stringtranslate.com

Ингибитор циклооксигеназы-2

Ингибиторы циклооксигеназы-2 ( ингибиторы ЦОГ-2 ), также известные как коксибы , представляют собой тип нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые непосредственно воздействуют на циклооксигеназу-2 ( ЦОГ-2 ), фермент, ответственный за воспаление и боль . Селективное воздействие на ЦОГ-2 снижает риск язвенной болезни и является основной особенностью целекоксиба , рофекоксиба и других представителей этого класса препаратов. [1]

После того, как несколько препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, были одобрены для продажи, данные клинических испытаний показали, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают значительное увеличение частоты сердечных приступов и инсультов, при этом некоторые препараты этого класса имеют больший риск, чем другие. Рофекоксиб (продаваемый под торговой маркой Vioxx) был снят с рынка в 2004 году из-за этих опасений, в то время как целекоксиб (продаваемый под торговой маркой Celebrex) и традиционные НПВП получили предупреждения в рамке на своих этикетках. Многие ингибиторы ЦОГ-2 были удалены с рынка США. По состоянию на декабрь 2011 года только Целебрекс (целекоксиб) все еще доступен для покупки в США. В Европейском Союзе целекоксиб, парекоксиб и эторикоксиб одобрены к использованию Европейским агентством по лекарственным средствам . [2]

Парацетамол (ацетаминофен) ингибирует ЦОГ-2 почти исключительно в головном мозге и лишь в минимальной степени в остальной части тела, хотя он не считается НПВП, поскольку обладает лишь незначительной противовоспалительной активностью. [3] [4]

Медицинское использование

Некоторые ингибиторы ЦОГ-2 используются в однократной дозе для лечения боли после операции. [5] [6] В этой роли эторикоксиб оказывается не хуже, если не лучше, чем другие обезболивающие, а целекоксиб, по-видимому, примерно так же полезен, как ибупрофен . [7] [8]

НПВП часто используются при лечении острых приступов подагры . Ингибиторы ЦОГ-2, по-видимому, действуют так же хорошо, как и неселективные НПВП, такие как аспирин. [9] Их не сравнивали с другими вариантами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды . [9] [10]

Рак

ЦОГ-2, по-видимому, связан с раком и аномальными новообразованиями в кишечном тракте. Сверхэкспрессия ЦОГ-2 приводит к избытку простагландинов, которые, как было показано, увеличивают вероятность колоректального рака . [11] Было показано, что ингибиторы ЦОГ снижают возникновение рака и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел некоторые исследования ЦОГ-2 и рака. [12] ЦОГ-2 может действовать как противоопухолевый фермент, но только в определенных случаях. [13] FDA одобрило Целебрекс для лечения семейного аденоматозного полипоза (САП). [14] Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время изучаются при раке молочной железы [15] и, по всей видимости, оказываются полезными. [16]

Нервно-психические расстройства

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны в подавлении воспалительных нейродегенеративных путей, что дало положительные результаты в исследованиях на животных при большом депрессивном расстройстве , а также шизофрении , биполярном расстройстве и обсессивно-компульсивном расстройстве . [17] Это необходимо подтвердить в клинических испытаниях на людях. [18] Текущие исследования подтверждают связь подобных расстройств с хроническим воспалением, которое, по-видимому, уменьшается при использовании ингибиторов ЦОГ-2. [17]

Другие цели

Ингибирование ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительного и обезболивающего действия селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Однако, что касается перспектив применения этого препарата в терапии поздних стадий рака, неясно, играет ли ингибирование ЦОГ-2 доминирующую роль, и это стало спорным и интенсивно исследуемым вопросом. В последние годы было обнаружено несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо ЦОГ-2), которые, по-видимому, важны для реализации противоракового эффекта целекоксиба в отсутствие ЦОГ-2. [19] Более того, недавнее исследование различных злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может ингибировать рост этих клеток, хотя некоторые из этих раковых клеток даже не содержат ЦОГ-2. [20]

Дополнительную поддержку идее о том, что для противоракового действия целекоксиба важны и другие мишени, помимо ЦОГ-2, дали исследования химически модифицированных версий целекоксиба. Было создано несколько десятков аналогов целекоксиба с небольшими изменениями химической структуры . [21] Некоторые из этих аналогов сохранили ингибирующую активность ЦОГ-2, тогда как многие другие этого не сделали. Однако когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в клеточной культуре , оказалось, что противоопухолевая активность совершенно не зависит от того, может ли соответствующее соединение ингибировать ЦОГ-2, показывая, что ингибирование ЦОГ-2 2 не требовался для противораковых эффектов. [21] [22] Одно из этих соединений, 2,5-диметилцелекоксиб, у которого полностью отсутствует способность ингибировать ЦОГ-2, на самом деле оказалось проявляющим более сильную противораковую активность, чем сам целекоксиб [23] , и этот противораковый эффект также может быть проверены на опухолевых клетках с высокой лекарственной устойчивостью [24] и на различных моделях опухолей животных. [25] [26]

Побочные эффекты

Анализ данных клинических исследований показал, что при приеме ингибиторов ЦОГ-2 наблюдалось значительное увеличение частоты сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с плацебо . [27] [28] Эти результаты побудили компанию Merck добровольно изъять (рофекоксиб) с рынка в сентябре 2004 года, а регулирующие органы поместили предупреждение в рамке на этикетке целекоксиба. [27] Также было обнаружено, что традиционные НПВП имеют сердечно-сосудистые риски, что привело к аналогичным предупреждениям в рамке . [27]

Причина сердечно-сосудистых проблем стала и остается предметом интенсивных исследований. [29] По состоянию на 2012 год результаты сходятся в гипотезе о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, скорее всего, связаны с ингибированием ЦОГ-2 в кровеносных сосудах , что приводит к снижению выработки в них простациклина . Простациклин обычно предотвращает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию , поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию тромбов и повышению артериального давления. [29]

Исследовать

История исследований

Фермент ЦОГ-2 был открыт в 1988 году Дэниелом Симмонсом, исследователем из Университета Бригама Янга . [30] Мышиный ген ЦОГ-2 был клонирован ученым из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харви Хершманом, результаты исследования были опубликованы в 1991 году. [31]

Фундаментальные исследования, приведшие к открытию ингибиторов ЦОГ-2, стали предметом как минимум двух судебных исков. Университет Бригама Янга подал в суд на Pfizer , заявив о нарушении контракта из отношений, которые BYU имел с компанией на момент работы Симмонса. [32] [33] В апреле 2012 года было достигнуто соглашение, согласно которому Pfizer согласилась выплатить 450 миллионов долларов. [34] [35] Другой судебный процесс основан на патенте США. № 6,048,850 [36], принадлежащий Университету Рочестера , в котором заявлен метод лечения боли, не вызывающий желудочно-кишечных расстройств, путем избирательного ингибирования ЦОГ-2. Когда патент был выдан, университет подал в суд на компанию Searle (позже Pfizer) по делу под названием University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Федеральный округ, 2004 г.). В 2004 году суд вынес решение в пользу Сирла, по сути, постановив, что университет заявил о методе, требующем, но не предоставив письменного описания, соединения, которое могло бы ингибировать ЦОГ-2, и, следовательно, патент был недействителен. [37] [38]

В ходе поиска специфического ингибитора негативных эффектов простагландинов , который бы избавлял их от положительных эффектов, было обнаружено, что простагландины действительно можно разделить на два общих класса, которые можно условно рассматривать как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины». По строению определенного фермента , участвующего в их биосинтезе , - циклооксигеназы .

Простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-I , или ЦОГ-1, отвечают за поддержание и защиту желудочно-кишечного тракта , в то время как простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-II, или ЦОГ-2, ответственны за воспаление и боль.

Существующие нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) различаются относительной специфичностью в отношении ЦОГ-2 и ЦОГ-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты ЦОГ-2 и ЦОГ-1, другие НПВП, по-видимому, обладают частичной специфичностью ЦОГ-2, особенно мелоксикам ( Мобик ). [39] Аспирин в ≈170 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. [40] Исследования мелоксикама в дозе 7,5 мг в день в течение 23 дней обнаруживают уровень повреждения желудка, аналогичный уровню плацебо , а для мелоксикама в дозе 15 мг в день уровень повреждения ниже, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все же может вызывать некоторые язвенные осложнения.

Валдекоксиб и рофекоксиб были примерно в 300 раз более эффективны в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, но слишком токсичны для сердца, что предполагает возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и обещает стать благом для тех, кто ранее испытывали побочные эффекты или имели сопутствующие заболевания , которые могли привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, при этом эторикоксиб в 106 раз более эффективен.

Мошенничество в исследованиях

В период с 1996 по 2009 год Скотт Рубен якобы проводил клинические исследования по использованию ингибиторов ЦОГ-2, часто в сочетании с габапентином или прегабалином , для профилактики и лечения послеоперационной боли , исследование, которое в 2009 году было признано сфальсифицированным. Рубен признал себя виновным, заплатил штрафы, отсидел шесть месяцев в тюрьме и лишился медицинской лицензии . [41] Обзор метастатей, используемых в доказательной медицине в 2009 году , показал, что, хотя некоторые обзоры уже не были действительны после удаления исследований Рубена, выводы в большинстве из них остались неизменными. [42] Обзор показал, что ключевыми утверждениями Рубена, которые необходимо пересмотреть, были «отсутствие вредного воздействия коксибов на заживление костей после операции на позвоночнике , благоприятный долгосрочный результат после упреждающего введения коксибов, включая предположительное снижение заболеваемости». хронической боли после операции и анальгетической эффективности кеторолака или клонидина при добавлении к местным анестетикам для внутривенной регионарной анестезии ». [42] [43]

Ранние препараты, ингибирующие ЦОГ-2

Целебрекс (и другие торговые марки целекоксиба) был представлен на рынке в 1999 году и быстро стал наиболее часто назначаемым новым препаратом в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года продажи компании в США превысили 100 миллионов рецептов в год на сумму 3 миллиарда долларов и продолжали расти. В 2001 году продажи одного только препарата Целебрекс достигли 3,1 миллиарда долларов. Испанское исследование показало, что в период с января 2000 года по июнь 2001 года 7% рецептов на НПВП и 29% расходов на НПВП приходились на ингибиторы ЦОГ-2. За период исследования доля ингибиторов ЦОГ-2 выросла с 10,03% от общего числа НПВП, назначаемых врачами-специалистами, до 29,79% и с 1,52% до 10,78% НПВП, назначаемых врачами первичной медико-санитарной помощи (98,23% НПВП и 94,61% ЦОГ). -2 ингибитора были назначены врачами первичного звена). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВП, но первым и вторым по стоимости соответственно; для врачей первичной медико-санитарной помощи они были девятым и двенадцатым по частоте назначения НПВП, а также первым и четвертым по стоимости.

Усилия по продажам и маркетингу были поддержаны двумя крупными исследованиями: долгосрочным исследованием безопасности целекоксиба при артрите [44] (CLASS) в JAMA и исследованием результатов желудочно-кишечного тракта Vioxx (VIGOR). [45] Позже было доказано, что исследование VIGOR было основано на ошибочных данных, и Vioxx в конечном итоге был снят с рынка. [46]

Исследование VIGOR и споры о публикациях

Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «которое представляло собой создание препарата рофекоксиб (Vioxx) компании Merck» [46] , было в центре спора об этике медицинских журналов. В исследовании VIGOR более 8000 пациентов были рандомизированы для приема напроксена или рофекоксиба (Vioxx). Оба исследования пришли к выводу, что НПВП, специфичные для ЦОГ-2, вызывают значительно меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследовании CLASS, в котором целебрекс в дозе 800 мг/день сравнивался с ибупрофеном в дозе 2400 мг/день и диклофенаком в дозе 150 мг/день при остеоартрите или ревматоидном артрите в течение шести месяцев, целебрекс ассоциировался со значительно меньшим количеством осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, p). = 0,04), без существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов, не принимающих аспирин для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний .

Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 году в Медицинском журнале Новой Англии [47]. Бомбардье и его исследовательская группа заявили, что «увеличение частоты инфаркта миокарда наблюдалось у пациентов, принимавших рофекоксиб (0,4%), по сравнению с теми, кто принимал напроксен (0,1%). )» и «у пациентов, принимавших напроксен, наблюдался 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших рофекоксиб», «чудесный результат для компании Merck», который «способствовал огромным продажам рофекоксиба». [46] Ученые компании Merck неправильно интерпретировали это открытие как защитный эффект напроксена, сообщив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь обусловлена» этим защитным эффектом. [48] ​​В сентябре 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) направило предупреждающее письмо генеральному директору Merck, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания игнорирует тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось Увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) в четыре-пять раз по сравнению с пациентами, принимавшими нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) сравнения, Напросин (напроксен)». [49] Это привело к введению в апреле 2002 года предупреждений на маркировке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта). К 2005 году Медицинский журнал Новой Англии опубликовал редакционную статью, в которой обвинял Bombardier et al. намеренного сокрытия данных. [50]

Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, заявила, что исследование VIGOR показало, что Виокс в дозе 50 мг/день имеет преимущества по сравнению с напроксеном при лечении ревматоидного артрита, в частности, что Виокс снижает риск появления симптоматических язв и клинических событий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ( перфорации , непроходимости и кровотечения) . ) на 54%, до 1,4% с 3%, риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (осложненные перфорации, непроходимости и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ) на 57% и риск кровотечений из любого отдела желудочно-кишечного тракта на 62% . На этих публикациях были потрачены огромные маркетинговые усилия; По данным IMS Health, виокс был самым широко рекламируемым рецептурным препаратом в 2000 году, а целебрекс — седьмым .

нейробластомы

Небольшие опухоли симпатической нервной системы ( нейробластома ), по-видимому, имеют аномальный уровень ЦОГ-2. [51] Эти исследования сообщают, что сверхэкспрессия фермента ЦОГ-2 оказывает неблагоприятное воздействие на супрессор опухоли р53 . p53 представляет собой фактор транскрипции апоптоза , обычно обнаруживаемый в цитозоле . Когда клеточная ДНК повреждается и не подлежит восстановлению, р53 транспортируется в ядро , где способствует апоптозу, опосредованному р53. [52] Два метаболита ЦОГ-2, простагландин А2 (PGA2) и А1 (PGA1), когда они присутствуют в больших количествах, связываются с р53 в цитозоле и ингибируют его способность проникать в ядро. Это по существу изолирует р53 в цитозоле и предотвращает апоптоз. [52] Коксибы, такие как целебрекс (целекоксиб), избирательно ингибируя сверхэкспрессированный ЦОГ-2, позволяют p53 работать должным образом. Функциональный р53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, совершать самоубийство посредством апоптоза, останавливая рост опухоли.

Повышение регуляции ЦОГ-2 также связано с фосфорилированием и активацией убиквитинлигазы E3 HDM2, белка , который опосредует лигирование р53 и разрушение меченых меток посредством убиквитинирования . [52] Механизм гиперактивности нейробластомы HDM2 неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro применение ингибиторов ЦОГ-2 снижает уровень активного HDM2, обнаруженного в клетках нейробластомы. Точный процесс того, как ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, но это опосредованное снижение уровня активной концентрации HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором ЦОГ-2 восстановленная функция р53 позволяет поврежденным ДНК клеткам нейробластомы совершать самоубийство посредством апоптоза, уменьшая размер роста опухоли. [52]

Рекомендации

  1. ^ Липферт П., Зейтц Р., Арндт Дж. О. (февраль 1987 г.). «Исследование действия местного анестетика на естественную спайковую активность аортального нерва кошек». Анестезиология . 66 (2). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): 210–213. дои : 10.1097/00000542-198702000-00016 . PMID  3813081. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются конкурентными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, который опосредует биоконверсию арахидоновой кислоты в воспалительные простагландины (ПГ).
  2. ^ «Общедоступные данные из базы данных статьи 57» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 02 октября 2018 г. Проверено 25 июня 2021 г.
  3. ^ Хинц Б., Черемина О., Брюн К. (февраль 2008 г.). «Ацетаминофен (парацетамол) является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 у человека». Журнал ФАСЭБ . 22 (2): 383–90. дои : 10.1096/fj.07-8506com . PMID  17884974. S2CID  9633350.
  4. ^ Страница CP, Кертис М.Дж., Саттер М., Уокер М., Хоффман Б. (1998). Farmacologia integrada (на испанском языке). Эльзевир Испания. ISBN 84-8174-340-2– через Google Книги.
  5. ^ Тирунагари С.К., Дерри С., Мур Р.А., Маккуэй HJ (июль 2009 г.). «Однократная доза этодолака для перорального применения при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (3): CD007357. дои : 10.1002/14651858.CD007357.pub2. ПМК 4164827 . ПМИД  19588426. 
  6. ^ Булли С., Дерри С., Мур Р.А., Маккуэй HJ (октябрь 2009 г.). «Однократная доза рофекоксиба для перорального применения при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2009 (4): CD004604. дои : 10.1002/14651858.CD004604.pub3. ПМЦ 4171390 . ПМИД  19821329. 
  7. ^ Кларк Р., Дерри С., Мур Р.А. (май 2014 г.). «Однократная доза эторикоксиба перорально при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (5): CD004309. дои : 10.1002/14651858.CD004309.pub4. ПМЦ 6485336 . ПМИД  24809657. 
  8. ^ Дерри С., Мур РА (октябрь 2013 г.). «Однократная доза целекоксиба перорально при острой послеоперационной боли у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD004233. дои : 10.1002/14651858.CD004233.pub4. ПМК 4161494 . ПМИД  24150982. 
  9. ^ Аб ван Дурме CM, Wechalekar MD, Landewé RB, Пардо Пардо Дж, Сирил С., ван дер Хейде Д., Бухбиндер Р. (декабрь 2021 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства при острой подагре». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (12): CD010120. дои : 10.1002/14651858.CD010120.pub3. ПМЦ 8656463 ​​. ПМИД  34882311. 
  10. ^ ван Дурме CM, Wechalekar MD, Landewé RB (июнь 2015 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты для лечения острой подагры». ДЖАМА . 313 (22): 2276–2277. дои : 10.1001/jama.2015.1881. ПМИД  26057289.
  11. ^ Гринхау А., Смартт Х.Дж., Мур А.Е., Робертс Х.Р., Уильямс А.С., Параскева С., Кайди А. (март 2009 г.). «Путь COX-2/PGE2: ключевые роли в признаках рака и адаптации к микроокружению опухоли». Канцерогенез . 30 (3): 377–386. дои : 10.1093/carcin/bgp014 . ПМИД  19136477.
  12. ^ «Ингибиторы ЦОГ-2 и рак». Информационный бюллетень . Национальный институт рака США. Архивировано из оригинала 9 мая 2008 года.
  13. ^ Десаи С.Дж., Прикрил Б., Расули А. (апрель 2018 г.). «Механизмы фитонутриентной модуляции циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и воспаления, связанного с раком». Питание и рак . 70 (3): 350–375. дои : 10.1080/01635581.2018.1446091. ПМК 6309701 . ПМИД  29578814. 
  14. ^ «FDA одобряет применение Целебрекса по новому показанию» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 23 декабря 1999 года. Архивировано из оригинала 10 мая 2008 года . Проверено 8 мая 2008 г.
  15. ^ Чоу Л.В., Лу В.Т., Той М. (октябрь 2005 г.). «Текущие направления ингибирования ЦОГ-2 при раке молочной железы». Биомедицина и фармакотерапия . 59 (Приложение 2): S281–S284. дои : 10.1016/S0753-3322(05)80046-0. ПМИД  16507393.
  16. ^ Фаруки М., Ли Ю, Роджерс Т., Пунавала Т., Гриффин Р.Дж., Сонг CW, Гупта К. (декабрь 2007 г.). «Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб предотвращает хроническое индуцированное морфином стимулирование ангиогенеза, роста опухоли, метастазирования и смертности, не ставя под угрозу анальгезию». Британский журнал рака . 97 (11): 1523–1531. дои : 10.1038/sj.bjc.6604057. ПМК 2360252 . ПМИД  17971769. 
  17. ^ аб Сети Р., Гомес-Коронадо Н., Уокер А.Дж., Робертсон О.Д., Агустини Б., Берк М., Додд С. (4 сентября 2019 г.). «Нейробиология и терапевтический потенциал ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при воспалении при нервно-психических расстройствах». Границы в психиатрии . 10 :605. дои : 10.3389/fpsyt.2019.00605 . ПМЦ 6738329 . ПМИД  31551825. 
  18. ^ Мюллер Н. (январь 2010 г.). «Ингибиторы ЦОГ-2 как антидепрессанты и антипсихотики: клинические данные». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 11 (1): 31–42. ПМИД  20047157.
  19. ^ Schönthal AH (декабрь 2007 г.). «Прямые мишени целекоксиба, не связанные с циклооксигеназой-2, и их потенциальная значимость для терапии рака». Британский журнал рака . 97 (11): 1465–1468. дои : 10.1038/sj.bjc.6604049. ПМК 2360267 . ПМИД  17955049. 
  20. ^ Чуанг Х.К., Кардош А., Гаффни К.Дж., Петасис Н.А., Шонтал А.Х. (май 2008 г.). «Ингибирование ЦОГ-2 не является ни необходимым, ни достаточным для того, чтобы целекоксиб подавлял пролиферацию опухолевых клеток и образование фокусов in vitro». Молекулярный рак . 7:38 . дои : 10.1186/1476-4598-7-38 . ПМК 2396175 . ПМИД  18485224. 
  21. ^ Аб Чжу Дж, Сун X, Линь Х.П., Янг Д.С., Ян С., Маркес В.Е., Чен CS (декабрь 2002 г.). «Использование ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве молекулярной платформы для разработки нового класса агентов, индуцирующих апоптоз». Журнал Национального института рака . 94 (23): 1745–1757. дои : 10.1093/jnci/94.23.1745 . ПМИД  12464646.
  22. ^ Шёнталь А.Х., Чен Т.К., Хофман Ф.М., Луи С.Г., Петасис Н.А. (февраль 2008 г.). «Аналоги целекоксиба, лишенные ингибирующей функции ЦОГ-2: доклиническая разработка новых противораковых препаратов». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 17 (2): 197–208. дои : 10.1517/13543784.17.2.197. PMID  18230053. S2CID  21093404.
  23. ^ Schönthal AH (апрель 2006 г.). «Противоопухолевые свойства диметилцелекоксиба, производного целекоксиба, который не ингибирует циклооксигеназу-2: значение для терапии глиомы». Нейрохирургический фокус . 20 (4): Е21. дои : 10.3171/foc.2006.20.4.14 . ПМИД  16709027.
  24. ^ Кардош А., Сориано Н., Лю Ю.Т., Уддин Дж., Петасис Н.А., Хофман Ф.М. и др. (декабрь 2005 г.). «Многоцелевое ингибирование устойчивых к лекарственным средствам линий клеток множественной миеломы с помощью диметилцелекоксиба (DMC), аналога целекоксиба, не ингибирующего ЦОГ-2». Кровь . 106 (13): 4330–4338. дои : 10.1182/кровь-2005-07-2819 . ПМИД  16123214.
  25. ^ Пирко П., Кардош А., Лю Ю.Т., Сориано Н., Сюн В., Чоу Р.Х. и др. (апрель 2007 г.). «Стресс эндоплазматической сети, активируемый кальцием, как основной компонент гибели опухолевых клеток, индуцированной 2,5-диметилцелекоксибом, некоксибным аналогом целекоксиба». Молекулярная терапия рака . 6 (4): 1262–1275. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0629. PMID  17431104. S2CID  34283027.
  26. ^ Кардош А., Ван В., Уддин Дж., Петасис Н.А., Хофман Ф.М., Чен Т.К., Шёнталь А.Х. (май 2005 г.). «Диметилцелекоксиб (DMC), производное целекоксиба, лишенное функции ингибирования циклооксигеназы-2, мощно имитирует противоопухолевое действие целекоксиба на лимфому Беркитта in vitro и in vivo». Биология и терапия рака . 4 (5): 571–582. дои : 10.4161/cbt.4.5.1699. PMID  15846081. S2CID  21046732.
  27. ^ abc Антман Э.М., Беннетт Дж.С., Догерти А., Фурберг С., Робертс Х., Тауберт К.А. (март 2007 г.). «Использование нестероидных противовоспалительных препаратов: новости для врачей: научное заявление Американской кардиологической ассоциации». Тираж . 115 (12): 1634–1642. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424 . ПМИД  17325246.
  28. ^ Кирни П.М., Байджент С., Годвин Дж., Холлс Х., Эмберсон Дж.Р., Патроно С. (июнь 2006 г.). «Повышают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований». БМЖ . 332 (7553): 1302–1308. дои : 10.1136/bmj.332.7553.1302. ПМЦ 1473048 . ПМИД  16740558. 
  29. ^ ab Cannon CP, Cannon PJ (июнь 2012 г.). «Физиология. Ингибиторы ЦОГ-2 и сердечно-сосудистый риск». Наука . 336 (6087): 1386–1387. Бибкод : 2012Sci...336.1386C. дои : 10.1126/science.1224398. PMID  22700906. S2CID  36654810.
  30. ^ Се В.Л., Чипман Дж.Г., Робертсон Д.Л., Эриксон Р.Л., Симмонс Д.Л. (апрель 1991 г.). «Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландинсинтазу, регулируется сплайсингом мРНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (7): 2692–2696. Бибкод : 1991PNAS...88.2692X. дои : 10.1073/pnas.88.7.2692 . ПМК 51304 . ПМИД  1849272. 
  31. ^ Куджубу Д.А., Флетчер Б.С., Варнум BC, Лим Р.В., Хершман HR (июль 1991 г.). «TIS10, мРНК, индуцируемая опухолевым промотором сложного эфира форбола из клеток Swiss 3T3, кодирует новый гомолог простагландинсинтазы/циклооксигеназы». Журнал биологической химии . 266 (20): 12866–12872. дои : 10.1016/S0021-9258(18)98774-0 . ПМИД  1712772.
  32. ^ Яйник Дж (27 октября 2006 г.). «Университет подает в суд на Pfizer из-за исследования ЦОГ-2» . Ученый. Архивировано из оригинала 3 февраля 2009 г. Проверено 11 ноября 2010 г.
  33. ^ Харви Т. (21 сентября 2010 г.). «BYU обостряет иск Celebrex против Pfizer» . Солт-Лейк-Трибьюн . Проверено 28 февраля 2011 г.
  34. ^ Харви Т. (1 мая 2012 г.). «Pfizer и BYU урегулировали иск Celebrex на 450 миллионов долларов» . Солт-Лейк-Трибьюн .
  35. ^ «Pfizer урегулирует иск BYU по поводу разработки Celebrex» . Нью-Йорк Таймс . Ассошиэйтед Пресс. 1 мая 2012 г.
  36. ^ US 6048850, Young DA, O'Banion MK, Winn VD, «Способ ингибирования синтеза простагландинов у человека-хозяина», выдан 11 апреля 2000 г., передан Рочестерскому университету. 
  37. ^ Кадле Р., изд. (2010). «Сквозные претензии признаны недействительными». Публикации: ТОО «Ходжсон Русс» . Архивировано из оригинала 1 августа 2010 года . Проверено 23 мая 2015 г.
  38. ^ Университет Рочестера, истец-апеллянт, VGD Searle & Co., Inc., Monsanto Company, Pharmacia Corporation и Pfizer Inc., ответчики-апеллянты. , 358 Ф.3д 916; Приложение для США, 2004 г. ЛЕКСИС 2458; 69 USPQ2D (BNA) 1886 917 (Апелляционный суд США по федеральному округу, 13 февраля 2004 г.) («Университет Рочестера («Рочестер») подает апелляцию на решение Окружного суда США по Западному округу Нью-Йорка о предоставлении упрощенное решение о том, что патент США № 6 048 850 является недействительным. Univ. of Rochester v. GD Searle & Co., 249 F. Supp. 2d 216 (WDNY 2003). Поскольку мы пришли к выводу, что суд не допустил ошибки, признав патент 850 недействительным. за несоблюдение требования к письменному описанию, предусмотренному разделом 35 USC § 112, P 1, и вынесение решения в упрощенном порядке на этом основании, мы подтверждаем"), заархивировано из оригинала 21 июля 2013 года.
  39. ^ Ахмади М., Бекешус С., Вельтманн К.Д., фон Ведтке Т., Венде К. (2022). «Нестероидные противовоспалительные препараты: последние достижения в использовании синтетических ингибиторов ЦОГ-2». РНЦ медицинской химии . 13 (5): 471–496. дои : 10.1039/D1MD00280E. ПМЦ 9132194 . ПМИД  35685617. 
  40. ^ Отри Э.Х., Лоскальцо Дж. (март 2000 г.). "Аспирин". Тираж . 101 (10): 1206–1218. дои : 10.1161/01.cir.101.10.1206 . ПМИД  10715270.
  41. ^ Боррелл Б. (10 марта 2009 г.). «Медицинский Мэдофф: анестезиолог сфальсифицировал данные в 21 исследовании». Научный американец .
  42. ^ аб Маррет Э., Элия Н., Даль Дж.Б., Маккуэй Х.Дж., Мёинич С., Мур Р.А. и др. (декабрь 2009 г.). «Подверженность мошенничеству в систематических обзорах: уроки дела Рубена». Анестезиология . 111 (6): 1279–1289. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181c14c3d . ПМИД  19934873.
  43. ^ Уайт П.Ф., Розов CE, Шафер С.Л. (март 2011 г.). «Сага о Скотте Рубене: последнее опровержение». Анестезия и анальгезия . 112 (3): 512–515. дои : 10.1213/ANE.0b013e318209736f . PMID  21350225. S2CID  2857883.
  44. ^ Сильверстайн Ф.Е., Файх Г., Гольдштейн Дж.Л., Саймон Л.С., Пинкус Т., Велтон А. и др. (сентябрь 2000 г.). «Желудочно-кишечная токсичность целекоксиба по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите и ревматоидном артрите: исследование CLASS: рандомизированное контролируемое исследование. Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите». ДЖАМА . 284 (10): 1247–1255. дои : 10.1001/jama.284.10.1247. ПМИД  10979111.
  45. ^ Бомбардье С., Лейн Л., Рейцин А., Шапиро Д., Бургос-Варгас Р., Дэвис Б. и др. (ноябрь 2000 г.). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена в верхних отделах желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR». Медицинский журнал Новой Англии . 343 (21): 1520–8, 2 стр. после 1528. doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . ПМИД  11087881.
  46. ^ abc Smith R (август 2006 г.). «Промахи в медицинском журнале Новой Англии». Журнал Королевского медицинского общества . 99 (8): 380–382. дои : 10.1177/014107680609900802. ПМЦ 1533509 . ПМИД  16893926. 
  47. ^ Бомбардье С., Лейн Л., Рейцин А., Шапиро Д., Бургос-Варгас Р., Дэвис Б. и др. (ноябрь 2000 г.). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена в верхних отделах желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR». Медицинский журнал Новой Англии . 343 (21). Медицинский журнал Новой Англии: 1520–8, 2 стр. после 1528. doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . ПМИД  11087881.
  48. ^ «НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Рофекоксиб (MK-0966): Меморандум» (PDF) . FDA.gov . Проверено 4 января 2015 г.
  49. ^ Абрамс TW (17 сентября 2001 г.). «Предупреждающее письмо» (PDF) . Отдел маркетинга, рекламы и коммуникаций лекарств . Письмо Раймонду В. Гилмартину (Merck & Co., Inc). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала (PDF) 6 января 2012 года . Проверено 4 января 2015 г.
  50. ^ Керфман Г.Д., Моррисси С., Дразен Дж.М. (декабрь 2005 г.). «Выражение обеспокоенности: Bombardier et al., «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена в верхних отделах желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом», N Engl J Med 2000;343:1520-8». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (26): 2813–2814. дои : 10.1056/NEJMe058314 . PMID  16339408. S2CID  10745161.
  51. ^ Джонсен Дж.И., Линдског М., Понтан Ф., Петтерсен И., Эльфман Л., Оррего А. и др. (октябрь 2004 г.). «Циклооксигеназа-2 экспрессируется в нейробластоме, а нестероидные противовоспалительные препараты вызывают апоптоз и подавляют рост опухоли in vivo». Исследования рака . 64 (20): 7210–7215. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1795. PMID  15492235. S2CID  10865602.
  52. ^ abcd Лау Л., Хансфорд Л.М., Ченг Л.С., Ханг М., Барушель С., Каплан Д.Р., Ирвин М.С. (март 2007 г.). «Ингибиторы циклооксигеназы модулируют путь p53/HDM2 и усиливают апоптоз, вызванный химиотерапией, при нейробластоме». Онкоген . 26 (13): 1920–1931. дои : 10.1038/sj.onc.1209981. PMID  16983334. S2CID  21996428.

дальнейшее чтение