stringtranslate.com

Cys-петлевой рецептор

Суперсемейство лиганд-управляемых ионных каналов Cys -loop состоит из никотиновых ацетилхолиновых , GABA A , GABA A -ρ , глициновых , 5-HT 3 и цинк-активируемых (ZAC) рецепторов . Эти рецепторы состоят из пяти белковых субъединиц , которые образуют пентамерное расположение вокруг центральной поры. Обычно имеется 2 альфа-субъединицы и 3 другие бета-, гамма- или дельта-субъединицы (некоторые состоят из 5 альфа-субъединиц). Название семейства относится к характерной петле, образованной 13 высококонсервативными аминокислотами между двумя остатками цистеина (Cys), которые образуют дисульфидную связь [1] вблизи N-концевого внеклеточного домена.

Рецепторы Cys-loop известны только у эукариот , но являются частью более крупного семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов. Только клад Cys-loop включает пару мостиковых остатков цистеина. [2] Более крупное суперсемейство включает бактериальные (например, GLIC ), а также не-Cys-loop эукариотические рецепторы и называется «пентамерными лиганд-управляемыми ионными каналами» или «рецепторами Pro-loop». [3]

Все субъединицы состоят из большого консервативного внеклеточного N-концевого домена, трех высококонсервативных трансмембранных доменов, цитоплазматической петли переменного размера и аминокислотной последовательности и четвертой трансмембранной области с относительно коротким и вариабельным внеклеточным C-концевым доменом. Нейротрансмиттеры связываются на интерфейсе между субъединицами во внеклеточном домене .

Каждая субъединица содержит четыре трансмембранные альфа-спирали (M1, M2, M3, M4). Пора образована в основном спиралями M2. [4] Линкер M3-M4 представляет собой внутриклеточный домен, который связывает цитоскелет.

Связывание

Большая часть знаний о рецепторах cys-loop получена из выводов, сделанных при изучении различных членов семейства. Исследования структур связывающих ацетилхолин белков (AChBP) определили, что сайты связывания состоят из шести петель, причем первые три образуют главную грань, а следующие три образуют дополнительную грань. Последняя петля на главной грани охватывает лиганд в активном рецепторе. Этот сайт также изобилует ароматическими остатками . [5]

Недавняя литература [5] указывает на то, что остаток Trp на петле B имеет решающее значение для связывания как агониста, так и антагониста. Нейротрансмиттер попадает в сайт связывания, где он взаимодействует (через водородную и катионную π-связь ) с аминокислотой, находящейся в ароматической коробке, расположенной на главной поверхности сайта связывания. Другое важное взаимодействие происходит между агонистом и тирозином на петле C. [6] При взаимодействии петля претерпевает конформационные изменения и поворачивается вниз, чтобы закрыть молекулу в сайте связывания.

Изображение никотинового ацетилхолинового рецептора — наиболее часто изучаемого члена суперсемейства рецепторов Cys-Loop

стробирование канала

Благодаря исследованиям никотиновых ацетилхолиновых рецепторов было установлено, что каналы активируются посредством аллостерических взаимодействий между связывающим и затворным доменами. После связывания агониста происходят конформационные изменения (включая перемещение бета-слоя аминоконцевого домена и внешнее движение петель 2, F и цис-петли, которые связаны с линкером M2-M3 и открывают канал). Электронная микроскопия (при 9 Å) показывает, что открытие вызвано вращением в домене M2, но другие исследования кристаллических структур этих рецепторов показали, что открытие может быть результатом наклона M2, что приводит к расширению пор и четвертичному повороту всего пентамерного рецептора. [7]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kellaris, Kennan Vincent (18 апреля 1989 г.). «Оценка количества свободных цистеинов и изоляция и идентификация цистеинсодержащих пептидов из ацетилхолинового рецептора». Биохимия . 28 (8): 3469–3482. doi :10.1021/bi00434a048. PMID  2742850. Получено 3 февраля 2021 г.
  2. ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Идентификация прокариотических лиганд-управляемых ионных каналов и их значение для механизмов и происхождения животных цис-петлевых ионных каналов". Genome Biology . 6 (1): R4. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . PMC 549065 . PMID  15642096. 
  3. ^ Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). «Эволюция пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов: рецепторы Pro-Loop». PLOS ONE . 11 (3): e0151934. Bibcode : 2016PLoSO..1151934J. doi : 10.1371/journal.pone.0151934 . PMC 4795631. PMID  26986966 . 
  4. ^ Sine S; Engel A (2006). «Последние достижения в структуре и функции рецептора Cys-loop». Nature . 440 (7083): 448–55. Bibcode :2006Natur.440..448S. doi :10.1038/nature04708. PMID  16554804. S2CID  3899722.
  5. ^ ab Van Arnam, EB; Dougherty, DA (14 августа 2014 г.). «Функциональные зонды взаимодействий лекарств и рецепторов, выявленные структурными исследованиями: рецепторы cys-loop предоставляют плодородную испытательную площадку». Journal of Medicinal Chemistry . 57 (15): 6289–6300. doi :10.1021/jm500023m. PMC 4136689 . PMID  24568098. 
  6. ^ Bourne, Y; et al. (19 октября 2005 г.). «Структуры комплексов Aplysia AChBP с никотиновыми агонистами и антагонистами выявляют отличительные интерфейсы связывания и конформации». The EMBO Journal . 24 (20): 3635–3646. doi :10.1038/sj.emboj.7600828. PMC 1276711 . PMID  16193063. 
  7. ^ Хуан, Y; Чжан, JL; У, W; Чанг, YC (июнь 2009 г.). «Аллостерический механизм активации рецепторов cys-loop». Acta Pharmacologica Sinica . 30 (6): 663–672. doi :10.1038/aps.2009.51. PMC 4002373 . PMID  19444220. 

Внешние ссылки