  4378970.
  16. ^ Akbar AN, Terry L, Timms A, Beverley PC, Janossy G (апрель 1988 г.). «Потеря CD45R и усиление реактивности UCHL1 являются признаком примированных Т-клеток». Journal of Immunology . 140 (7): 2171–8. doi : 10.4049/jimmunol.140.7.2171 . PMID  2965180. S2CID  22340282.
  17. ^ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (ноябрь 2005 г.). «Молекулярные сигнатуры отличают центральную память человека от эффекторных подмножеств CD8 T-клеток». Журнал иммунологии . 175 (9): 5895–903. doi : 10.4049/jimmunol.175.9.5895 . hdl : 20.500.11820/f28e936e-a6a7-4f06-bdc9-79a1355c5f02 . PMID  16237082.
  18. ^ Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Ozcelik D, Naumova E, Pawelec G (июль 2008 г.). «Многопараметрический проточный цитометрический анализ субпопуляций Т-клеток CD4 и CD8 у молодых и старых людей». Иммунитет и старение . 5 (6): 6. doi : 10.1186/1742-4933-5-6 . PMC 2515281. PMID  18657274 . 
  19. ^ Герлах, Кармен; Моузман, Э. Эшли; Локхед, Скотт М.; Альварес, Дэвид; Звиненбург, Энтони Дж.; Ваандерс, Лизетт; Гарг, Рохит; де ла Торре, Хуан К.; фон Андриан, Ульрих Х. (декабрь 2016 г.). «Хемокиновый рецептор CX3CR1 определяет три подмножества Т-клеток CD8, испытывающих антиген, с различными ролями в иммунном надзоре и гомеостазе». Иммунитет . 45 (6): 1270–1284. doi :10.1016/j.immuni.2016.10.018. ПМК 5177508 . ПМИД  27939671. 
  20. ^ abc Mueller SN, Mackay LK (февраль 2016 г.). «Тканевые резидентные клетки памяти T: локальные специалисты по иммунной защите». Nature Reviews. Иммунология . 16 (2): 79–89. doi :10.1038/nri.2015.3. PMID  26688350. S2CID  3155731.
  21. ^ Steinert EM, Schenkel JM, Fraser KA, Beura LK, Manlove LS, Igyártó BZ и др. (май 2015 г.). «Количественная оценка CD8 T-клеток памяти выявляет регионализацию иммунонадзора». Cell . 161 (4): 737–49. doi :10.1016/j.cell.2015.03.031. PMC 4426972 . PMID  25957682. 
  22. ^ abc «Исследование выявило возможную ахиллесову пяту в ключевых клетках иммунной памяти».
  23. ^ Lee YJ, Jameson SC, Hogquist KA (февраль 2011 г.). «Альтернативная память в линии Т-клеток CD8». Trends in Immunology . 32 (2): 50–6. doi :10.1016/j.it.2010.12.004. PMC 3039080. PMID  21288770 . 
  24. ^ Марусина АИ, Оно Ю, Мерлеев АА, Шимода М, Огава Х, Ван ЕА и др. (февраль 2017 г.). "+ виртуальная память: неопытные в отношении антигенов Т-клетки располагаются в наивных, регуляторных и запоминающих Т-клеточных компартментах с одинаковой частотой, что имеет значение для аутоиммунитета". Журнал аутоиммунитета . 77 : 76–88. doi :10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671 . PMID  27894837. 
  25. ^ abcdefghi Уайтсайд, Сара К.; Снук, Джереми П.; Уильямс, Мэтью А.; Вайс, Дженис Дж. (декабрь 2018 г.). «Т-клетки-очевидцы: балансирующий акт друзей и врагов». Тенденции в иммунологии . 39 (12): 1021–1035. doi :10.1016/j.it.2018.10.003. PMC 6269193. PMID 30413351  . 
  26. ^ abcdefghijklmn Ли, Хойонг; Чон, Сонджу; Шин, Ый-Чеол (январь 2022 г.). «Значение активации Т-клеток-свидетелей при микробной инфекции». Nature Immunology . 23 (1): 13–22. doi :10.1038/s41590-021-00985-3. ISSN  1529-2908. PMID  34354279. S2CID  236933989.
  27. ^ ab Pacheco, Yovana; Acosta-Ampudia, Yeny; Monsalve, Diana M.; Chang, Christopher; Gershwin, M. Eric; Anaya, Juan-Manuel (сентябрь 2019 г.). «Активация наблюдателя и аутоиммунитет». Журнал аутоиммунитета . 103 : 102301. doi : 10.1016/j.jaut.2019.06.012. PMID  31326230. S2CID  198133084.
  28. ^ abcdef Морис, Николас Дж.; Табер, Алексис К.; Прлик, Мартин (01.02.2021). «Гадкий утенок превратился в лебедя: изменение восприятия Т-клеток памяти CD8, активируемых наблюдателем». Журнал иммунологии . 206 (3): 455–462. doi : 10.4049/jimmunol.2000937. ISSN  0022-1767. PMC 7839146. PMID 33468558  . 
  29. ^ abcdefgh Ким, Тэ-Шин; Шин, Ый-Чеол (декабрь 2019 г.). «Активация клеток-свидетелей CD8+ Т и их роль в вирусной инфекции». Experimental & Molecular Medicine . 51 (12): 1–9. doi :10.1038/s12276-019-0316-1. ISSN  1226-3613. PMC 6906361 . PMID  31827070. 
  30. ^ ab Borras, DM, Verbandt, S, Ausserhofer, M, et al. (Ноябрь 2023 г.). «Динамика опухолевой специфичности отдельных клеток по сравнению с активностью наблюдателей в Т-клетках CD8+ определяет разнообразные иммунные ландшафты при колоректальном раке». Cell Discovery . 9 (114): 114. doi : 10.1038/s41421-023-00605-4 . PMC 10652011 . PMID  37968259. 
  31. ^ Boyman, Onur (апрель 2010 г.). «Активация наблюдателем Т-клеток CD4 +: ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ». European Journal of Immunology . 40 (4): 936–939. doi : 10.1002/eji.201040466 . PMID  20309907. S2CID  7918378.
  32. ^ abcdefg Ли, Хонг-Гюн; Чо, Мин-Зи; Чой, Дже-Мин (август 2020 г.). «Наблюдаемые CD4+ Т-клетки: перекресток между врожденным и адаптивным иммунитетом». Experimental & Molecular Medicine . 52 (8): 1255–1263. doi :10.1038/s12276-020-00486-7. ISSN  1226-3613. PMC 8080565 . PMID  32859954.