Нейротрофины представляют собой семейство белков , которые индуцируют выживание, [1] развитие и функционирование [2] нейронов .
Они принадлежат к классу факторов роста , секретируемых белков, которые могут сигнализировать определенным клеткам о выживании, дифференцировке или росте. [3] Факторы роста, такие как нейротрофины, которые способствуют выживанию нейронов, известны как нейротрофические факторы . Нейротрофические факторы секретируются тканью-мишенью и действуют, предотвращая инициацию запрограммированной гибели клеток ассоциированным нейроном , что позволяет нейронам выжить. Нейротрофины также вызывают дифференцировку клеток-предшественников с образованием нейронов.
Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируются внутриутробно, части взрослого мозга (например, гиппокамп ) сохраняют способность выращивать новые нейроны из нервных стволовых клеток — процесс, известный как нейрогенез . [4] Нейротрофины — это химические вещества, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез.
Согласно медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США , термин « нейротрофин» может использоваться как синоним нейротрофического фактора [5] , но в более общем смысле термин «нейротрофин» зарезервирован для четырех структурно связанных факторов: фактор роста нервов (NGF) . ), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4). [6] Термин «нейротрофический фактор» обычно относится к этим четырем нейротрофинам, семейству лигандов GDNF и цилиарному нейротрофическому фактору (CNTF), а также к другим биомолекулам . [6] [7] Нейротрофин-6 и нейротрофин-7 также существуют, но встречаются только у рыбок данио . [8]
В ходе развития нервной системы позвоночных многие нейроны становятся избыточными (поскольку они погибли, не смогли соединиться с клетками-мишенями и т. д.) и элиминируются. В то же время развивающиеся нейроны посылают отростки аксонов , которые контактируют с клетками-мишенями. [9] Такие клетки контролируют степень своей иннервации (количество аксонных соединений) путем секреции различных специфических нейротрофических факторов, которые необходимы для выживания нейронов. Одним из них является фактор роста нервов (NGF или бета-NGF), белок позвоночных, который стимулирует деление и дифференцировку симпатических и эмбриональных сенсорных нейронов. [10] [11] NGF в основном обнаруживается за пределами центральной нервной системы (ЦНС), но небольшие следы были обнаружены в тканях ЦНС взрослых, хотя физиологическая роль этого фактора неизвестна. [9] Он также был обнаружен в яде нескольких змей. [12] [13]
В периферических и центральных нейронах нейротрофины являются важными регуляторами выживания, дифференцировки и поддержания нервных клеток. Это небольшие белки, которые секретируются в нервную систему, чтобы помочь сохранить нервные клетки живыми. Существует два различных класса гликозилированных рецепторов, которые могут связываться с нейротрофинами. Этими двумя белками являются p75 (NTR), который связывается со всеми нейротрофинами, и подтипы Trk , каждый из которых специфичен для разных нейротрофинов. Сообщаемая выше структура представляет собой кристаллическую структуру с разрешением 2,6 Å нейротрофина-3 (NT-3), образовавшего комплекс с эктодоменом гликозилированного p75 (NRT), образуя симметричную кристаллическую структуру.
Существует два класса рецепторов нейротрофинов: p75 и семейство рецепторов тирозинкиназ «Trk» . [14]
Фактор роста нервов (NGF), прототип фактора роста , представляет собой белок, секретируемый клеткой-мишенью нейрона. NGF имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов. NGF высвобождается из клеток-мишеней, связывается и активирует свой высокоаффинный рецептор TrkA на нейроне и интернализуется в реагирующий нейрон. Комплекс NGF/TrkA впоследствии возвращается в тело клетки нейрона . Считается , что это перемещение NGF от кончика аксона к соме участвует в передаче сигналов нейронов на большие расстояния. [15]
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — нейротрофический фактор, первоначально обнаруживаемый в головном мозге , но также обнаруживаемый на периферии. Точнее, это белок, который действует на определенные нейроны центральной и периферической нервной системы; он помогает поддерживать выживание существующих нейронов и поощрять рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов посредством прорастания аксонов и дендритов . В мозге он активен в гиппокампе , коре головного мозга , мозжечке и базальном отделе переднего мозга — областях, жизненно важных для обучения, памяти и высшего мышления. BDNF был вторым охарактеризованным нейротрофическим фактором после NGF и перед нейротрофином-3.
BDNF является одним из наиболее активных веществ, стимулирующих нейрогенез. Мыши, рожденные без способности вырабатывать BDNF, страдают дефектами развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном развитии нейронов .
Несмотря на свое название, BDNF на самом деле обнаруживается в различных типах тканей и клеток, а не только в мозге. Экспрессию можно увидеть в сетчатке, ЦНС, мотонейронах, почках и простате. Было доказано, что физические упражнения увеличивают количество BDNF и, следовательно, служат средством нейропластичности. [16]
Нейротрофин-3, или NT-3, является нейротрофическим фактором нейротрофинов семейства NGF. Это белковый фактор роста, который действует на определенные нейроны периферической и центральной нервной системы ; он помогает поддерживать выживание и дифференцировку существующих нейронов, а также способствует росту и дифференциации новых нейронов и синапсов . NT-3 является третьим охарактеризованным нейротрофическим фактором после NGF и BDNF.
NT-3 уникален среди нейротрофинов по количеству нейронов, которые он может стимулировать, учитывая его способность активировать два рецептора нейротрофина рецептора тирозинкиназы ( TrkC и TrkB ). Мыши, рожденные без способности вырабатывать NT-3 , имеют потерю проприоцептивных и субпопуляций механорецептивных сенсорных нейронов.
Нейротрофин-4 (NT-4) представляет собой нейротрофический фактор, который передает сигналы преимущественно через тирозинкиназу рецептора TrkB . Он также известен как NT4, NT5, NTF4 и NT-4/5. [17]
Эндогенные стероиды дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфатный эфир , сульфат ДГЭА (ДГЭА-С), были идентифицированы как низкомолекулярные агонисты TrkA и p75 NTR с высоким сродством (около 5 нМ) и, следовательно, как так называемые « микронейротрофины». [18] [19] [20] [21] Также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC, хотя, хотя он и активировал TrkC, он не смог активировать TrkB. [18] Было высказано предположение, что ДГЭА мог быть предковым лигандом рецепторов Trk на ранних этапах эволюции нервной системы , и в конечном итоге был вытеснен полипептидными нейротрофинами. [18] [20]
Во время развития нейронов нейротрофины играют ключевую роль в росте, дифференцировке и выживании. [22] Они также играют важную роль в апоптотической запрограммированной гибели клеток (PCD) нейронов. [23] Нейротрофические сигналы выживания в нейронах опосредуются высокоаффинным связыванием нейротрофинов с их соответствующим рецептором Trk. [22] В свою очередь, большинство нейрональных апоптотических сигналов опосредовано связыванием нейротрофинов с p75NTR . [23] ПКС, возникающая во время развития мозга , ответственна за потерю большинства нейробластов и дифференцирующихся нейронов. [22] Это необходимо, потому что во время развития происходит массовое перепроизводство нейронов, которые необходимо уничтожить для достижения оптимального функционирования. [22] [23]
При развитии как периферической нервной системы (ПНС), так и центральной нервной системы (ЦНС) связывание p75NTR-нейротрофина активирует множество внутриклеточных путей, которые важны для регуляции апоптоза. [22] [24] Пронейротрофины (проНТ) представляют собой нейротрофины, которые высвобождаются в виде биологически активных нерасщепленных пропептидов . [22] В отличие от зрелых нейротрофинов, которые связываются с p75NTR с низким сродством, проНТ преимущественно связываются с p75NTR с высоким сродством. [25] [26] p75NTR содержит домен смерти на цитоплазматическом хвосте, который при расщеплении активирует путь апоптоза. [22] [23] [27] Связывание proNT (proNGF или proBDNF) с p75NTR и его корецептором сортилина ( который связывает продомен proNTs) вызывает p75NTR-зависимый каскад передачи сигнала . [22] [23] [25] [27] Расщепленный домен смерти p75NTR активирует N-концевую киназу c-Jun (JNK). [23] [28] [29] Активированная JNK перемещается в ядро , где фосфорилирует и трансактивирует c-Jun . [23] [28] Трансактивация c-Jun приводит к транскрипции проапоптотических факторов TFF-a, Fas-L и Bak . [22] [23] [25] [27] [28] [29] [30] Важность сортилина в p75NTR-опосредованном апоптозе подтверждается тем фактом, что ингибирование экспрессии сортилина в нейронах, экспрессирующих p75NTR, подавляет proNGF-опосредованный апоптоз. , а предотвращение связывания proBDNF с p75NTR и сортилином устраняли апоптотическое действие. [25] Активация p75NTR-опосредованного апоптоза гораздо более эффективна в отсутствие Trk-рецепторов из-за того, что активированные Trk-рецепторы подавляют каскад JNK. [29] [31]
Экспрессия рецепторов TrkA или TrkC в отсутствие нейротрофинов может приводить к апоптозу, но механизм плохо изучен. [32] Добавление NGF (для TrkA) или NT-3 (для TrkC) предотвращает этот апоптоз. [32] По этой причине TrkA и TrkC называются рецепторами зависимости , поскольку то, вызывают ли они апоптоз или выживание, зависит от присутствия нейротрофинов. [23] [33] Экспрессия TrkB, который обнаруживается главным образом в ЦНС, не вызывает апоптоза. [23] Считается, что это связано с тем, что он по-разному расположен в клеточной мембране, тогда как TrkA и TrkC локализованы совместно с p75NTR в липидных рафтах . [23] [32]
В ПНС (где в основном секретируются NGF, NT-3 и NT-4 ) судьба клеток определяется одним фактором роста (т.е. нейротрофинами). [25] [33] Однако в ЦНС (где BDNF в основном секретируется в спинном мозге , черной субстанции , миндалевидном теле , гипоталамусе , мозжечке , гиппокампе и коре ) больше факторов определяют судьбу клеток, включая нервную активность и вход нейротрансмиттеров . [25] [33] Также было показано, что нейротрофины в ЦНС играют более важную роль в дифференцировке и функционировании нервных клеток , а не в выживании. [33] По этим причинам, по сравнению с нейронами ПНС, нейроны ЦНС менее чувствительны к отсутствию одного нейротрофина или рецептора нейротрофина во время развития; за исключением нейронов таламуса и черной субстанции . [23]
Эксперименты по нокауту генов были проведены для выявления популяций нейронов как в ПНС, так и в ЦНС, на которые повлияла потеря различных нейротрофинов во время развития, а также степени, в которой эти популяции были затронуты. [23] Эти эксперименты по нокауту привели к потере нескольких популяций нейронов, включая сетчатку , холинергический ствол мозга и спинной мозг . [23] [25] Было обнаружено, что у мышей с нокаутом NGF была потеря большинства ганглиев дорсальных корешков (DRG), тройничных ганглиев и верхних шейных ганглиев . [23] [29] Жизнеспособность этих мышей была плохой. [23] У мышей с нокаутом BDNF наблюдалась утрата большинства вестибулярных ганглиев и умеренная потеря DRG, [34] тройничных ганглиев, узловых каменистых ганглиев и кохлеарных ганглиев. [23] [29] Кроме того, у них также были незначительные потери лицевых мотонейронов, расположенных в ЦНС. [23] [29] Жизнеспособность этих мышей была умеренной. [23] У мышей с нокаутом NT-4 наблюдались умеренные потери узловых каменистых ганглиев и незначительные потери DRG, тройничных ганглиев и вестибулярных ганглиев. [23] [29] Мыши с нокаутом NT-4 также имели незначительные потери лицевых мотонейронов. [23] [29] Эти мыши были очень жизнеспособны. [23] У мышей с нокаутом NT-3 наблюдалась утрата большинства DRG, тройничных ганглиев, кохлеарных ганглиев и верхних шейных ганглиев, а также умеренная потеря узловых каменистых ганглиев и вестибулярных ганглиев. [23] [29] Кроме того, у мышей с нокаутом NT-3 наблюдалась умеренная потеря спинальных моронейронов . [23] [29] Эти мыши имели очень низкую жизнеспособность. [23] Эти результаты показывают, что отсутствие различных нейротрофинов приводит к потере различных популяций нейронов (в основном в ПНС). [23] Кроме того, отсутствие сигнала выживания нейротрофинов приводит к апоптозу. [23]
Нейротрофические факторы — это полипептиды или небольшие белки, которые поддерживают рост, дифференцировку и выживание нейронов. Они оказывают свое действие путем активации тирозинкиназ.