stringtranslate.com

Нейротрофин

Нейротрофины представляют собой семейство белков , которые индуцируют выживание, [1] развитие и функционирование [2] нейронов .

Они принадлежат к классу факторов роста , секретируемых белков, которые могут сигнализировать определенным клеткам о выживании, дифференцировке или росте. [3] Факторы роста, такие как нейротрофины, которые способствуют выживанию нейронов, известны как нейротрофические факторы . Нейротрофические факторы секретируются тканью-мишенью и действуют, предотвращая инициацию запрограммированной гибели клеток ассоциированным нейроном , что позволяет нейронам выжить. Нейротрофины также вызывают дифференцировку клеток-предшественников с образованием нейронов.

Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируются внутриутробно, части взрослого мозга (например, гиппокамп ) сохраняют способность выращивать новые нейроны из нервных стволовых клеток — процесс, известный как нейрогенез . [4] Нейротрофины — это химические вещества, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез.

Терминология

Согласно медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США , термин « нейротрофин» может использоваться как синоним нейротрофического фактора [5] , но в более общем смысле термин «нейротрофин» зарезервирован для четырех структурно связанных факторов: фактор роста нервов (NGF) . ), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4). [6] Термин «нейротрофический фактор» обычно относится к этим четырем нейротрофинам, семейству лигандов GDNF и цилиарному нейротрофическому фактору (CNTF), а также к другим биомолекулам . [6] [7] Нейротрофин-6 и нейротрофин-7 также существуют, но встречаются только у рыбок данио . [8]

Функция

В ходе развития нервной системы позвоночных многие нейроны становятся избыточными (поскольку они погибли, не смогли соединиться с клетками-мишенями и т. д.) и элиминируются. В то же время развивающиеся нейроны посылают отростки аксонов , которые контактируют с клетками-мишенями. [9] Такие клетки контролируют степень своей иннервации (количество аксонных соединений) путем секреции различных специфических нейротрофических факторов, которые необходимы для выживания нейронов. Одним из них является фактор роста нервов (NGF или бета-NGF), белок позвоночных, который стимулирует деление и дифференцировку симпатических и эмбриональных сенсорных нейронов. [10] [11] NGF в основном обнаруживается за пределами центральной нервной системы (ЦНС), но небольшие следы были обнаружены в тканях ЦНС взрослых, хотя физиологическая роль этого фактора неизвестна. [9] Он также был обнаружен в яде нескольких змей. [12] [13]

В периферических и центральных нейронах нейротрофины являются важными регуляторами выживания, дифференцировки и поддержания нервных клеток. Это небольшие белки, которые секретируются в нервную систему, чтобы помочь сохранить нервные клетки живыми. Существует два различных класса гликозилированных рецепторов, которые могут связываться с нейротрофинами. Этими двумя белками являются p75 (NTR), который связывается со всеми нейротрофинами, и подтипы Trk , каждый из которых специфичен для разных нейротрофинов. Сообщаемая выше структура представляет собой кристаллическую структуру с разрешением 2,6 Å нейротрофина-3 (NT-3), образовавшего комплекс с эктодоменом гликозилированного p75 (NRT), образуя симметричную кристаллическую структуру.

Рецепторы

Существует два класса рецепторов нейротрофинов: p75 и семейство рецепторов тирозинкиназ «Trk» . [14]

Типы

Фактор роста нервов

Фактор роста нервов (NGF), прототип фактора роста , представляет собой белок, секретируемый клеткой-мишенью нейрона. NGF имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов. NGF высвобождается из клеток-мишеней, связывается и активирует свой высокоаффинный рецептор TrkA на нейроне и интернализуется в реагирующий нейрон. Комплекс NGF/TrkA впоследствии возвращается в тело клетки нейрона . Считается , что это перемещение NGF от кончика аксона к соме участвует в передаче сигналов нейронов на большие расстояния. [15]

Нейротрофический фактор головного мозга

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — нейротрофический фактор, первоначально обнаруживаемый в головном мозге , но также обнаруживаемый на периферии. Точнее, это белок, который действует на определенные нейроны центральной и периферической нервной системы; он помогает поддерживать выживание существующих нейронов и поощрять рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов посредством прорастания аксонов и дендритов . В мозге он активен в гиппокампе , коре головного мозга , мозжечке и базальном отделе переднего мозга — областях, жизненно важных для обучения, памяти и высшего мышления. BDNF был вторым охарактеризованным нейротрофическим фактором после NGF и перед нейротрофином-3.

BDNF является одним из наиболее активных веществ, стимулирующих нейрогенез. Мыши, рожденные без способности вырабатывать BDNF, страдают дефектами развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном развитии нейронов .

Несмотря на свое название, BDNF на самом деле обнаруживается в различных типах тканей и клеток, а не только в мозге. Экспрессию можно увидеть в сетчатке, ЦНС, мотонейронах, почках и простате. Было доказано, что физические упражнения увеличивают количество BDNF и, следовательно, служат средством нейропластичности. [16]

Нейротрофин-3

Нейротрофин-3, или NT-3, является нейротрофическим фактором нейротрофинов семейства NGF. Это белковый фактор роста, который действует на определенные нейроны периферической и центральной нервной системы ; он помогает поддерживать выживание и дифференцировку существующих нейронов, а также способствует росту и дифференциации новых нейронов и синапсов . NT-3 является третьим охарактеризованным нейротрофическим фактором после NGF и BDNF.

NT-3 уникален среди нейротрофинов по количеству нейронов, которые он может стимулировать, учитывая его способность активировать два рецептора нейротрофина рецептора тирозинкиназы ( TrkC и TrkB ). Мыши, рожденные без способности вырабатывать NT-3 , имеют потерю проприоцептивных и субпопуляций механорецептивных сенсорных нейронов.

Нейротрофин-4

Нейротрофин-4 (NT-4) представляет собой нейротрофический фактор, который передает сигналы преимущественно через тирозинкиназу рецептора TrkB . Он также известен как NT4, NT5, NTF4 и NT-4/5. [17]

ДГЭА и сульфат ДГЭА

Эндогенные стероиды дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфатный эфир , сульфат ДГЭА (ДГЭА-С), были идентифицированы как низкомолекулярные агонисты TrkA и p75 NTR с высоким сродством (около 5 нМ) и, следовательно, как так называемые « микронейротрофины». [18] [19] [20] [21] Также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC, хотя, хотя он и активировал TrkC, он не смог активировать TrkB. [18] Было высказано предположение, что ДГЭА мог быть предковым лигандом рецепторов Trk на ранних этапах эволюции нервной системы , и в конечном итоге был вытеснен полипептидными нейротрофинами. [18] [20]

Роль в запрограммированной гибели клеток

Димеризация p75NTR при связывании с пронейротрофинами и сортилином приводит к апоптозу через каскад JNK.

Во время развития нейронов нейротрофины играют ключевую роль в росте, дифференцировке и выживании. [22] Они также играют важную роль в апоптотической запрограммированной гибели клеток (PCD) нейронов. [23] Нейротрофические сигналы выживания в нейронах опосредуются высокоаффинным связыванием нейротрофинов с их соответствующим рецептором Trk. [22] В свою очередь, большинство нейрональных апоптотических сигналов опосредовано связыванием нейротрофинов с p75NTR . [23] ПКС, возникающая во время развития мозга , ответственна за потерю большинства нейробластов и дифференцирующихся нейронов. [22] Это необходимо, потому что во время развития происходит массовое перепроизводство нейронов, которые необходимо уничтожить для достижения оптимального функционирования. [22] [23]

При развитии как периферической нервной системы (ПНС), так и центральной нервной системы (ЦНС) связывание p75NTR-нейротрофина активирует множество внутриклеточных путей, которые важны для регуляции апоптоза. [22] [24] Пронейротрофины (проНТ) представляют собой нейротрофины, которые высвобождаются в виде биологически активных нерасщепленных пропептидов . [22] В отличие от зрелых нейротрофинов, которые связываются с p75NTR с низким сродством, проНТ преимущественно связываются с p75NTR с высоким сродством. [25] [26] p75NTR содержит домен смерти на цитоплазматическом хвосте, который при расщеплении активирует путь апоптоза. [22] [23] [27] Связывание proNT (proNGF или proBDNF) с p75NTR и его корецептором сортилина ( который связывает продомен proNTs) вызывает p75NTR-зависимый каскад передачи сигнала . [22] [23] [25] [27] Расщепленный домен смерти p75NTR активирует N-концевую киназу c-Jun (JNK). [23] [28] [29] Активированная JNK перемещается в ядро , где фосфорилирует и трансактивирует c-Jun . [23] [28] Трансактивация c-Jun приводит к транскрипции проапоптотических факторов TFF-a, Fas-L и Bak . [22] [23] [25] [27] [28] [29] [30] Важность сортилина в p75NTR-опосредованном апоптозе подтверждается тем фактом, что ингибирование экспрессии сортилина в нейронах, экспрессирующих p75NTR, подавляет proNGF-опосредованный апоптоз. , а предотвращение связывания proBDNF с p75NTR и сортилином устраняли апоптотическое действие. [25] Активация p75NTR-опосредованного апоптоза гораздо более эффективна в отсутствие Trk-рецепторов из-за того, что активированные Trk-рецепторы подавляют каскад JNK. [29] [31]

Экспрессия рецепторов TrkA или TrkC в отсутствие нейротрофинов может приводить к апоптозу, но механизм плохо изучен. [32] Добавление NGF (для TrkA) или NT-3 (для TrkC) предотвращает этот апоптоз. [32] По этой причине TrkA и TrkC называются рецепторами зависимости , поскольку то, вызывают ли они апоптоз или выживание, зависит от присутствия нейротрофинов. [23] [33] Экспрессия TrkB, который обнаруживается главным образом в ЦНС, не вызывает апоптоза. [23] Считается, что это связано с тем, что он по-разному расположен в клеточной мембране, тогда как TrkA и TrkC локализованы совместно с p75NTR в липидных рафтах . [23] [32]

В ПНС (где в основном секретируются NGF, NT-3 и NT-4 ) судьба клеток определяется одним фактором роста (т.е. нейротрофинами). [25] [33] Однако в ЦНС (где BDNF в основном секретируется в спинном мозге , черной субстанции , миндалевидном теле , гипоталамусе , мозжечке , гиппокампе и коре ) больше факторов определяют судьбу клеток, включая нервную активность и вход нейротрансмиттеров . [25] [33] Также было показано, что нейротрофины в ЦНС играют более важную роль в дифференцировке и функционировании нервных клеток , а не в выживании. [33] По этим причинам, по сравнению с нейронами ПНС, нейроны ЦНС менее чувствительны к отсутствию одного нейротрофина или рецептора нейротрофина во время развития; за исключением нейронов таламуса и черной субстанции . [23]

Эксперименты по нокауту генов были проведены для выявления популяций нейронов как в ПНС, так и в ЦНС, на которые повлияла потеря различных нейротрофинов во время развития, а также степени, в которой эти популяции были затронуты. [23] Эти эксперименты по нокауту привели к потере нескольких популяций нейронов, включая сетчатку , холинергический ствол мозга и спинной мозг . [23] [25] Было обнаружено, что у мышей с нокаутом NGF была потеря большинства ганглиев дорсальных корешков (DRG), тройничных ганглиев и верхних шейных ганглиев . [23] [29] Жизнеспособность этих мышей была плохой. [23] У мышей с нокаутом BDNF наблюдалась утрата большинства вестибулярных ганглиев и умеренная потеря DRG, [34] тройничных ганглиев, узловых каменистых ганглиев и кохлеарных ганглиев. [23] [29] Кроме того, у них также были незначительные потери лицевых мотонейронов, расположенных в ЦНС. [23] [29] Жизнеспособность этих мышей была умеренной. [23] У мышей с нокаутом NT-4 наблюдались умеренные потери узловых каменистых ганглиев и незначительные потери DRG, тройничных ганглиев и вестибулярных ганглиев. [23] [29] Мыши с нокаутом NT-4 также имели незначительные потери лицевых мотонейронов. [23] [29] Эти мыши были очень жизнеспособны. [23] У мышей с нокаутом NT-3 наблюдалась утрата большинства DRG, тройничных ганглиев, кохлеарных ганглиев и верхних шейных ганглиев, а также умеренная потеря узловых каменистых ганглиев и вестибулярных ганглиев. [23] [29] Кроме того, у мышей с нокаутом NT-3 наблюдалась умеренная потеря спинальных моронейронов . [23] [29] Эти мыши имели очень низкую жизнеспособность. [23] Эти результаты показывают, что отсутствие различных нейротрофинов приводит к потере различных популяций нейронов (в основном в ПНС). [23] Кроме того, отсутствие сигнала выживания нейротрофинов приводит к апоптозу. [23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хемпстед BL (февраль 2006 г.). «Анализ разнообразных действий про- и зрелых нейротрофинов». Текущие исследования болезни Альцгеймера . 3 (1): 19–24. дои : 10.2174/156720506775697061. PMID  16472198. Архивировано из оригинала 30 августа 2009 г. Проверено 16 апреля 2020 г.
  2. ^ Райхардт LF (сентябрь 2006 г.). «Сигнальные пути, регулируемые нейротрофинами». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 361 (1473): 1545–64. дои : 10.1098/rstb.2006.1894. ПМЦ 1664664 . ПМИД  16939974. 
  3. ^ Аллен С.Дж., Добарн Д. (февраль 2006 г.). «Клиническая значимость нейротрофинов и их рецепторов». Клиническая наука . 110 (2): 175–91. дои : 10.1042/CS20050161. PMID  16411894. S2CID  9507693.
  4. ^ Эрикссон П.С., Перфильева Э., Бьорк-Эрикссон Т., Алборн А.М., Нордборг С., Петерсон Д.А., Гейдж Ф.Х. (ноябрь 1998 г.). «Нейрогенез в гиппокампе взрослого человека». Природная медицина . 4 (11): 1313–7. дои : 10.1038/3305 . ПМИД  9809557.
  5. ^ Нейротрофины в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH).
  6. ^ ab Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 199, 215. ISBN. 9780071481274. Нейротрофические факторы — это полипептиды или небольшие белки, которые поддерживают рост, дифференцировку и выживание нейронов. Они оказывают свое действие путем активации тирозинкиназ.
  7. ^ Санес, Дэн Х., Рех, Томас А., Харрис, Уильям А. Развитие нервной системы. Академик Пресс, 2012, с.173-193.
  8. ^ Санес, Дэн Х. (2012). Развитие нервной системы . Академическая пресса. стр. 173–193.
  9. ^ аб Хофер М., Пальюзи С.Р., Хон А., Лейброк Дж., Барде Ю.А. (август 1990 г.). «Региональное распределение мРНК нейротрофического фактора головного мозга в мозге взрослой мыши». Журнал ЭМБО . 9 (8): 2459–64. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07423.x. ПМК 552273 . ПМИД  2369898. 
  10. ^ Вистов Г., Пятигорский Дж. (июнь 1987 г.). «Привлечение ферментов в качестве структурных белков хрусталика». Наука . 236 (4808): 1554–6. Бибкод : 1987Sci...236.1554W. дои : 10.1126/science.3589669. ПМИД  3589669.
  11. ^ Брэдшоу Р.А., Бланделл Т.Л., Лапатто Р., Макдональд Н.К., Мюррей-Раст Дж. (февраль 1993 г.). «Возвращение к фактору роста нервов». Тенденции биохимических наук . 18 (2): 48–52. дои : 10.1016/0968-0004(93)90052-О. ПМИД  8488558.
  12. ^ Кояма Дж., Иноуэ С., Икеда К., Хаяши К. (декабрь 1992 г.). «Очистка и аминокислотная последовательность фактора роста нервов из яда Vipera russelli russelli». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1160 (3): 287–92. дои : 10.1016/0167-4838(92)90090-Z. ПМИД  1477101.
  13. ^ Иноуэ С., Ода Т., Кояма Дж., Икеда К., Хаяши К. (февраль 1991 г.). «Аминокислотные последовательности факторов роста нервов, полученные из яда кобры». Письма ФЭБС . 279 (1): 38–40. дои : 10.1016/0014-5793(91)80244-W . ПМИД  1995338.
  14. ^ Аревало JC, Ву SH (июль 2006 г.). «Передача сигналов нейротрофинов: много интересных сюрпризов!». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (13): 1523–37. дои : 10.1007/s00018-006-6010-1. PMID  16699811. S2CID  23869093.
  15. ^ Харрингтон А.В., Джинти Д.Д. (март 2013 г.). «Передача сигналов ретроградного нейротрофического фактора на большие расстояния в нейронах». Обзоры природы. Нейронаука . 14 (3): 177–87. дои : 10.1038/nrn3253. PMID  23422909. S2CID  29211700.
  16. ^ Упражнения укрепляют здоровье мозга: ключевые роли каскадов факторов роста и воспаления Карл В. Котман, Николь С. Бертольд и Лори-Энн Кристи https://scholar.google.com/scholar?cluster=11830727319998892361&hl=en&as_sdt=0,10
  17. ^ "Запись в базе данных Энтреза для NT-4/5" . НКБИ . Проверено 7 мая 2007 г.
  18. ^ abc Проф РА, Кларк Б.Дж., Клинге СМ (апрель 2016 г.). «Новые механизмы действия DHEA». Журнал молекулярной эндокринологии . 56 (3): Р139–55. дои : 10.1530/JME-16-0013 . ПМИД  26908835.
  19. ^ Лазаридис I, Харалампопулос I, Алексаки VI, Авлонитис Н, Педиадитакис I, Эфстатопулос П, Калогеропулу Т, Кастанас Э, Граванис А (апрель 2011 г.). «Нейростероид дегидроэпиандростерон взаимодействует с рецепторами фактора роста нервов (NGF), предотвращая апоптоз нейронов». ПЛОС Биология . 9 (4): e1001051. дои : 10.1371/journal.pbio.1001051 . ПМК 3082517 . ПМИД  21541365. 
  20. ^ ab Педиадитакис I, Илиопулос I, Теологидис I, Деливаноглу Н, Маргиорис А.Н., Харалампопулос I, Граванис А (январь 2015 г.). «Дегидроэпиандростерон: предковый лиганд рецепторов нейротрофинов». Эндокринология . 156 (1): 16–23. дои : 10.1210/en.2014-1596 . ПМИД  25330101.
  21. ^ Граванис А, Калогеропулу Т, Панутсакопулу В, Термос К, Неофиту С, Харалампопулос I (октябрь 2012 г.). «Нейростероиды и микронейротрофины передают сигнал через рецепторы NGF, чтобы индуцировать передачу сигналов, способствующих выживанию, в нейрональных клетках». Научная сигнализация . 5 (246): пт8. doi : 10.1126/scisignal.2003387. PMID  23074265. S2CID  26914550.
  22. ^ abcdefghi Sanes, Дэн Х.; Рех, Томас А.; Харрис, Уильям А. (2012). Развитие нервной системы . Академическая пресса. стр. 173–193.
  23. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa Сквайр, Ларри Р.; Берг, Дарвин; Блум, Флойд Э.; дю Лак, Саша; Гош, Анирван; Спитцер, Николас К. (2013). Фундаментальная нейронаука . Академическая пресса. стр. 405–435. ISBN 978-0-12-385870-2.
  24. ^ Bamji SX, Majdan M, Pozniak CD, Belliveau DJ, Aloyz R, Kohn J, Causing CG, Miller FD (февраль 1998 г.). «Рецептор нейротрофина p75 опосредует апоптоз нейронов и необходим для естественной гибели симпатических нейронов». Журнал клеточной биологии . 140 (4): 911–23. дои : 10.1083/jcb.140.4.911. ПМК 2141754 . ПМИД  9472042. 
  25. ^ abcdefg Лу Б, Панг ПТ, Ву НХ (август 2005 г.). «Инь и Ян действия нейротрофинов». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (8): 603–14. дои : 10.1038/nrn1726. PMID  16062169. S2CID  15915753.
  26. ^ Николетопулу В., Ликерт Х., Фраде Дж. М., Ренкюрел С., Джаллонардо П., Чжан Л., Бибель М., Барде Ю. А. (сентябрь 2010 г.). «Рецепторы нейротрофина TrkA и TrkC вызывают гибель нейронов, тогда как TrkB этого не делает» (PDF) . Природа . 467 (7311): 59–63. Бибкод : 2010Natur.467...59N. дои : 10.1038/nature09336. hdl : 10261/27437 . PMID  20811452. S2CID  205222117.
  27. ^ abc Тенг К.К., Феличе С., Ким Т., Хемпстед Б.Л. (апрель 2010 г.). «Понимание действия пронейротрофинов: последние достижения и проблемы». Развивающая нейробиология . 70 (5): 350–9. дои : 10.1002/dneu.20768. ПМК 3063094 . ПМИД  20186707. 
  28. ^ abc Дханасекаран DN, Reddy EP (октябрь 2008 г.). «Передача сигналов JNK при апоптозе». Онкоген . 27 (48): 6245–51. дои : 10.1038/onc.2008.301. ПМК 3063296 . ПМИД  18931691. 
  29. ^ abcdefghij Хуан Э.Дж., Райхардт Л.Ф. (2001). «Нейротрофины: роль в развитии и функционировании нейронов». Ежегодный обзор неврологии . 24 : 677–736. дои : 10.1146/annurev.neuro.24.1.677. ПМЦ 2758233 . ПМИД  11520916. 
  30. ^ Лонго FM, Масса С.М. (июль 2013 г.). «Низкомолекулярная модуляция рецепторов нейротрофинов: стратегия лечения неврологических заболеваний». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (7): 507–25. дои : 10.1038/nrd4024. PMID  23977697. S2CID  33597483.
  31. ^ Юн СО, Казачча-Боннефил П., Картер Б., Чао М.В. (май 1998 г.). «Конкурентная передача сигналов между TrkA и рецепторами фактора роста нервов p75 определяет выживаемость клеток». Журнал неврологии . 18 (9): 3273–81. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-09-03273.1998. ПМК 6792655 . ПМИД  9547236. 
  32. ^ abc Dekkers MP, Николетопулу В., Барде Ю.А. (ноябрь 2013 г.). «Клеточная биология в нейробиологии: смерть развивающихся нейронов: новые идеи и последствия для связи». Журнал клеточной биологии . 203 (3): 385–93. дои : 10.1083/jcb.201306136. ПМК 3824005 . ПМИД  24217616. 
  33. ^ abcd Лессманн В., Готтманн К., Мальканджио М. (апрель 2003 г.). «Секреция нейротрофинов: текущие факты и перспективы на будущее». Прогресс нейробиологии . 69 (5): 341–74. дои : 10.1016/s0301-0082(03)00019-4. PMID  12787574. S2CID  16624509.
  34. ^ Эрнсбергер Ю (июнь 2009 г.). «Роль передачи сигналов нейротрофинов в дифференцировке нейронов ганглиев дорсальных корешков и симпатических ганглиев». Исследования клеток и тканей . 336 (3): 349–84. doi : 10.1007/S00441-009-0784-Z. PMID  19387688. S2CID  20325630.

Внешние ссылки

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR002072.