Ингибиторы циклооксигеназы-2 ( ингибиторы ЦОГ-2 ), также известные как коксибы , представляют собой тип нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые непосредственно воздействуют на циклооксигеназу-2 ( ЦОГ-2 ), фермент, ответственный за воспаление и боль . Селективное воздействие на ЦОГ-2 снижает риск язвенной болезни и является основной особенностью целекоксиба , рофекоксиба и других представителей этого класса препаратов. [1]
После того, как несколько препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, были одобрены для продажи, данные клинических испытаний показали, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают значительное увеличение частоты сердечных приступов и инсультов, при этом некоторые препараты этого класса имеют больший риск, чем другие. Рофекоксиб (продаваемый под торговой маркой Vioxx) был снят с рынка в 2004 году из-за этих опасений, в то время как целекоксиб (продаваемый под торговой маркой Celebrex) и традиционные НПВП получили предупреждения в рамке на своих этикетках. Многие ингибиторы ЦОГ-2 были удалены с рынка США. По состоянию на декабрь 2011 года только Целебрекс (целекоксиб) все еще доступен для покупки в США. В Европейском Союзе целекоксиб, парекоксиб и эторикоксиб одобрены к использованию Европейским агентством по лекарственным средствам . [2]
Парацетамол (ацетаминофен) ингибирует ЦОГ-2 почти исключительно в головном мозге и лишь в минимальной степени в остальной части тела, хотя он не считается НПВП, поскольку обладает лишь незначительной противовоспалительной активностью. [3] [4]
Некоторые ингибиторы ЦОГ-2 используются в однократной дозе для лечения боли после операции. [5] [6] В этой роли эторикоксиб оказывается не хуже, если не лучше, чем другие обезболивающие, а целекоксиб, по-видимому, примерно так же полезен, как ибупрофен . [7] [8]
НПВП часто используются при лечении острых приступов подагры . Ингибиторы ЦОГ-2, по-видимому, действуют так же хорошо, как и неселективные НПВП, такие как аспирин. [9] Их не сравнивали с другими вариантами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды . [9] [10]
ЦОГ-2, по-видимому, связан с раком и аномальными новообразованиями в кишечном тракте. Сверхэкспрессия ЦОГ-2 приводит к избытку простагландинов, которые, как было показано, увеличивают вероятность колоректального рака . [11] Было показано, что ингибиторы ЦОГ снижают возникновение рака и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел некоторые исследования ЦОГ-2 и рака. [12] ЦОГ-2 может действовать как противоопухолевый фермент, но только в определенных случаях. [13] FDA одобрило Целебрекс для лечения семейного аденоматозного полипоза (САП). [14] Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время изучаются при раке молочной железы [15] и, по всей видимости, оказываются полезными. [16]
Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны в подавлении воспалительных нейродегенеративных путей, что дало положительные результаты в исследованиях на животных при большом депрессивном расстройстве , а также шизофрении , биполярном расстройстве и обсессивно-компульсивном расстройстве . [17] Это необходимо подтвердить в клинических испытаниях на людях. [18] Текущие исследования подтверждают связь подобных расстройств с хроническим воспалением, которое, по-видимому, уменьшается при использовании ингибиторов ЦОГ-2. [17]
Ингибирование ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительного и обезболивающего действия селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Однако, что касается перспектив применения этого препарата в терапии поздних стадий рака, неясно, играет ли ингибирование ЦОГ-2 доминирующую роль, и это стало спорным и интенсивно исследуемым вопросом. В последние годы было обнаружено несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо ЦОГ-2), которые, по-видимому, важны для реализации противоракового эффекта целекоксиба в отсутствие ЦОГ-2. [19] Более того, недавнее исследование различных злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может ингибировать рост этих клеток, хотя некоторые из этих раковых клеток даже не содержат ЦОГ-2. [20]
Дополнительную поддержку идее о том, что для противоракового действия целекоксиба важны и другие мишени, помимо ЦОГ-2, дали исследования химически модифицированных версий целекоксиба. Было создано несколько десятков аналогов целекоксиба с небольшими изменениями химической структуры . [21] Некоторые из этих аналогов сохранили ингибирующую активность ЦОГ-2, тогда как многие другие этого не сделали. Однако когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в клеточной культуре , оказалось, что противоопухолевая активность совершенно не зависит от того, может ли соответствующее соединение ингибировать ЦОГ-2, показывая, что ингибирование ЦОГ-2 2 не требовался для противораковых эффектов. [21] [22] Одно из этих соединений, 2,5-диметилцелекоксиб, у которого полностью отсутствует способность ингибировать ЦОГ-2, на самом деле оказалось проявляющим более сильную противораковую активность, чем сам целекоксиб [23] , и этот противораковый эффект также может быть проверены на опухолевых клетках с высокой лекарственной устойчивостью [24] и на различных моделях опухолей животных. [25] [26]
Анализ данных клинических исследований показал, что при приеме ингибиторов ЦОГ-2 наблюдалось значительное увеличение частоты сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с плацебо . [27] [28] Эти результаты побудили компанию Merck добровольно изъять (рофекоксиб) с рынка в сентябре 2004 года, а регулирующие органы поместили предупреждение в рамке на этикетке целекоксиба. [27] Также было обнаружено, что традиционные НПВП имеют сердечно-сосудистые риски, что привело к аналогичным предупреждениям в рамке . [27]
Причина сердечно-сосудистых проблем стала и остается предметом интенсивных исследований. [29] По состоянию на 2012 год результаты сходятся в гипотезе о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, скорее всего, связаны с ингибированием ЦОГ-2 в кровеносных сосудах , что приводит к снижению выработки в них простациклина . Простациклин обычно предотвращает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию , поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию тромбов и повышению артериального давления. [29]
Фермент ЦОГ-2 был открыт в 1988 году Дэниелом Симмонсом, исследователем из Университета Бригама Янга . [30] Мышиный ген ЦОГ-2 был клонирован ученым из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харви Хершманом, результаты исследования были опубликованы в 1991 году. [31]
Фундаментальные исследования, приведшие к открытию ингибиторов ЦОГ-2, стали предметом как минимум двух судебных исков. Университет Бригама Янга подал в суд на Pfizer , заявив о нарушении контракта из отношений, которые BYU имел с компанией на момент работы Симмонса. [32] [33] В апреле 2012 года было достигнуто соглашение, согласно которому Pfizer согласилась выплатить 450 миллионов долларов. [34] [35] Другой судебный процесс основан на патенте США. № 6,048,850 [36], принадлежащий Университету Рочестера , в котором заявлен метод лечения боли, не вызывающий желудочно-кишечных расстройств, путем избирательного ингибирования ЦОГ-2. Когда патент был выдан, университет подал в суд на компанию Searle (позже Pfizer) по делу под названием University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Федеральный округ, 2004 г.). В 2004 году суд вынес решение в пользу Сирла, по сути, постановив, что университет заявил о методе, требующем, но не предоставив письменного описания, соединения, которое могло бы ингибировать ЦОГ-2, и, следовательно, патент был недействителен. [37] [38]
В ходе поиска специфического ингибитора негативных эффектов простагландинов , который бы избавлял их от положительных эффектов, было обнаружено, что простагландины действительно можно разделить на два общих класса, которые можно условно рассматривать как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины». По строению определенного фермента , участвующего в их биосинтезе , - циклооксигеназы .
Простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-I , или ЦОГ-1, отвечают за поддержание и защиту желудочно-кишечного тракта , в то время как простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-II, или ЦОГ-2, ответственны за воспаление и боль.
Существующие нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) различаются относительной специфичностью в отношении ЦОГ-2 и ЦОГ-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты ЦОГ-2 и ЦОГ-1, другие НПВП, по-видимому, обладают частичной специфичностью ЦОГ-2, особенно мелоксикам ( Мобик ). [39] Аспирин в ≈170 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. [40] Исследования мелоксикама в дозе 7,5 мг в день в течение 23 дней обнаруживают уровень повреждения желудка, аналогичный уровню плацебо , а для мелоксикама в дозе 15 мг в день уровень повреждения ниже, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все же может вызывать некоторые язвенные осложнения.
Валдекоксиб и рофекоксиб были примерно в 300 раз более эффективны в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, но слишком токсичны для сердца, что предполагает возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и обещает стать благом для тех, кто ранее испытывали побочные эффекты или имели сопутствующие заболевания , которые могли привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, при этом эторикоксиб в 106 раз более эффективен.
В период с 1996 по 2009 год Скотт Рубен якобы проводил клинические исследования по использованию ингибиторов ЦОГ-2, часто в сочетании с габапентином или прегабалином , для профилактики и лечения послеоперационной боли , исследование, которое в 2009 году было признано сфальсифицированным. Рубен признал себя виновным, заплатил штрафы, отсидел шесть месяцев в тюрьме и лишился медицинской лицензии . [41] Обзор метастатей, используемых в доказательной медицине в 2009 году , показал, что, хотя некоторые обзоры уже не были действительны после удаления исследований Рубена, выводы в большинстве из них остались неизменными. [42] Обзор показал, что ключевыми утверждениями Рубена, которые необходимо пересмотреть, были «отсутствие вредного воздействия коксибов на заживление костей после операции на позвоночнике , благоприятный долгосрочный результат после упреждающего введения коксибов, включая предположительное снижение заболеваемости». хронической боли после операции и анальгетической эффективности кеторолака или клонидина при добавлении к местным анестетикам для внутривенной регионарной анестезии ». [42] [43]
Целебрекс (и другие торговые марки целекоксиба) был представлен на рынке в 1999 году и быстро стал наиболее часто назначаемым новым препаратом в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года продажи компании в США превысили 100 миллионов рецептов в год на сумму 3 миллиарда долларов и продолжали расти. В 2001 году продажи одного только препарата Целебрекс достигли 3,1 миллиарда долларов. Испанское исследование показало, что в период с января 2000 года по июнь 2001 года 7% рецептов на НПВП и 29% расходов на НПВП приходились на ингибиторы ЦОГ-2. За период исследования доля ингибиторов ЦОГ-2 выросла с 10,03% от общего числа НПВП, назначаемых врачами-специалистами, до 29,79% и с 1,52% до 10,78% НПВП, назначаемых врачами первичной медико-санитарной помощи (98,23% НПВП и 94,61% ЦОГ). -2 ингибитора были назначены врачами первичного звена). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВП, но первым и вторым по стоимости соответственно; для врачей первичной медико-санитарной помощи они были девятым и двенадцатым по частоте назначения НПВП, а также первым и четвертым по стоимости.
Усилия по продажам и маркетингу были поддержаны двумя крупными исследованиями: долгосрочным исследованием безопасности целекоксиба при артрите [44] (CLASS) в JAMA и исследованием результатов желудочно-кишечного тракта Vioxx (VIGOR). [45] Позже было доказано, что исследование VIGOR было основано на ошибочных данных, и Vioxx в конечном итоге был снят с рынка. [46]
Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «которое представляло собой создание препарата рофекоксиб (Vioxx) компании Merck» [46] , было в центре спора об этике медицинских журналов. В исследовании VIGOR более 8000 пациентов были рандомизированы для приема напроксена или рофекоксиба (Vioxx). Оба исследования пришли к выводу, что НПВП, специфичные для ЦОГ-2, вызывают значительно меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследовании CLASS, в котором целебрекс в дозе 800 мг/день сравнивался с ибупрофеном в дозе 2400 мг/день и диклофенаком в дозе 150 мг/день при остеоартрите или ревматоидном артрите в течение шести месяцев, целебрекс ассоциировался со значительно меньшим количеством осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, p). = 0,04), без существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов, не принимающих аспирин для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний .
Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 году в Медицинском журнале Новой Англии [47]. Бомбардье и его исследовательская группа заявили, что «увеличение частоты инфаркта миокарда наблюдалось у пациентов, принимавших рофекоксиб (0,4%), по сравнению с теми, кто принимал напроксен (0,1%). )» и «у пациентов, принимавших напроксен, наблюдался 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших рофекоксиб», «чудесный результат для компании Merck», который «способствовал огромным продажам рофекоксиба». [46] Ученые компании Merck неправильно интерпретировали это открытие как защитный эффект напроксена, сообщив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь обусловлена» этим защитным эффектом. [48] В сентябре 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) направило предупреждающее письмо генеральному директору Merck, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания игнорирует тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось Увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) в четыре-пять раз по сравнению с пациентами, принимавшими нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) сравнения, Напросин (напроксен)». [49] Это привело к введению в апреле 2002 года предупреждений на маркировке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта). К 2005 году Медицинский журнал Новой Англии опубликовал редакционную статью, в которой обвинял Bombardier et al. намеренного сокрытия данных. [50]
Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, заявила, что исследование VIGOR показало, что Виокс в дозе 50 мг/день имеет преимущества по сравнению с напроксеном при лечении ревматоидного артрита, в частности, что Виокс снижает риск появления симптоматических язв и клинических событий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ( перфорации , непроходимости и кровотечения) . ) на 54%, до 1,4% с 3%, риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (осложненные перфорации, непроходимости и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ) на 57% и риск кровотечений из любого отдела желудочно-кишечного тракта на 62% . На этих публикациях были потрачены огромные маркетинговые усилия; По данным IMS Health, виокс был самым широко рекламируемым рецептурным препаратом в 2000 году, а целебрекс — седьмым .
Небольшие опухоли симпатической нервной системы ( нейробластома ), по-видимому, имеют аномальный уровень ЦОГ-2. [51] Эти исследования сообщают, что сверхэкспрессия фермента ЦОГ-2 оказывает неблагоприятное воздействие на супрессор опухоли р53 . p53 представляет собой фактор транскрипции апоптоза , обычно обнаруживаемый в цитозоле . Когда клеточная ДНК повреждается и не подлежит восстановлению, р53 транспортируется в ядро , где способствует апоптозу, опосредованному р53. [52] Два метаболита ЦОГ-2, простагландин А2 (PGA2) и А1 (PGA1), когда они присутствуют в больших количествах, связываются с р53 в цитозоле и ингибируют его способность проникать в ядро. Это по существу изолирует р53 в цитозоле и предотвращает апоптоз. [52] Коксибы, такие как целебрекс (целекоксиб), избирательно ингибируя сверхэкспрессированный ЦОГ-2, позволяют p53 работать должным образом. Функциональный р53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, совершать самоубийство посредством апоптоза, останавливая рост опухоли.
Повышение регуляции ЦОГ-2 также связано с фосфорилированием и активацией убиквитинлигазы E3 HDM2, белка , который опосредует лигирование р53 и разрушение меченых меток посредством убиквитинирования . [52] Механизм гиперактивности нейробластомы HDM2 неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro применение ингибиторов ЦОГ-2 снижает уровень активного HDM2, обнаруженного в клетках нейробластомы. Точный процесс того, как ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, но это опосредованное снижение уровня активной концентрации HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором ЦОГ-2 восстановленная функция р53 позволяет поврежденным ДНК клеткам нейробластомы совершать самоубийство посредством апоптоза, уменьшая размер роста опухоли. [52]
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются конкурентными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, который опосредует биоконверсию арахидоновой кислоты в воспалительные простагландины (ПГ).