CDKL5 — это ген , который обеспечивает инструкции для создания белка, называемого циклин-зависимой киназой 5, также известной как серин/треониновая киназа 9 (STK9), который необходим для нормального развития мозга. Мутации в гене могут вызывать дефицит белка. Ген регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической сигнализации и контроля экспрессии генов. [5] Белок CDKL5 действует как киназа , которая является ферментом, который изменяет активность других белков, добавляя кластер атомов кислорода и фосфора ( фосфатную группу) в определенных положениях. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы определить, какие белки являются мишенью белка CDKL5. [6]
Белок CDKL5 действует как киназа , фермент, который модулирует активность других белков, добавляя фосфатную группу в определенные позиции. Белок CDKL5 регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической сигнализации и посредством контроля экспрессии генов, играя решающую роль в развитии и поддержании нервной системы.
Исследования показали, что белок CDKL5 взаимодействует с различными сигнальными путями и играет роль в контроле высвобождения нейротрансмиттеров, синаптической пластичности и выживаемости клеток. Было также показано, что белок CDKL5 регулирует активность генов, участвующих в развитии нейронов и формировании синаптических связей.
Исследователи активно работают над тем, чтобы лучше понять роль белка CDKL5 в развитии мозга и основные механизмы расстройств CDKL5. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие белки являются мишенью белка CDKL5, а также разработать эффективные методы лечения для людей, страдающих расстройствами CDKL5.
Мутации
Мутации в гене CDKL5 вызывают дефицит CDKL5 . [7] Ранее дефицит CDKL5 считался вариантом синдрома Ретта из-за некоторого сходства в клинической картине. [8] Синдром дефицита CDKL5 теперь известен как независимая клиническая единица, вызванная мутациями в отдельном гене, сцепленном с Х-хромосомой, и считается отдельным от синдрома Ретта, а не его вариантом. [9] Хотя CDKL5 в основном встречается у девочек, он также наблюдался и у мальчиков. [10] Это расстройство включает в себя многие из признаков классического синдрома Ретта, включая проблемы развития, потерю языковых навыков и повторяющиеся движения заламывания рук или «мытья рук»), но также вызывает повторяющиеся судороги, начинающиеся в младенчестве. Некоторые мутации CDKL5 изменяют одну аминокислоту в области белка CDKL5, которая имеет решающее значение для его функции киназы. Другие мутации приводят к образованию аномально короткой, нефункционирующей версии белка. Было обнаружено не менее 50 мутаций в этом гене, вызывающих заболевания. [11]
Дальнейшее подтверждение того, что CDKL5 является независимым расстройством со своими собственными характеристиками, предоставлено исследованием 2016 года, которое пришло к выводу, что клинические проявления двух расстройств не идентичны. [12] Одно время считалось, что мутации в гене CDKL5 вызывают расстройство, называемое синдромом инфантильных спазмов, сцепленным с Х-хромосомой (ISSX), [13] [14] или синдромом Веста . [15] [16] Исследования установили, что расстройство CDKL5 является отдельной клинической единицей.
Исследования на животных
Ингибиторы GSK3β у мышей с нокаутом CDKL5 (CDKL5 -/Y) обеспечивают нормальное развитие гиппокампа и обучение. [17]
Ген CDKL5 расположен на коротком (p) плече X-хромосомы в позиции 22. [26] Точнее, ген CDKL5 расположен от пары оснований 18 443 724 до пары оснований 18 671 748 на X-хромосоме. [6]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000008086 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031292 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Kilstrup-Nielsen C, Rusconi L, La Montanara P, Ciceri D, Bergo A, Bedogni F, Landsberger N (2012). «Что мы знаем и хотели бы знать о CDKL5 и его участии в эпилептической энцефалопатии». (вторично). Neural Plasticity . 2012 : 1–11. doi : 10.1155/2012/728267 . PMC 3385648. PMID 22779007 .
^ ab CDKL5 на Genetics Home Reference
^ "Расстройство дефицита CDKL5". Medlineplus . Получено 30 июня 2021 г.
^ Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (январь 2005 г.). «Синдром Ретта: клинический обзор и генетическое обновление». (вторично). Журнал медицинской генетики . 42 (1): 1–7. doi :10.1136/jmg.2004.027730. PMC 1735910. PMID 15635068 .
^ Fehr S, Wilson M, Downs J, Williams S, Murgia A, Sartori S, Vecchi M, Ho G, Polli R, Psoni S, Bao X, de Klerk N, Leonard H, Christodoulou J (март 2013 г.). «Расстройство CDKL5 — это независимая клиническая единица, связанная с энцефалопатией с ранним началом». (первичная). European Journal of Human Genetics . 21 (3): 266–73. doi :10.1038/ejhg.2012.156. PMC 3573195. PMID 22872100 .
^ Wong VC, Kwong AK (апрель 2015 г.). «Вариант CDKL5 у мальчика с детской эпилептической энцефалопатией: отчет о случае». Brain & Development . 37 (4): 446–8. doi :10.1016/j.braindev.2014.07.003. PMID 25085838. S2CID 29966110.
^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID 31819097.
^ Mangatt M, Wong K, Anderson B, Epstein A, Hodgetts S, Leonard H, Downs J (2016-01-01). «Распространенность и начало сопутствующих заболеваний при расстройстве CDKL5 отличаются от синдрома Ретта». Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 : 39. doi : 10.1186/s13023-016-0418-y . PMC 4832563. PMID 27080038 .
^ "Синдром инфантильного спазма, сцепленный с Х-хромосомой". Архивировано из оригинала 2011-02-27 . Получено 2010-06-05 .
^ Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, Hollway G, Schwinger E, Kübart S, Menzel C, Hoeltzenbein M, Tommerup N, Eyre H, Harbord M, Haan E, Sutherland GR , Ropers HH, Gécz J (июнь 2003 г.). «Нарушение гена серин/треониновой киназы 9 вызывает тяжелые инфантильные спазмы, сцепленные с Х-хромосомой, и умственную отсталость». (первичный). American Journal of Human Genetics . 72 (6): 1401–11. doi :10.1086/375538. PMC 1180301 . PMID 12736870.
^ Като М (август 2006 г.). «Новая парадигма синдрома Веста на основе молекулярной и клеточной биологии». (вторично). Epilepsy Research . 70 (Suppl 1): S87–95. doi :10.1016/j.eplepsyres.2006.02.008. PMID 16806828. S2CID 9806578.
^ Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E (2015). «Ингибирование GSK3β спасает развитие гиппокампа и обучение в мышиной модели расстройства CDKL5». Neurobiology of Disease . 82 : 298–310. doi : 10.1016/j.nbd.2015.06.018. PMID 26143616. S2CID 207069267.
^ Делла Сала Г, Путиньяно Э, Челини Г, Мелани Р, Кальканьо Э, Мишель Ратто Г, Амендола Э, Гросс КТ, Джустетто М, Пиццоруссо Т (2015). «Нестабильность дендритных шипиков в мышиной модели расстройства CDKL5 устраняется инсулиноподобным фактором роста 1» (PDF) . Биологическая психиатрия . 80 (4): 302–311. doi :10.1016/j.biopsych.2015.08.028. hdl : 2158/1012551 . PMID 26452614. S2CID 206105378.
^ Müller A, Helbig I, Jansen C, Bast T, Guerrini R, Jähn J, et al. (Январь 2016). «Ретроспективная оценка низкой долгосрочной эффективности противоэпилептических препаратов и кетогенной диеты у 39 пациентов с эпилепсией, связанной с CDKL5». European Journal of Paediatric Neurology . 20 (1): 147–51. doi :10.1016/j.ejpn.2015.09.001. hdl : 10067/1315500151162165141 . PMID 26387070.
^ Olson, Heather E.; Daniels, Carolyn I.; Haviland, Isabel; Swanson, Lindsay C.; Greene, Caitlin A.; Denny, Anne Marie M.; Demarest, Scott T.; Pestana-Knight, Elia; Zhang, Xiaoming; Moosa, Ahsan N.; Fidell, Andrea (декабрь 2021 г.). «Современное неврологическое лечение и новые методы лечения при расстройстве дефицита CDKL5». Журнал нарушений нейроразвития . 13 (1): 40. doi : 10.1186/s11689-021-09384-z . ISSN 1866-1947. PMC 8447578. PMID 34530725 .
^ Аледо-Серрано, Анхель; Гомес-Иглесиас, Патрисия; Толедано, Рафаэль; Гарсия-Пеньяс, Хуан Хосе; Гарсиа-Моралес, Ирен; Ансионес, Карла; Сото-Инсуга, Виктор; Бенке, Тимоти А.; дель Пино, Изабель; Хиль-Нагель, Антонио (май 2021 г.). «Блокаторы натриевых каналов для лечения эпилепсии при дефиците CDKL5: результаты многоцентровой когорты». Эпилепсия и поведение . 118 : 107946. doi : 10.1016/j.yebeh.2021.107946. PMID 33848848. S2CID 233202425.
^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2023-10-02). "Обзор испытаний лекарственных средств: ZTALMY". FDA .
^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2023-01-10). "Одобрение новых лекарственных препаратов 2022". FDA .
^ "Доклиническая программа по дефициту циклин-зависимой киназы 5 (CDKL5)". Пресс-релиз Amicus Therapeutics (пресс-релиз). 6 июля 2016 г.
^ Montini E, Andolfi G, Caruso A, Buchner G, Walpole SM, Mariani M, Consalez G, Trump D, Ballabio A, Franco B (август 1998 г.). «Идентификация и характеристика нового гена серин-треониновой киназы из региона Xp22». (первичный). Genomics . 51 (3): 427–33. doi :10.1006/geno.1998.5391. PMID 9721213.
Дальнейшее чтение
Ricciardi S, Kilstrup-Nielsen C, Bienvenu T, Jacquette A, Landsberger N, Broccoli V (декабрь 2009 г.). "CDKL5 влияет на активность сплайсинга РНК, связываясь с молекулярным аппаратом ядерного спекла" (PDF) . Human Molecular Genetics . 18 (23): 4590–602. doi : 10.1093/hmg/ddp426 . PMID 19740913.
Grosso S, Brogna A, Bazzotti S, Renieri A, Morgese G, Balestri P (май 2007 г.). «Припадки и электроэнцефалографические данные при мутациях CDKL5: отчет о случае и обзор». Brain & Development . 29 (4): 239–42. doi :10.1016/j.braindev.2006.09.001. PMID 17049193. S2CID 10356490.
Rosas-Vargas H, Bahi-Buisson N, Philippe C, Nectoux J, Girard B, N'Guyen Morel MA, Gitiaux C, Lazaro L, Odent S, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (март 2008 г.). «Нарушение ядерной локализации CDKL5 как причина тяжелой детской энцефалопатии». Журнал медицинской генетики . 45 (3): 172–8. doi :10.1136/jmg.2007.053504. PMID 17993579. S2CID 22176088.
Бахи-Бюиссон Н, Каминска А, Боддарт Н, Рио М, Афенжар А, Жерар М, Джулиано Ф, Мотт Дж, Эрон Д, Морель М.А., Плуэн П., Ришельм К., Де Порт В., Дюлак О., Филипп С., Широн С. , Наббут Р., Бьенвеню Т. (июнь 2008 г.). «Три стадии эпилепсии у пациентов с мутациями CDKL5». Эпилепсия . 49 (6): 1027–37. дои : 10.1111/j.1528-1167.2007.01520.x. PMID 18266744. S2CID 25784794.
Mei D, Marini C, Novara F, Bernardina BD, Granata T, Fontana E, Parrini E, Ferrari AR, Murgia A, Zuffardi O, Guerrini R (апрель 2010 г.). "Геномные делеции Xp22.3, связанные с геном CDKL5 у девочек с ранней эпилептической энцефалопатией". Epilepsia . 51 (4): 647–54. doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02308.x . PMID 19780792.
Бахи-Бюиссон Н, Некту Х, Росас-Варгас Х, Миль М, Боддарт Н, Жирар Б, Кансес С, Виль Д, Афенхар А, Рио М, Эрон Д, Нгуен Морель М.А., Арзиманоглу А, Филипп С, Жонво П., Челли Дж., Бьенвеню Т. (октябрь 2008 г.). «Ключевые клинические особенности для выявления девочек с мутациями CDKL5». Мозг . 131 (Часть 10): 2647–61. дои : 10.1093/brain/awn197 . ПМИД 18790821.
Nabbout R, Depienne C, Chipaux M, Girard B, Souville I, Trouillard O, Dulac O, Chelly J, Afenjar A, Héron D, Leguern E, Beldjord C, Bienvenu T, Bahi-Buisson N (ноябрь 2009 г.). "Мутации CDKL5 и ARX не ответственны за раннее начало тяжелой миоклонической эпилепсии у младенцев". Epilepsy Research . 87 (1): 25–30. doi :10.1016/j.eplepsyres.2009.07.004. PMID 19734009. S2CID 8493096.
Rusconi L, Salvatoni L, Giudici L, Bertani I, Kilstrup-Nielsen C, Broccoli V, Landsberger N (октябрь 2008 г.). «Экспрессия CDKL5 модулируется во время развития нейронов, а ее субклеточное распределение строго регулируется C-концевым хвостом». Журнал биологической химии . 283 (44): 30101–11. doi : 10.1074/jbc.M804613200 . PMC 2662074 . PMID 18701457.
Nemos C, Lambert L, Giuliano F, Doray B, Roubertie A, Goldenberg A, Delobel B, Layet V, N'guyen MA, Saunier A, Verneau F, Jonveaux P, Philippe C (октябрь 2009 г.). «Мутационный спектр CDKL5 при энцефалопатиях с ранним началом: исследование большой группы французских пациентов и обзор литературы». Clinical Genetics . 76 (4): 357–71. doi :10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x. PMID 19793311. S2CID 39651970.
Elia M, Falco M, Ferri R, Spalletta A, Bottitta M, Calabrese G, Carotenuto M, Musumeci SA, Lo Giudice M, Fichera M (сентябрь 2008 г.). «Мутации CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и рано начинающейся трудноизлечимой эпилепсией». Neurology . 71 (13): 997–9. doi :10.1212/01.wnl.0000326592.37105.88. PMID 18809835. S2CID 24945396.
Barbe L, Lundberg E, Oksvold P, Stenius A, Lewin E, Björling E, Asplund A, Pontén F, Brismar H, Uhlén M, Andersson-Svahn H (март 2008 г.). «К конфокальному субклеточному атласу человеческого протеома». Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (3): 499–508. doi : 10.1074/mcp.M700325-MCP200 . PMID 18029348.
Russo S, Marchi M, Cogliati F, Bonati MT, Pintaudi M, Veneselli E, Saletti V, Balestrini M, Ben-Zeev B, Larizza L (июль 2009 г.). «Новые мутации в гене CDKL5, прогнозируемые эффекты и ассоциированные фенотипы» (PDF) . Neurogenetics . 10 (3): 241–50. doi :10.1007/s10048-009-0177-1. hdl : 2434/70585 . PMID 19241098. S2CID 21014209.
Li MR, Pan H, Bao XH, Zhu XW, Cao GN, Zhang YZ, Wu XR (февраль 2009 г.). "[Мутация гена метил-CpG-связывающего белка 2 и гена CDKL5 у пациентов с синдромом Ретта: анализ 177 китайских педиатрических пациентов]". Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 89 (4): 224–9. PMID 19552836.
Li MR, Pan H, Bao XH, Zhang YZ, Wu XR (2007). «Анализ мутаций генов MECP2 и CDKL5 у китайских пациентов с синдромом Ретта». Журнал генетики человека . 52 (1): 38–47. doi : 10.1007/s10038-006-0079-0 . PMID 17089071.
Fichou Y, Bieth E, Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, Chelly J, Chaix Y, Bienvenu T (июль 2009 г.). "Re: мутации CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и рано начинающейся трудноизлечимой эпилепсией". Neurology . 73 (1): 77–8, ответ автора 78. doi :10.1212/01.wnl.0000349658.05677.d7. PMID 19564592. S2CID 38029402.
Pintaudi M, Baglietto MG, Gaggero R, Parodi E, Pessagno A, Marchi M, Russo S, Veneselli E (февраль 2008 г.). «Клинические и электроэнцефалографические особенности у пациентов с мутациями CDKL5: два новых итальянских случая и обзор литературы». Epilepsy & Behavior . 12 (2): 326–31. doi :10.1016/j.yebeh.2007.10.010. PMID 18063413. S2CID 23638932.
Erez A, Patel AJ, Wang X, Xia Z, Bhatt SS, Craigen W, Cheung SW, Lewis RA, Fang P, Davenport SL, Stankiewicz P, Lalani SR (октябрь 2009 г.). «Alu-специфические микрогомологические делеции в CDKL5 у женщин с ранним приступом эпилепсии». Neurogenetics . 10 (4): 363–9. doi :10.1007/s10048-009-0195-z. PMID 19471977. S2CID 1431977.
Psoni S, Willems PJ, Kanavakis E, Mavrou A, Frissyra H, Traeger-Synodinos J, Sofokleous C, Makrythanassis P, Kitsiou-Tzeli S (март 2010 г.). "Новая мутация p.Arg970X в последнем экзоне гена CDKL5, приводящая к позднему началу эпилептического расстройства". European Journal of Paediatric Neurology . 14 (2): 188–91. doi :10.1016/j.ejpn.2009.03.006. PMID 19428276.
Wu C, Ma MH, Brown KR, Geisler M, Li L, Tzeng E, Jia CY, Jurisica I, Li SS (июнь 2007 г.). «Систематическая идентификация опосредованных доменом SH3 человеческих белок-белковых взаимодействий с помощью скрининга пептидных массивов». Proteomics . 7 (11): 1775–85. doi :10.1002/pmic.200601006. PMID 17474147. S2CID 22474278.
Внешние ссылки
Расположение генома человека CDKL5 и страница с подробностями гена CDKL5 в браузере геномов UCSC .