stringtranslate.com

Муцин-16

Муцин-16 (MUC-16), также известный как опухолевый маркер рака яичников CA125, представляет собой белок , который у людей кодируется геном MUC16 . [3] [4] [5] MUC-16 является членом семейства гликопротеинов муцина . [ 6] MUC-16 нашел применение в качестве опухолевого маркера или биомаркера , уровень которого может быть повышен в крови некоторых пациентов с определенными типами рака , в частности, раком яичников или другими доброкачественными заболеваниями. [7] [8]

Структура

Муцин 16 — это мембраноассоциированный муцин, обладающий одним трансмембранным доменом. [9] Уникальным свойством MUC16 является его большой размер. MUC16 более чем в два раза длиннее MUC1 и MUC4 и содержит около 22 000 аминокислот , что делает его крупнейшим мембраноассоциированным муцином. [10]

MUC16 состоит из трех различных доменов: [11]

N-концевой и тандемный повторяющиеся домены полностью внеклеточные и высоко O-гликозилированные . Все муцины содержат тандемный повторяющийся домен, который имеет повторяющиеся аминокислотные последовательности с высоким содержанием серина , треонина и пролина . [12] C-концевой домен содержит несколько внеклеточных модулей SEA ( белок спермы морского ежа, энтерокиназа и агрина ) , [13] трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. [11] Внеклеточная область MUC16 может быть высвобождена с поверхности клетки путем протеолитического расщепления . [14] Считается, что MUC16 расщепляется в определенном месте в модулях SEA. [15]

Функция

MUC16 является компонентом поверхности глаза (включая роговицу и конъюнктиву ), дыхательных путей и эпителия женских половых путей . Поскольку MUC16 сильно гликозилирован , он создает гидрофильную среду, которая действует как смазывающий барьер против инородных частиц и инфекционных агентов на апикальной мембране эпителиальных клеток. [16] Кроме того, было показано, что цитоплазматический хвост MUC16 взаимодействует с цитоскелетом, связывая членов семейства белков ERM . [17] Было показано, что экспрессия муцина 16 изменяется при синдроме сухого глаза , кистозном фиброзе и нескольких типах рака. [18]

Роль в раке

Метастазирование опухоли, вызванное взаимодействием MUC16 и мезотелина .

Было показано, что MUC16 (CA-125) играет роль в развитии опухолей и пролиферации опухолей посредством нескольких различных механизмов.

Как биомаркер

Тестирование уровня CA-125 в крови было предложено как полезное при лечении рака яичников . Хотя тест может дать полезную информацию для женщин, у которых уже известно, что есть рак яичников, тестирование CA-125 не было признано полезным в качестве метода скрининга из-за неопределенной корреляции между уровнями CA-125 и раком. [19] Помимо рака яичников, уровень CA-125 может быть повышен у пациентов с такими заболеваниями, как рак эндометрия, рак фаллопиевых труб, рак легких, рак молочной железы и рак желудочно-кишечного тракта. Он также может быть повышен у беременных женщин. Из-за большого разнообразия состояний, которые могут повышать уровень в сыворотке, CA-125 не используется для выявления рака, но его часто используют для мониторинга реакции на химиотерапию, рецидива и прогрессирования заболевания у пациентов с раком яичников. [20]

Метастатическое вторжение

Взаимодействие MUC16 (CA125) и мезотелина [21]

MUC16 также, как полагают, участвует во взаимодействиях между клетками, которые обеспечивают метастазирование опухолевых клеток. Это подтверждается доказательствами, показывающими, что MUC16 селективно связывается с мезотелином , гликопротеином, обычно экспрессируемым мезотелиальными клетками брюшины ( слизистой оболочкой брюшной полости). [22] Считается, что взаимодействие MUC16 и мезотелина обеспечивает первый шаг к инвазии опухолевых клеток в брюшину. [23] Область (остатки 296–359), состоящая из 64 аминокислот на N-конце мезотелина клеточной поверхности, была экспериментально установлена ​​как функциональный связывающий домен (названный IAB) для MUC16/CA125. [21] Иммуноадгезин (HN125), который состоит из домена IAB мезотелина и части человеческого Fc, обладает способностью нарушать гетеротипическую адгезию раковых клеток, опосредованную взаимодействием MUC16-мезотелин. [24]

Мезотелин также был обнаружен в нескольких типах рака, включая мезотелиому , рак яичников и плоскоклеточную карциному . [25] Поскольку мезотелин также экспрессируется опухолевыми клетками, MUC16 и мезотелиальные взаимодействия могут способствовать сбору других опухолевых клеток в месте метастаза, тем самым увеличивая размер метастаза. [23]

Индуцированная подвижность

Данные свидетельствуют о том, что экспрессия цитоплазматического хвоста MUC16 позволяет опухолевым клеткам расти, способствует клеточной подвижности и может способствовать инвазии. Это, по-видимому, связано со способностью C-концевого домена MUC16 облегчать сигнализацию, которая приводит к снижению экспрессии E-кадгерина и повышению экспрессии N-кадгерина и виментина , которые являются паттернами экспрессии, соответствующими эпителиально-мезенхимальному переходу . [26]

Устойчивость к химиотерапии

MUC16 также может играть роль в снижении чувствительности раковых клеток к лекарственной терапии. Например, было показано, что повышенная экспрессия MUC16 защищает клетки от воздействия генотоксичных препаратов, таких как цисплатин . [27]

Открытие

CA-125 был первоначально обнаружен с использованием мышиного моноклонального антитела, обозначенного как OC125. Роберт Баст , Роберт Кнапп и их исследовательская группа впервые выделили это моноклональное антитело в 1981 году. [28] Белок был назван «раковым антигеном 125», потому что OC125 был 125-м антителом, полученным против линии клеток рака яичников, которая изучалась. [29]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000181143 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "MUC16 - Mucin-16 - Homo sapiens (Human) - MUC16 gene & protein". www.uniprot.org . Получено 15 июня 2022 г. .
  4. ^ Yin BW, Lloyd KO (июль 2001 г.). «Молекулярное клонирование антигена рака яичников CA125: идентификация как нового муцина, MUC16». Журнал биологической химии . 276 (29): 27371–5. doi : 10.1074/jbc.M103554200 . PMID  11369781.
  5. ^ Yin BW, Dnistrian A, Lloyd KO (апрель 2002 г.). «Антиген рака яичников CA125 кодируется геном муцина MUC16». International Journal of Cancer . 98 (5): 737–40. doi :10.1002/ijc.10250. PMID  11920644. S2CID  39365316.
  6. ^ Дурайсами С, Рамасами С, Харбанда С, Куфе Д (май 2006 г.). «Отдельная эволюция трансмембранных муцинов, ассоциированных с человеческой карциномой, MUC1, MUC4 и MUC16». Gene . 373 : 28–34. doi :10.1016/j.gene.2005.12.021. PMID  16500040.
  7. ^ "Тест CA 125". Клиника Майо . Получено 3 января 2022 г.
  8. ^ Bast RC, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB (1998). «CA 125: прошлое и будущее». Международный журнал биологических маркеров . 13 (4): 179–87. doi :10.1177/172460089801300402. PMID  10228898. S2CID  46589946.
  9. ^ Gipson IK (октябрь 2007 г.). «Глазная поверхность: задача обеспечения и защиты зрения: лекция Фриденвальда». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 48 (10): 4390, 4391–8. doi :10.1167/iovs.07-0770. PMC 2886589. PMID  17898256 . 
  10. ^ Gniewek P, Kolinski A (январь 2012). «Крупнозернистое моделирование свойств барьера слизи». Biophysical Journal . 102 (2): 195–200. Bibcode :2012BpJ...102..195G. doi :10.1016/j.bpj.2011.11.4010. PMC 3260744 . PMID  22339855. 
  11. ^ ab O'Brien TJ, Beard JB, Underwood LJ, Dennis RA, Santin AD, York L (ноябрь–декабрь 2001 г.). «Ген CA 125: внеклеточная суперструктура, в которой доминируют повторяющиеся последовательности». Tumour Biology . 22 (6): 348–66. doi :10.1159/000050638. PMID  11786729. S2CID  20219942.
  12. ^ Hollingsworth MA, Swanson BJ (январь 2004). «Муцины при раке: защита и контроль поверхности клетки». Nature Reviews. Рак . 4 (1): 45–60. doi : 10.1038/nrc1251 . PMID  14681689. S2CID  23171728.
  13. ^ Kufe DW (декабрь 2009 г.). «Муцины при раке: функция, прогноз и терапия». Nature Reviews. Рак . 9 (12): 874–85. doi :10.1038/nrc2761. PMC 2951677. PMID  19935676 . 
  14. ^ Goodell CA, Belisle JA, Gubbels JA, Migneault M, Rancourt C, Connor J, Kunnimalaiyaan M, Kravitz R, Tucker W, Zwick M, Patankar MS (2009). «Характеристика опухолевого маркера muc16 (ca125), экспрессируемого линиями клеток опухоли яичников мышей, и идентификация панели перекрестно-реактивных моноклональных антител». Journal of Ovarian Research . 2 (1): 8. doi : 10.1186/1757-2215-2-8 . PMC 2708168. PMID  19538730 . 
  15. ^ Palmai-Pallag T, Khodabukus N, Kinarsky L, Leir SH, Sherman S, Hollingsworth MA, Harris A (июнь 2005 г.). «Роль модуля SEA (белок спермы морского ежа, энтерокиназа и агрин) в расщеплении связанных с мембраной муцинов». Журнал FEBS . 272 ​​(11): 2901–11. doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04711.x . PMID  15943821. S2CID  25637234.
  16. ^ Perez BH, Gipson IK (ноябрь 2008 г.). «В фокусе молекулы: человеческий муцин MUC16». Experimental Eye Research . 87 (5): 400–1. doi :10.1016/j.exer.2007.12.008. PMC 2586928 . PMID  18289532. 
  17. ^ Blalock TD, Spurr-Michaud SJ, Tisdale AS, Heimer SR, Gilmore MS, Ramesh V, Gipson IK (октябрь 2007 г.). «Функции MUC16 в эпителиальных клетках роговицы». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 48 (10): 4509–18. doi :10.1167/iovs.07-0430. PMID  17898272.
  18. ^ Bafna S, Kaur S, Batra SK (май 2010). «Мембранно-связанные муцины: механистическая основа изменений в росте и выживании раковых клеток». Oncogene . 29 (20): 2893–904. doi :10.1038/onc.2010.87. PMC 2879972 . PMID  20348949. 
  19. ^ «Можно ли обнаружить рак яичников на ранней стадии?». Американское онкологическое общество. 11 апреля 2018 г.
  20. ^ Hu M, Lan Y, Lu A, Ma X, Zhang L (2019). «Биомаркеры на основе гликанов для диагностики рака и других заболеваний: прошлое, настоящее и будущее». Progress in Molecular Biology and Translational Science . 162 : 241–252. doi : 10.1016/bs.pmbts.2018.12.002. ISBN 9780128177389. PMID  30905444. S2CID  85498373.
  21. ^ ab Kaneko O, Gong L, Zhang J, Hansen JK, Hassan R, Lee B, Ho M (февраль 2009 г.). «Связывающий домен мезотелина для CA125/MUC16». Журнал биологической химии . 284 (6): 3739–49. doi : 10.1074/jbc.M806776200 . PMC 2635045. PMID  19075018 . 
  22. ^ Rump A, Morikawa Y, Tanaka M, Minami S, Umesaki N, Takeuchi M, Miyajima A (март 2004 г.). «Связывание антигена рака яичников CA125/MUC16 с мезотелином опосредует клеточную адгезию». Журнал биологической химии . 279 (10): 9190–8. doi : 10.1074/jbc.M312372200 . PMID  14676194.
  23. ^ ab Gubbels JA, Belisle J, Onda M, Rancourt C, Migneault M, Ho M, Bera TK, Connor J, Sathyanarayana BK, Lee B, Pastan I, Patankar MS (октябрь 2006 г.). "Связывание мезотелина с MUC16 является высокоаффинным, зависимым от N-гликанов взаимодействием, которое способствует перитонеальному метастазированию опухолей яичников". Molecular Cancer . 5 (1): 50. doi : 10.1186/1476-4598-5-50 . PMC 1635730 . PMID  17067392. 
  24. ^ Xiang X, Feng M, Felder M, Connor JP, Man YG, Patankar MS, Ho M (2011). «HN125: новый иммуноадгезин, нацеленный на MUC16 с потенциалом для терапии рака». Журнал рака . 2 : 280–91. doi :10.7150/jca.2.280. PMC 3100680. PMID  21611109. 
  25. ^ Чанг К, Пастан И (январь 1996 г.). «Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцировочного антигена, присутствующего на мезотелии, мезотелиомах и раке яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (1): 136–40. Bibcode : 1996PNAS...93..136C. doi : 10.1073/pnas.93.1.136 . PMC 40193. PMID  8552591. 
  26. ^ Thériault C, Pinard M, Comamala M, Migneault M, Beaudin J, Matte I, Boivin M, Piché A, Rancourt C (июнь 2011 г.). «MUC16 (CA125) регулирует рост эпителиальных клеток рака яичников, образование опухолей и метастазы». Гинекологическая онкология . 121 (3): 434–43. doi :10.1016/j.ygyno.2011.02.020. PMID  21421261.
  27. ^ Boivin M, Lane D, Piché A, Rancourt C (декабрь 2009 г.). «Опухолевый антиген CA125 (MUC16) селективно модулирует чувствительность клеток рака яичников к апоптозу, вызванному генотоксическими препаратами». Гинекологическая онкология . 115 (3): 407–13. doi :10.1016/j.ygyno.2009.08.007. PMID  19747716.
  28. ^ Bast RC, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC (ноябрь 1981 г.). «Реактивность моноклонального антитела с карциномой яичников человека». Журнал клинических исследований . 68 (5): 1331–7. doi :10.1172/JCI110380. PMC 370929. PMID  7028788 . 
  29. ^ Шмидт С (сентябрь 2011 г.). «CA-125: биомаркер, подвергнутый испытанию». Журнал Национального института рака . 103 (17): 1290–1. doi : 10.1093/jnci/djr344 . PMID  21852262.

Внешние ссылки