stringtranslate.com

ПТПРЦ

Протеиновая тирозинфосфатаза, тип рецептора, C, также известная как PTPRC , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PTPRC . [5] PTPRC также известен как антиген CD45 (CD означает кластер дифференциации ), который изначально назывался общим лейкоцитарным антигеном ( LCA ). [6]

PTPRC является критическим ферментом, участвующим в регуляции функции иммунных клеток. PTPRC является трансмембранным протеином тирозинфосфатазой, экспрессируемой на поверхности всех ядросодержащих гемопоэтических клеток , в частности лимфоцитов . Он играет ключевую роль в активации и дифференциации Т-клеток , В-клеток и других иммунных клеток, модулируя сигнальные пути. Он функционирует путем дефосфорилирования определенных остатков тирозина на целевых белках, тем самым контролируя различные сигнальные процессы, необходимые для иммунного ответа и гомеостаза . [7] [8]

Функция

Белковый продукт этого гена, наиболее известный как CD45, является членом семейства протеинтирозинфосфатазы (PTP). PTP — это сигнальные молекулы, которые регулируют различные клеточные процессы, включая рост клеток, дифференциацию, митотический цикл и онкогенную трансформацию. CD45 содержит внеклеточный домен, один трансмембранный сегмент и два тандемных внутрицитоплазматических каталитических домена и, таким образом, принадлежит к семейству PTP рецепторного типа . [ необходима цитата ]

CD45 — это трансмембранный белок типа I , который присутствует в различных изоформах на всех дифференцированных гемопоэтических клетках (кроме эритроцитов и плазматических клеток ). [9] Было показано, что CD45 является важным регулятором сигнализации рецепторов антигенов Т- и В-клеток . Он функционирует либо посредством прямого взаимодействия с компонентами комплексов рецепторов антигенов через свой внеклеточный домен (форма костимуляции ), либо посредством активации различных киназ семейства Src, необходимых для сигнализации рецепторов антигенов через свой цитоплазматический домен. CD45 также подавляет киназы JAK и, таким образом, функционирует как отрицательный регулятор сигнализации рецепторов цитокинов . [ необходима цитата ]

Было описано множество вариантов альтернативно сплайсированных транскриптов этого гена, которые кодируют различные изоформы. [6] Антитела против различных изоформ CD45 используются в рутинной иммуногистохимии для дифференциации типов иммунных клеток, а также для дифференциации гистологических срезов лимфом и карцином . [10 ]

Изоформы

Семейство белков CD45 состоит из нескольких членов, которые являются продуктами одного сложного гена. Этот ген содержит 34 экзона , производя массивный белок с внеклеточными и цитоплазматическими доменами, которые оба необычно велики. Экзоны 4, 5 и 6 (соответствующие белковым областям A, B и C) альтернативно сплайсируются для получения до восьми различных белковых продуктов, включающих комбинации нуля, одного, двух или всех трех экзонов. [11]

Большой внеклеточный домен CD45 сильно гликозилирован, и эти восемь изоформ допускают широкое разнообразие в структуре его боковых цепей. Изоформы влияют на N-концевую область белка, которая линейно простирается от клетки и несет O-связанные гликановые цепи. [ необходима цитата ]

Изоформы CD45 демонстрируют специфическую для типа клеток и стадии дифференциации экспрессию, которая довольно хорошо сохраняется у млекопитающих. [7] Эти изоформы часто используются в качестве маркеров, которые идентифицируют и различают различные типы иммунных клеток.

Наивные Т-лимфоциты обычно положительны для CD45RA, который включает только область белка A. Активированные и памяти Т-лимфоциты экспрессируют CD45RO, самую короткую изоформу CD45, в которой отсутствуют все три области A, B и C. Эта самая короткая изоформа способствует активации Т-клеток. [ необходима цитата ]

CD45R (также известный как CD45RABC) содержит все три возможных экзона. Это самый длинный белок, который мигрирует на 200 кДа при выделении из Т-клеток. В-клетки также экспрессируют CD45R с более тяжелым гликозилированием, что приводит к молекулярной массе 220 кДа, отсюда и название B220 (изоформа В-клеток 220 кДа).

Взаимодействия

Было показано, что PTPRC взаимодействует с:

Недавно было показано, что CD45 взаимодействует с белком UL11 вируса ЦМВИ . Это взаимодействие приводит к функциональному параличу Т-клеток . [19] Кроме того, было показано, что CD45 является мишенью белка аденовируса вида D 19a E3/49K для ингибирования активации NK- и Т-клеток. [20]

Клиническое значение

CD45 — это панлейкоцитарная фракция белка с активностью тирозинфосфатазы, участвующая в регуляции передачи сигнала в кроветворении. CD45 не колокализован с липидными плотами на мышиных и человеческих нетрансформированных кроветворных клетках, но позиционирование CD45 в липидных плотах изменяется во время их онкогенной трансформации в острый миелоидный лейкоз . CD45 колокализован с липидными плотами на клетках ОМЛ, что способствует повышенной интенсивности сигнала GM-CSF , участвующего в пролиферации лейкозных клеток. [ необходима цитата ]

Терапия рака крови, включая острый миелоидный лейкоз, была предложена на основе концепции генетической модификации CD45 здоровых клеток, среди других клеточных маркеров, чтобы быть невосприимчивыми к лечению, которое убивает все нормальные клетки CD45, включая раковые. [21] Существует конъюгат антитела с лекарством , который убивает специфические клетки с неизмененным CD45, и были разработаны «защищенные» клетки с модифицированным CD45, которые избегают этого. [21] Трансплантация стволовых клеток крови будет использоваться для замены исходных здоровых клеток крови модифицированными стволовыми клетками, а затем будет применено лечение. [21]

Использовать как конгенный маркер

У мышей есть два идентифицируемых аллеля CD45: CD45.1 (исторически Ly5.1) и CD45.2 (исторически Ly5.2). [22] Считается, что эти два типа CD45 функционально идентичны. Таким образом, они обычно используются в научных исследованиях для идентификации клеток. Например, лейкоциты могут быть перенесены из донорской мыши CD45.1 в мышь-хозяина CD45.2 и впоследствии могут быть идентифицированы по их экспрессии CD45.1. Этот метод также обычно используется при создании химер . Альтернативной системой является использование аллелей CD90 (Thy1), которые используют систему CD90.1/CD90.2 таким же образом, как и систему CD45.1/CD45.2. [ необходима цитата ]

В 2016 году на основе C57BL/6 была создана новая мышь knock-in, которая стала идеальным конгенным штаммом. [23] Эта мышь, названная мышью CD45.1STEM, отличается от штамма C57BL/6 одной парой оснований, что приводит к изменению одной аминокислоты, что обеспечивает разницу в реактивности антител анти-CD45.1 и анти-CD45.2. Этот штамм был разработан для конкурентных анализов трансплантации костного мозга и продемонстрировал идеальную эквивалентность, в отличие от предыдущего стандарта, мыши "SJL", более формально известной как Pep Boy. [24]

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000262418 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000081237, ENSG00000262418 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026395 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kaplan R, Morse B, Huebner K, Croce C, Howk R, Ravera M и др. (сентябрь 1990 г.). «Клонирование трех человеческих тирозиновых фосфатаз выявляет мультигенное семейство рецептор-связанных белковых тирозиновых фосфатаз, экспрессируемых в мозге». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (18): 7000–7004. Bibcode : 1990PNAS...87.7000K. doi : 10.1073/pnas.87.18.7000 . PMC 54670. PMID  2169617. 
  6. ^ ab "Ген Entrez: протеинтирозинфосфатаза PTPRC, тип рецептора, C".
  7. ^ ab Hermiston ML, Xu Z, Weiss A (2003). "CD45: критический регулятор порогов сигнализации в иммунных клетках". Annual Review of Immunology . 21 : 107–137. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.140946. PMID  12414720.
  8. ^ Томас МЛ (1989). «Семейство общих антигенов лейкоцитов». Ежегодный обзор иммунологии . 7 : 339–69. doi :10.1146/annurev.iy.07.040189.002011. PMID  2523715.
  9. ^ Холмс Н. (февраль 2006 г.). «CD45: еще не все кристально ясно». Иммунология . 117 (2): 145–155. doi :10.1111/j.1365-2567.2005.02265.x. PMC 1782222. PMID  16423050 . 
  10. ^ Леонг AS, Купер K, Леонг FJ (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Greenwich Medical Media, Ltd. стр. 121–124. ISBN 1-84110-100-1.
  11. ^ "Мини-обзор: характеристика и изоформы CD45". Bio-Rad Laboratories, Inc.
  12. ^ Arendt CW, Ostergaard HL (май 1997). «Идентификация связанных с CD45 белков 116-кДа и 80-кДа как альфа- и бета-субъединиц альфа-глюкозидазы II». Журнал биологической химии . 272 ​​(20): 13117–13125. doi : 10.1074/jbc.272.20.13117 . PMID  9148925.
  13. ^ Baldwin TA, Gogela-Spehar M, Ostergaard HL (октябрь 2000 г.). «Специфические изоформы резидентного белка эндоплазматического ретикулума глюкозидазы II ассоциируются с протеин-тирозинфосфатазой CD45 посредством лектин-подобного взаимодействия». Журнал биологической химии . 275 (41): 32071–32076. doi : 10.1074/jbc.M003088200 . PMID  10921916.
  14. ^ Baldwin TA, Ostergaard HL (октябрь 2001 г.). «Изменения в развитии, регулируемые связью глюкозидазы II с протеин-тирозинфосфатазой CD45 и содержанием углеводов в ней». Журнал иммунологии . 167 (7): 3829–3835. doi : 10.4049/jimmunol.167.7.3829 . PMID  11564800.
  15. ^ Brown VK, Ogle EW, Burkhardt AL, Rowley RB, Bolen JB, Justement LB (июнь 1994 г.). «Множественные компоненты комплекса рецепторов антигенов В-клеток ассоциируются с протеиновой тирозиновой фосфатазой, CD45». Журнал биологической химии . 269 (25): 17238–17244. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32545-0 . PMID  7516335.
  16. ^ Koretzky GA, Kohmetscher M, Ross S (апрель 1993 г.). «Активность киназы, ассоциированной с CD45, требует экспрессии lck, но не рецептора Т-клеток в линии Т-клеток Jurkat». Журнал биологической химии . 268 (12): 8958–8964. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52965-3 . PMID  8473339.
  17. ^ Ng DH, Watts JD, Aebersold R, Johnson P (январь 1996 г.). «Демонстрация прямого взаимодействия между p56lck и цитоплазматическим доменом CD45 in vitro». Журнал биологической химии . 271 (3): 1295–1300. doi : 10.1074/jbc.271.3.1295 . PMID  8576115.
  18. ^ Wu L, Fu J, Shen SH (апрель 2002 г.). «SKAP55 в сочетании с CD45 положительно регулирует транскрипцию генов, опосредованную рецептором Т-клеток». Молекулярная и клеточная биология . 22 (8): 2673–2686. doi :10.1128/mcb.22.8.2673-2686.2002. PMC 133720. PMID  11909961 . 
  19. ^ Габаев И., Штайнбрюк Л., Покойски С., Пич А., Стэнтон Р.Дж., Швинцер Р. и др. (декабрь 2011 г.). «Белок цитомегаловируса человека UL11 взаимодействует с рецепторной тирозиновой фосфатазой CD45, что приводит к функциональному параличу Т-клеток». PLoS Pathogens . 7 (12): e1002432. doi : 10.1371/journal.ppat.1002432 . PMC 3234252. PMID  22174689 . 
  20. ^ Windheim M, Southcombe JH, Kremmer E, Chaplin L, Urlaub D, Falk CS и др. (декабрь 2013 г.). «Уникальный секретируемый белок аденовируса E3 связывается с общим антигеном лейкоцитов CD45 и модулирует функции лейкоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (50): E4884–E4893. doi :10.1073/pnas.1312420110. PMC 3864294. PMID  24218549 . 
  21. ^ abc Mole B (2024-07-15). «Генетическая маскировка здоровых клеток открывает дверь к универсальной терапии рака крови». Ars Technica . Получено 2024-07-15 .
  22. ^ Mobraaten LE (1994). "JAX NOTES: Ly5 Gene Nomenclature, C57BL/6J and SJL/J - A History of Change". Лаборатория Джексона. Архивировано из оригинала 2015-01-08 . Получено 2015-01-08 .
  23. ^ Mercier FE, Sykes DB, Scadden DT (июнь 2016 г.). «Мутация единичного целевого экзона создает настоящую конгенную мышь для конкурентной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: мышь C57BL/6-CD45.1(STEM)». Stem Cell Reports . 6 (6): 985–992. doi : 10.1016/j.stemcr.2016.04.010. PMC 4911492. PMID  27185283. 
  24. ^ "002014 - B6.SJL-Ptprc Pepc/BoyJ". www.jax.org . Получено 2020-10-11 .

Библиография

Внешние ссылки