stringtranslate.com

CDKL5

CDKL5 — это ген , который обеспечивает инструкции для создания белка, называемого циклин-зависимой киназой 5, также известной как серин/треониновая киназа 9 (STK9), который необходим для нормального развития мозга. Мутации в гене могут вызывать дефицит белка. Ген регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической сигнализации и контроля экспрессии генов. [5] Белок CDKL5 действует как киназа , которая является ферментом, который изменяет активность других белков, добавляя кластер атомов кислорода и фосфора ( фосфатную группу) в определенных положениях. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы определить, какие белки являются мишенью белка CDKL5. [6]

Белок CDKL5 действует как киназа , фермент, который модулирует активность других белков, добавляя фосфатную группу в определенные позиции. Белок CDKL5 регулирует морфологию нейронов посредством цитоплазматической сигнализации и посредством контроля экспрессии генов, играя решающую роль в развитии и поддержании нервной системы.

Исследования показали, что белок CDKL5 взаимодействует с различными сигнальными путями и играет роль в контроле высвобождения нейротрансмиттеров, синаптической пластичности и выживаемости клеток. Было также показано, что белок CDKL5 регулирует активность генов, участвующих в развитии нейронов и формировании синаптических связей.

Исследователи активно работают над тем, чтобы лучше понять роль белка CDKL5 в развитии мозга и основные механизмы расстройств CDKL5. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие белки являются мишенью белка CDKL5, а также разработать эффективные методы лечения для людей, страдающих расстройствами CDKL5.

Мутации

Мутации в гене CDKL5 вызывают дефицит CDKL5 . [7] Ранее дефицит CDKL5 считался вариантом синдрома Ретта из-за некоторого сходства в клинической картине. [8] Синдром дефицита CDKL5 теперь известен как независимая клиническая единица, вызванная мутациями в отдельном гене, сцепленном с Х-хромосомой, и считается отдельным от синдрома Ретта, а не его вариантом. [9] Хотя CDKL5 в основном встречается у девочек, он также наблюдался и у мальчиков. [10] Это расстройство включает в себя многие из признаков классического синдрома Ретта, включая проблемы развития, потерю языковых навыков и повторяющиеся движения заламывания рук или «мытья рук»), но также вызывает повторяющиеся судороги, начинающиеся в младенчестве. Некоторые мутации CDKL5 изменяют одну аминокислоту в области белка CDKL5, которая имеет решающее значение для его функции киназы. Другие мутации приводят к образованию аномально короткой, нефункционирующей версии белка. Было обнаружено не менее 50 мутаций в этом гене, вызывающих заболевания. [11]

Дальнейшее подтверждение того, что CDKL5 является независимым расстройством со своими собственными характеристиками, предоставлено исследованием 2016 года, которое пришло к выводу, что клинические проявления двух расстройств не идентичны. [12] Одно время считалось, что мутации в гене CDKL5 вызывают расстройство, называемое синдромом инфантильных спазмов, сцепленным с Х-хромосомой (ISSX), [13] [14] или синдромом Веста . [15] [16] Исследования установили, что расстройство CDKL5 является отдельной клинической единицей.

Исследования на животных

Ингибиторы GSK3β у мышей с нокаутом CDKL5 (CDKL5 -/Y) обеспечивают нормальное развитие гиппокампа и обучение. [17]

Лечение IGF-1 у мышей с нокаутированным CDKL5 восстанавливает синаптическую функцию. [ необходимо дальнейшее объяснение ] [18]

Терапевтика

Противосудорожные препараты были основой лечения для большинства пострадавших людей. Они имеют ограниченную эффективность, что указывает на острую необходимость в разработке новых стратегий лечения для пациентов. [19] Некоторые методы лечения могут оказаться эффективными у соответствующей доли пациентов, например, вальпроевая кислота , вигабатрин , клобазам или блокаторы натриевых каналов , а также кетогенная диета [20] [21]

Ганаксолон (торговая марка Ztalmy ) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в марте 2022 года [22] [23] и признан Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) первым в своем классе лекарством . [24] Ганаксолон, нейроактивный стероид гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) A, положительный модулятор рецепторов , лечит судороги у людей с дефицитом CDKL5. [22]

Заместительная терапия белком CDKL5 находится в стадии разработки. [25]

Расположение

CDKL5 в X-хромосоме
CDKL5 в X-хромосоме

Ген CDKL5 расположен на коротком (p) плече X-хромосомы в позиции 22. [26] Точнее, ген CDKL5 расположен от пары оснований 18 443 724 до пары оснований 18 671 748 на X-хромосоме. [6]

МКБ-10

Г40.42

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000008086 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031292 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kilstrup-Nielsen C, Rusconi L, La Montanara P, Ciceri D, Bergo A, Bedogni F, Landsberger N (2012). «Что мы знаем и хотели бы знать о CDKL5 и его участии в эпилептической энцефалопатии». (вторично). Neural Plasticity . 2012 : 1–11. doi : 10.1155/2012/728267 . PMC 3385648. PMID  22779007 . 
  6. ^ ab CDKL5 на Genetics Home Reference
  7. ^ "Расстройство дефицита CDKL5". Medlineplus . Получено 30 июня 2021 г.
  8. ^ Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (январь 2005 г.). «Синдром Ретта: клинический обзор и генетическое обновление». (вторично). Журнал медицинской генетики . 42 (1): 1–7. doi :10.1136/jmg.2004.027730. PMC 1735910. PMID  15635068 . 
  9. ^ Fehr S, Wilson M, Downs J, Williams S, Murgia A, Sartori S, Vecchi M, Ho G, Polli R, Psoni S, Bao X, de Klerk N, Leonard H, Christodoulou J (март 2013 г.). «Расстройство CDKL5 — это независимая клиническая единица, связанная с энцефалопатией с ранним началом». (первичная). European Journal of Human Genetics . 21 (3): 266–73. doi :10.1038/ejhg.2012.156. PMC 3573195. PMID 22872100  . 
  10. ^ Wong VC, Kwong AK (апрель 2015 г.). «Вариант CDKL5 у мальчика с детской эпилептической энцефалопатией: отчет о случае». Brain & Development . 37 (4): 446–8. doi :10.1016/j.braindev.2014.07.003. PMID  25085838. S2CID  29966110.
  11. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  12. ^ Mangatt M, Wong K, Anderson B, Epstein A, Hodgetts S, Leonard H, Downs J (2016-01-01). «Распространенность и начало сопутствующих заболеваний при расстройстве CDKL5 отличаются от синдрома Ретта». Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 : 39. doi : 10.1186/s13023-016-0418-y . PMC 4832563. PMID  27080038 . 
  13. ^ "Синдром инфантильного спазма, сцепленный с Х-хромосомой". Архивировано из оригинала 2011-02-27 . Получено 2010-06-05 .
  14. ^ Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, Hollway G, Schwinger E, Kübart S, Menzel C, Hoeltzenbein M, Tommerup N, Eyre H, Harbord M, Haan E, Sutherland GR , Ropers HH, Gécz J (июнь 2003 г.). «Нарушение гена серин/треониновой киназы 9 вызывает тяжелые инфантильные спазмы, сцепленные с Х-хромосомой, и умственную отсталость». (первичный). American Journal of Human Genetics . 72 (6): 1401–11. doi :10.1086/375538. PMC 1180301 . PMID  12736870. 
  15. ^ "Синдром Веста". Архивировано из оригинала 2010-06-10 . Получено 2010-06-05 .
  16. ^ Като М (август 2006 г.). «Новая парадигма синдрома Веста на основе молекулярной и клеточной биологии». (вторично). Epilepsy Research . 70 (Suppl 1): S87–95. doi :10.1016/j.eplepsyres.2006.02.008. PMID  16806828. S2CID  9806578.
  17. ^ Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E (2015). «Ингибирование GSK3β спасает развитие гиппокампа и обучение в мышиной модели расстройства CDKL5». Neurobiology of Disease . 82 : 298–310. doi : 10.1016/j.nbd.2015.06.018. PMID  26143616. S2CID  207069267.
  18. ^ Делла Сала Г, Путиньяно Э, Челини Г, Мелани Р, Кальканьо Э, Мишель Ратто Г, Амендола Э, Гросс КТ, Джустетто М, Пиццоруссо Т (2015). «Нестабильность дендритных шипиков в мышиной модели расстройства CDKL5 устраняется инсулиноподобным фактором роста 1» (PDF) . Биологическая психиатрия . 80 (4): 302–311. doi :10.1016/j.biopsych.2015.08.028. hdl : 2158/1012551 . PMID  26452614. S2CID  206105378.
  19. ^ Müller A, Helbig I, Jansen C, Bast T, Guerrini R, Jähn J, et al. (Январь 2016). «Ретроспективная оценка низкой долгосрочной эффективности противоэпилептических препаратов и кетогенной диеты у 39 пациентов с эпилепсией, связанной с CDKL5». European Journal of Paediatric Neurology . 20 (1): 147–51. doi :10.1016/j.ejpn.2015.09.001. hdl : 10067/1315500151162165141 . PMID  26387070.
  20. ^ Olson, Heather E.; Daniels, Carolyn I.; Haviland, Isabel; Swanson, Lindsay C.; Greene, Caitlin A.; Denny, Anne Marie M.; Demarest, Scott T.; Pestana-Knight, Elia; Zhang, Xiaoming; Moosa, Ahsan N.; Fidell, Andrea (декабрь 2021 г.). «Современное неврологическое лечение и новые методы лечения при расстройстве дефицита CDKL5». Журнал нарушений нейроразвития . 13 (1): 40. doi : 10.1186/s11689-021-09384-z . ISSN  1866-1947. PMC 8447578. PMID 34530725  . 
  21. ^ Аледо-Серрано, Анхель; Гомес-Иглесиас, Патрисия; Толедано, Рафаэль; Гарсия-Пеньяс, Хуан Хосе; Гарсиа-Моралес, Ирен; Ансионес, Карла; Сото-Инсуга, Виктор; Бенке, Тимоти А.; дель Пино, Изабель; Хиль-Нагель, Антонио (май 2021 г.). «Блокаторы натриевых каналов для лечения эпилепсии при дефиците CDKL5: результаты многоцентровой когорты». Эпилепсия и поведение . 118 : 107946. doi : 10.1016/j.yebeh.2021.107946. PMID  33848848. S2CID  233202425.
  22. ^ ab "DailyMed - ZTALMY- ganaxolone suspension". dailymed.nlm.nih.gov . Получено 2024-09-12 .
  23. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2023-10-02). "Обзор испытаний лекарственных средств: ZTALMY". FDA .
  24. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2023-01-10). "Одобрение новых лекарственных препаратов 2022". FDA .
  25. ^ "Доклиническая программа по дефициту циклин-зависимой киназы 5 (CDKL5)". Пресс-релиз Amicus Therapeutics (пресс-релиз). 6 июля 2016 г.
  26. ^ Montini E, Andolfi G, Caruso A, Buchner G, Walpole SM, Mariani M, Consalez G, Trump D, Ballabio A, Franco B (август 1998 г.). «Идентификация и характеристика нового гена серин-треониновой киназы из региона Xp22». (первичный). Genomics . 51 (3): 427–33. doi :10.1006/geno.1998.5391. PMID  9721213.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки