stringtranslate.com

CUL3

Куллин 3 — это белок , который у людей кодируется геном CUL3 . [ 5] [6] [7]

Белок куллин 3 принадлежит к семейству куллинов , которое у млекопитающих содержит восемь белков (куллин 1, куллин 2, куллин 3, куллин 4A, куллин 4B, куллин 5, куллин 7 и куллин 9). [8] Белки куллинов являются эволюционно консервативным семейством белков у дрожжей, растений и млекопитающих. [9]

Функция

Куллин 3 является компонентом комплексов убиквитинлигаз Cullin -RING E3 (CRL), которые участвуют в убиквитилировании белков и представляют собой часть убиквитин-протеасомной системы (UPS). Добавленные CRL фрагменты убиквитина к остатку лизина затем направляют белок на протеасомную деградацию. [10] Убиквитинлигазы Cullin- RING E3 участвуют во многих клеточных процессах, ответственных за регуляцию клеточного цикла, реакцию на стресс, транспортировку белков, передачу сигналов, репликацию ДНК, транскрипцию, контроль качества белков, циркадные часы и развитие. [11] [12]

Удаление гена CUL3 у мышей вызывает эмбриональную гибель. [13]

Cullin 3-RING E3 убиквитинлигазы

Комплекс Cullin 3-RING состоит из белка Cullin 3, белка RING-box 1 ( RBX1 ), который рекрутирует убиквитин-конъюгирующий фермент (E2), и белка Bric-a-brac/Tramtrack/Broad (BTB), субъединицы распознавания субстрата. Белок Cullin 3 является основным белком каркаса, координирующим другие компоненты комплекса CRL. [14] Комплексы Cullin 3-RING также могут димеризоваться через свои домены BTB , что приводит к созданию двух рецепторов субстрата и двух каталитических доменов RING. [15]

Активация комплекса регулируется присоединением убиквитин-подобного белка NEDD8 к консервативному остатку Lys в домене гомологии куллина, процесс называется неддилатацией . [16] Денддилатация осуществляется комплексом CSN из восьми субъединиц, который опосредует расщепление изопептидной связи между NEDD8 и белком куллина. [17] Другим белком, который взаимодействует с куллином, является CAND1 , который связывается с денддилированной формой белка куллина и нарушает взаимодействие между куллином и другими субъединицами комплекса, что приводит к ингибированию активности убиквитинлигазы E3. [18] Следовательно, динамическая неддилатация и денддилатация куллина важны для регуляции активности комплекса CRL. [19]

Клиническое значение

Семейная гиперкалиемическая гипертензия

Мутации в гене CUL3 связаны с семейной гиперкалиемической гипертензией . [20] Комплекс CRL, содержащий Cullin 3, контролирует активность Na + Cl − котранспортера (NCC) в почках, регулируя протеасомную деградацию With-no-lysine [K] киназ WNK1 и WNK4 . Было показано, что мутации в гене CUL3 приводят к накоплению WNK. [21] Обилие этих киназ приводит к повышенному фосфорилированию NCC и его активации. Как следствие, реабсорбция Na + увеличивается, что приводит к высокому кровяному давлению. [22]

Нарушения нервно-психического развития

Куллин 3 активно участвует в регуляции центральной нервной системы. Уровни экспрессии Куллина 3 в центральной нервной системе изменяются во время внутриутробного развития, младенчества, детства и взрослой жизни, что позволяет предположить, что экспрессия белка играет решающую роль в развитии мозга. Ген CUL3 был идентифицирован как ген риска для нейроразвивающих расстройств, в частности расстройств аутистического спектра . [23]

Рак

Дерегуляция уровня экспрессии Cullin 3 наблюдалась при раке человека. Было показано, что Cullin 3 сверхэкспрессируется при инвазивном раке, а уровень экспрессии белка положительно коррелирует со стадией опухоли. При раке груди сверхэкспрессия белка Cullin 3 приводит к снижению уровня белка Nrf2 . Этот белок является фактором транскрипции, регулирующим экспрессию некоторых ферментов детоксикации и антиоксидантов. Другим субстратом комплекса CRL является потенциальный белок-супрессор опухолей RhoBTB2 . [24]

Взаимодействия

Было показано, что CUL3 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000036257 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000004364 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kipreos ET, Lander LE, Wing JP, He WW, Hedgecock EM (июнь 1996 г.). "cul-1 требуется для выхода из клеточного цикла у C. elegans и идентифицирует новое семейство генов". Cell . 85 (6): 829–839. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81267-2 . PMID  8681378. S2CID  15805562.
  6. ^ Wimuttisuk W, Singer JD (март 2007 г.). «Убиквитинлигаза Cullin3 функционирует как гетеродимер, связанный с Nedd8». Молекулярная биология клетки . 18 (3): 899–909. doi :10.1091/mbc.E06-06-0542. PMC 1805106. PMID  17192413. 
  7. ^ «Ген Энтрез: CUL3 куллин 3» .
  8. ^ Ченг Дж., Го Дж., Ван З., Норт Б.Дж., Тао К., Дай Икс и др. (январь 2018 г.). «Функциональный анализ лигазы Cullin 3 E3 в онкогенезе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1869 (1): 11–28. дои : 10.1016/j.bbcan.2017.11.001. ПМК 7076836 . ПМИД  29128526. 
  9. ^ Sarikas A, Hartmann T, Pan ZQ (2011). «Семейство белков cullin». Genome Biology . 12 (4): 220. doi : 10.1186/gb-2011-12-4-220 . PMC 3218854. PMID  21554755 . 
  10. ^ Дубиэль Д., Бинтиг В., Кане Т., Дубиэль В., Науманн М. (август 2017 г.). «Неддилирование Cul3 имеет решающее значение для постепенного образования липидных капель во время адипогенеза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1864 (8): 1405–1412. дои : 10.1016/j.bbamcr.2017.05.009. ПМИД  28499918.
  11. ^ Chen HY, Chen RH (2016). "Cullin 3 Ubiquitin Ligases in Cancer Biology: Functions and Therapeutic Implications". Frontiers in Oncology . 6 : 113. doi : 10.3389/fonc.2016.00113 . PMC 4852199. PMID  27200299 . 
  12. ^ Петроски, доктор медицинских наук, Деше Р.Дж. (январь 2005 г.). «Функция и регуляция убиквитинлигазы куллин-RING». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 6 (1): 9–20. дои : 10.1038/nrm1547. PMID  15688063. S2CID  24159190.
  13. ^ Ченг Дж., Го Дж., Ван З., Норт Б.Дж., Тао К., Дай Икс и др. (январь 2018 г.). «Функциональный анализ лигазы Cullin 3 E3 в онкогенезе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1869 (1): 11–28. дои : 10.1016/j.bbcan.2017.11.001. ПМК 7076836 . ПМИД  29128526. 
  14. ^ Ченг Дж., Го Дж., Ван З., Норт Б.Дж., Тао К., Дай Икс и др. (январь 2018 г.). «Функциональный анализ лигазы Cullin 3 E3 в онкогенезе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1869 (1): 11–28. дои : 10.1016/j.bbcan.2017.11.001. ПМК 7076836 . ПМИД  29128526. 
  15. ^ Булатов Э., Чиулли А. (май 2015 г.). «Нацеливание убиквитинлигаз Cullin-RING E3 для открытия лекарств: структура, сборка и модуляция малых молекул». Биохимический журнал . 467 (3): 365–386. doi : 10.1042/BJ20141450. PMC 4403949. PMID  25886174 . 
  16. ^ Петроски, доктор медицинских наук, Деше Р.Дж. (январь 2005 г.). «Функция и регуляция убиквитинлигазы куллин-RING». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 6 (1): 9–20. дои : 10.1038/nrm1547. PMID  15688063. S2CID  24159190.
  17. ^ Булатов Э., Чиулли А. (май 2015 г.). «Нацеливание убиквитинлигаз Cullin-RING E3 для открытия лекарств: структура, сборка и модуляция малых молекул». Биохимический журнал . 467 (3): 365–386. doi : 10.1042/BJ20141450. PMC 4403949. PMID  25886174 . 
  18. ^ Chew EH, Hagen T (июнь 2007 г.). «Регулирование неддиляции куллина, опосредованное субстратом». Журнал биологической химии . 282 (23): 17032–17040. doi : 10.1074/jbc.M701153200 . PMID  17439941.
  19. ^ Soucy TA, Smith PG, Rolfe M (июнь 2009 г.). «Нацеливание лигаз cullin-RING, активируемых NEDD8, для лечения рака». Clinical Cancer Research . 15 (12): 3912–3916. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0343. PMID  19509147. S2CID  17834925.
  20. ^ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR и др. (январь 2012 г.). «Мутации в kelch-like 3 и cullin 3 вызывают гипертонию и нарушения электролитного баланса». Nature . 482 (7383): 98–102. doi :10.1038/nature10814. PMC 3278668 . PMID  22266938. 
  21. ^ Ferdaus MZ, McCormick JA (июнь 2016 г.). «Путь CUL3/KLHL3-WNK-SPAK/OSR1 как цель антигипертензивной терапии». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 310 (11): F1389–F1396. doi :10.1152/ajprenal.00132.2016. PMC 4935775. PMID  27076645 . 
  22. ^ Ferdaus MZ, McCormick JA (май 2018 г.). «Механизмы и противоречия при мутантной Cul3-опосредованной семейной гиперкалиемической гипертензии». Американский журнал физиологии. Физиология почек . 314 (5): F915–F920. doi :10.1152/ajprenal.00593.2017. PMC 6031903. PMID  29361671 . 
  23. ^ Lin P, Yang J, Wu S, Ye T, Zhuang W, Wang W и др. (2023). «Текущие тенденции гена высокого риска Cul3 при расстройствах нейроразвития». Frontiers in Psychiatry . 14 : 1215110. doi : 10.3389/fpsyt.2023.1215110 . PMC 10416632. PMID  37575562 . 
  24. ^ Haagenson KK, Tait L, Wang J, Shekhar MP, Polin L, Chen W и др. (сентябрь 2012 г.). «Уровни экспрессии белка Cullin-3 коррелируют с прогрессированием рака груди». Cancer Biology & Therapy . 13 (11): 1042–1046. doi :10.4161/cbt.21046. PMC 3461811 . PMID  22825334. 
  25. ^ Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (май 2003 г.). «TIP120A ассоциируется с куллинами и модулирует активность убиквитинлигазы». Журнал биологической химии . 278 (18): 15905–15910. doi : 10.1074/jbc.M213070200 . PMID  12609982.
  26. ^ Singer JD, Gurian-West M, Clurman B, Roberts JM (сентябрь 1999 г.). «Cullin-3 нацеливает циклин E на убиквитинирование и контролирует S-фазу в клетках млекопитающих». Genes & Development . 13 (18): 2375–2387. doi :10.1101/gad.13.18.2375. PMC 317026 . PMID  10500095. 
  27. ^ Kim AY, Bommeljé CC, Lee BE, Yonekawa Y, Choi L, Morris LG и др. (ноябрь 2008 г.). «SCCRO (DCUN1D1) является важным компонентом комплекса E3 для неддиляции». Журнал биологической химии . 283 (48): 33211–33220. doi : 10.1074/jbc.M804440200 . PMC 2586271. PMID  18826954 . 
  28. ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (август 2008 г.). «Активация Nrf2 арсенитом и монометиларсоновой кислотой не зависит от Keap1-C151: усиленное взаимодействие Keap1-Cul3». Токсикология и прикладная фармакология . 230 (3): 383–389. doi :10.1016/j.taap.2008.03.003. PMC 2610481. PMID  18417180 . 
  29. ^ Rachakonda G, Xiong Y, Sekhar KR, Stamer SL, Liebler DC, Freeman ML (март 2008 г.). «Ковалентная модификация Cys151 диссоциирует электрофильный сенсор Keap1 от убиквитинлигазы CUL3». Chemical Research in Toxicology . 21 (3): 705–710. doi : 10.1021/tx700302s . PMID  18251510.
  30. ^ Rondou P, Haegeman G, Vanhoenacker P, Van Craenenbroeck K (апрель 2008 г.). «BTB Protein KLHL12 нацеливает рецептор дофамина D4 на убиквитинирование лигазой E3 на основе Cul3». Журнал биологической химии . 283 (17): 11083–11096. doi : 10.1074/jbc.M708473200 . PMC 2431063. PMID  18303015 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки