Семейство интерлейкинов 17 ( семейство IL17 ) представляет собой семейство провоспалительных цитокинов цистиновых узлов . [2] Они производятся группой Т-хелперов , известных как Т-хелперные клетки 17, в ответ на их стимуляцию IL-23 . Первоначально Th17 был идентифицирован в 1993 году Rouvier et al. которые выделили транскрипт IL17A из гибридомы Т-клеток грызунов . [3] Белок, кодируемый IL17A, является одним из основателей семейства IL-17 (см. ниже). Белок IL17A проявляет высокую гомологию с вирусным IL-17-подобным белком ( O40633 ), кодируемым в геноме Т-лимфотропного радиновируса Herpesvirus saimiri . У грызунов IL-17A часто называют CTLA8. [4]
Биологически активный IL-17 взаимодействует с рецептором клеточной поверхности I типа IL-17R . В свою очередь, существует по крайней мере три варианта IL-17R, обозначаемые как IL17RA , IL17RB и IL17RC . [5] После связывания с рецептором IL-17 активирует несколько сигнальных каскадов, которые, в свою очередь, приводят к индукции хемокинов . Действуя как хемоаттрактанты, эти хемокины привлекают иммунные клетки, такие как моноциты и нейтрофилы, к месту воспаления. Обычно упомянутые выше сигнальные события следуют за вторжением в организм патогенов. Способствуя воспалению, IL-17 действует совместно с фактором некроза опухоли и интерлейкином-1 . [6] [7] Более того, активация передачи сигналов IL-17 часто наблюдается в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз . [8]
Семейство IL-17 у человека включает IL17A (иногда ошибочно называемый «IL-17»), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E и IL17F . Ил-17Э также известен как Ил-25 . Все члены семейства IL-17 имеют схожую структуру белка . Их белковые последовательности содержат четыре высококонсервативных остатка цистеина . Эти консервативные остатки цистеина имеют решающее значение для правильной трехмерной формы всей белковой молекулы. Для справки, члены семейства IL-17 не обладают значительной гомологией последовательностей с другими цитокинами. Среди членов семейства IL-17 изоформы IL-17F 1 и 2 (ML-1) имеют наибольшую гомологию последовательностей с IL-17A (55 и 40% соответственно). За ними следуют IL-17B, имеющий 29% сходство с IL-17A, IL-17D (25%), IL-17C (23%) и IL-17E (17%). У млекопитающих последовательности этих цитокинов высоко консервативны. Например, гомология последовательностей соответствующих белков человека и мыши обычно составляет 62–88%. [9]
Сообщалось о многочисленных иммунорегуляторных функциях семейства цитокинов IL-17, предположительно из-за их индукции многих иммунных сигнальных молекул. Наиболее заметная роль IL-17 заключается в его участии в индукции и опосредовании провоспалительных реакций. IL-17 обычно связан с аллергическими реакциями. IL-17 индуцирует выработку многих других цитокинов (таких как IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), хемокинов (включая IL-8 , GRO-α и MCP-1) и простагландины (например, PGE2 ) из многих типов клеток ( фибробластов , эндотелиальных клеток , эпителиальных клеток , кератиноцитов и макрофагов ). IL-17 действует совместно с IL-22 (продуцируемым в основном Т-хелперными клетками 22 у людей и Т-хелперными клетками 17 у мышей), индуцируя экспрессию антимикробного пептида кератиноцитами .
Высвобождение цитокинов вызывает множество функций, таких как ремоделирование дыхательных путей, что является характеристикой ответов IL-17. Повышенная экспрессия хемокинов привлекает другие клетки, включая нейтрофилы, но не эозинофилы. Функция IL-17 также важна для подмножества CD4 + Т-клеток, называемых Т-хелперами 17 (TH 17 ). В результате этой роли семейство IL-17 связано со многими иммунозависимыми/аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит , астму , волчанку , отторжение аллотрансплантата , противоопухолевый иммунитет и недавно псориаз , [10] рассеянный склероз , [11 ] ] и внутримозговое кровоизлияние . [12]
Ген человеческого IL-17A имеет длину 1874 пары оснований [13] и был клонирован из CD4+ Т-клеток . Каждый член семейства IL-17 имеет свой характер клеточной экспрессии . Экспрессия IL-17A и IL-17F, по-видимому, ограничена небольшой группой активированных Т-клеток и усиливается во время воспаления . IL-17B экспрессируется в некоторых периферических тканях и иммунных тканях. IL-17C также сильно активируется при воспалительных состояниях, хотя в условиях покоя его содержание невелико. IL-17D высоко экспрессируется в нервной системе и скелетных мышцах, а IL-17E обнаруживается на низких уровнях в различных периферических тканях. [10]
Значительный прогресс был достигнут в понимании регуляции IL-17. Сначала Аггарвал и др. показали, что производство IL-17 зависит от IL-23 . [14] Позже корейская группа обнаружила, что сигнальные пути STAT3 и NF-κB необходимы для опосредованного IL-23 производства IL-17. [15] В соответствии с этим выводом, Chen et al. показали, что другая молекула, SOCS3 , играет важную роль в производстве IL-17. [16] В отсутствие SOCS3 IL-23-индуцированное фосфорилирование STAT3 усиливается, и фосфорилированный STAT3 связывается с промоторными областями как IL-17A, так и IL-17F, увеличивая активность их генов. Напротив, некоторые ученые полагают, что индукция IL-17 не зависит от IL-23. Несколько групп определили способы индуцировать выработку IL-17 как in vitro [17] , так и in vivo [18] [19] с помощью различных цитокинов, называемых TGF-β и IL-6 , без необходимости в IL-23. [17] [18] [19] Хотя IL-23 не требуется для экспрессии IL-17 в этой ситуации, IL-23 может играть роль в обеспечении выживания и/или пролиферации Т-клеток, продуцирующих IL-17 . Недавно Иванов и др. обнаружили, что специфический ядерный рецептор тимуса , ROR-γ , направляет дифференцировку Т-клеток, продуцирующих IL-17. [20]
IL-17(A) представляет собой белок, состоящий из 155 аминокислот, который представляет собой гомодимерный секретируемый дисульфидно -связанный гликопротеин с молекулярной массой 35 кДа. [9] Каждая субъединица гомодимера имеет массу примерно 15-20 кДа. Структура IL-17 состоит из сигнального пептида из 23 аминокислот (аа), за которым следует участок цепи из 123 аминокислот, характерный для семейства IL-17. Сайт N-связанного гликозилирования на белке был впервые идентифицирован после того, как при очистке белка были обнаружены две полосы: одна при 15 кДа, а другая при 20 кДа. Сравнение различных членов семейства IL-17 выявило четыре консервативных цистеина, образующих две дисульфидные связи . [13] IL-17 уникален тем, что не имеет сходства с другими известными интерлейкинами . Более того, IL-17 не имеет сходства ни с какими другими известными белками или структурными доменами. [10]
Кристаллическая структура IL-17F, который на 50% гомологичен IL-17A, показала, что IL-17F структурно похож на семейство белков цистинового узла, которое включает нейротрофины . Складка цистинового узла характеризуется двумя наборами парных β-нитей, стабилизированных тремя дисульфидными взаимодействиями. Однако, в отличие от других белков цистиновых узлов, у IL-17F отсутствует третья дисульфидная связь. Вместо этого серин заменяет цистеин в этом положении. Эта уникальная особенность сохранилась и у остальных представителей семейства Ил-17. IL-17F также димеризуется аналогично фактору роста нервов (NGF) и другим нейротрофинам. [1]
Недавние исследования показывают, что путь IL-23/IL-17 играет важную роль в аутоиммунном заболевании псориаз . [8] [21] [22] В этом состоянии иммунные клетки реагируют на воспалительные молекулы, выделяющиеся в коже вокруг суставов и кожи головы. [21] Эта реакция заставляет эпидермальные клетки перерабатываться быстрее, чем обычно, что приводит к образованию красных, чешуйчатых поражений и хроническому воспалению кожи. [22] [23] Анализ биопсий, взятых из поражений пациентов с псориазом, показывает обогащение цитотоксическими Т-клетками и нейтрофилами, содержащими IL-17. [21] [24] [25] Это указывает на чрезмерную инфильтрацию провоспалительных иммунных клеток и цитокинов IL-17, связанных с развитием псориаза.
Исследования, проведенные на мышах, показывают, что удаление IL-23 или IL-17 замедляет прогрессирование псориаза. [26] [27] Мыши, которым вводили моноклональные антитела , нацеленные на IL-17, блокировали или нейтрализовали последующую передачу сигналов этого цитокина и уменьшали эпидермальную гиперплазию . [26] Аналогичным образом, мыши, генетически модифицированные так, чтобы не экспрессировать рецепторы IL-23 или IL-17, значительно снижали развитие псориатических поражений при стимуляции вызывающим поражение опухолевым промотором 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом . [8]
IL-17 способствует развитию псориаза, способствуя воспалительной реакции, которая повреждает и разрушает клетки кератиноцитов эпидермального слоя. [21] [27] Воспаление начинается с того, что клетки кератиноцитов вступают в заключительные стадии своего клеточного цикла, что активирует незрелые дендритные клетки (ДК). [28] Цитокины, высвобождаемые из ДК, стимулируют умирающие кератиноциты к секреции TNF-альфа , IL-1 и IL-6 , что приводит к хемотаксису Т -клеток , естественных клеток-киллеров и моноцитов в эпидермис. [23] Эти клетки выделяют IL-23, который индуцирует клетки Th17 вырабатывать IL-17. [24]
Взаимодействие IL-17 с рецепторами IL-17RA, присутствующими в большом количестве на поверхности клеток кератиноцитов, побуждает эпидермальные клетки увеличивать экспрессию IL-6, антимикробных пептидов , IL-8 и CCL20 . [8] [22] [27] Повышенная концентрация IL-6 изменяет эпидермальную среду, снижая способность Т-регуляторных клеток контролировать поведение клеток Th17 . [24] Снижение регуляции позволяет неингибировать пролиферацию клеток Th17 и выработку IL-17 при псориатических поражениях, усиливая передачу сигналов IL-17. [24] Антимикробные пептиды и IL-8 привлекают нейтрофилы к месту повреждения, где эти клетки удаляют поврежденные и воспаленные клетки кератиноцитов. [21] [25] [27] Новые незрелые DC также рекрутируются CCL20 посредством хемотаксиса, где их активация перезапускается и усиливает цикл воспаления. [24] [25] IL-17 и дополнительные цитокины, высвобождаемые в результате притока нейтрофилов, Т- и дендритных клеток, опосредуют воздействие на локализованные лейкоциты и кератиноциты, что поддерживает прогрессирование псориаза, провоцируя хроническое воспаление. [24]
Ген IL-17F был открыт в 2001 году и расположен на хромосоме 6p12. Примечательно, что в этом семействе IL-17F был хорошо охарактеризован как in vitro, так и in vivo, и было показано, что он играет провоспалительную роль при астме . IL-17F четко экспрессируется в дыхательных путях астматиков, и уровень его экспрессии коррелирует с тяжестью заболевания. Более того, вариант кодирующей области (H161R) гена IL-17F обратно связан с астмой и кодирует антагонист IL-17F дикого типа. IL-17F способен индуцировать некоторые цитокины, хемокины и молекулы адгезии в эпителиальных клетках бронхов, эндотелиальных клетках вен, фибробластах и эозинофилах. IL-17F использует IL-17RA и IL-17RC в качестве своих рецепторов и активирует путь, связанный с MAP-киназой . IL-17F происходит из нескольких типов клеток, таких как клетки Th17, тучные клетки и базофилы, и демонстрирует широкий спектр экспрессии в тканях, включая легкие. Сверхэкспрессия гена IL-17F в дыхательных путях мышей связана с нейтрофилией дыхательных путей, индукцией многих цитокинов, увеличением гиперреактивности дыхательных путей и гиперсекрецией слизи. Следовательно, IL-17F может играть решающую роль в аллергическом воспалении дыхательных путей и иметь важное терапевтическое значение при астме. [29]
Из-за участия в иммунорегуляторных функциях ингибиторы IL-17 исследуются в качестве возможных методов лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит , псориаз и воспалительные заболевания кишечника . [30] [31] [32] В январе 2015 года FDA одобрило использование секукинумаба (торговое название Cosentyx ), моноклонального антитела , ингибирующего IL-17 , для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени. [33] Кроме того, Cosentyx был одобрен в Японии для лечения псориатического артрита . [34] Антитело против IL-23 устекинумаб также можно использовать для эффективного лечения псориаза за счет косвенного снижения уровня IL-17. [35]
На основе новых данных, полученных на животных моделях, IL-17 был предложен в качестве мишени противовоспалительной терапии для улучшения восстановления после инсульта [36] и уменьшения образования рака кожи. [37] IL-17 также участвует в рассеянном склерозе . [11]
Было обнаружено, что активная форма витамина D «серьезно ухудшает» [38] выработку цитокинов IL-17 и IL-17F клетками Th17 .
Семейство рецепторов IL-17 состоит из пяти широко распространенных рецепторов (IL-17RA, B, C, D и E), которые обладают индивидуальной специфичностью лиганда. В этом семействе рецепторов лучше всего описан IL-17RA. IL-17RA связывает как IL-17A, так и IL-17F и экспрессируется во многих тканях: эндотелиальных клетках сосудов, периферических Т-клетках, линиях В-клеток, фибробластах, легких, миеломоноцитарных клетках и стромальных клетках костного мозга. [9] [39] [2] Передача сигнала как для IL-17A, так и для IL-17F требует присутствия гетеродимерного комплекса, состоящего как из IL-17RA, так и из IL-17RC, а отсутствие любого из рецепторов приводит к неэффективной передаче сигнала. Этот паттерн повторяется для других членов семейства IL-17, таких как IL-17E, которому для эффективного функционирования требуется комплекс IL-17RA-IL-17RB (также известный как IL-17Rh1, IL-17BR или IL-25R). [40]
Другой член этого семейства рецепторов, IL-17RB, связывает как IL-17B, так и IL-17E. [9] [2] Кроме того, он экспрессируется в почках, поджелудочной железе, печени, головном мозге и кишечнике. [9] IL-17RC экспрессируется простатой, хрящами, почками, печенью, сердцем и мышцами, и его ген может подвергаться альтернативному сплайсингу с образованием растворимого рецептора в дополнение к его форме, связанной с клеточной мембраной. Аналогичным образом ген IL-17RD может подвергаться альтернативному сплайсингу с образованием растворимого рецептора. Эта особенность может позволить этим рецепторам ингибировать стимулирующие эффекты их еще не определенных лигандов. [9] [2] Известно, что наименее описанный из этих рецепторов, IL-17RE, экспрессируется в поджелудочной железе, мозге и простате. [9]
Передача сигналов этими рецепторами столь же разнообразна, как и их распределение. Эти рецепторы не обладают значительным сходством внеклеточной или внутриклеточной аминокислотной последовательности по сравнению с другими цитокиновыми рецепторами. [39] Факторы транскрипции, такие как TRAF6 , JNK , Erk1/2 , p38, AP-1 и NF-κB , участвуют в передаче сигналов, опосредованной IL-17, стимуляционно-зависимым и тканеспецифичным образом. [39] [2] [41] Были предложены и другие механизмы передачи сигналов, но необходима дополнительная работа для полного выяснения истинных сигнальных путей, используемых этими разнообразными рецепторами.