stringtranslate.com

5-HT3 рецептор

Рецептор 5-HT3 принадлежит к суперсемейству Cys-loop лиганд -управляемых ионных каналов (LGIC) и поэтому отличается структурно и функционально от всех других рецепторов 5-HT (рецепторов 5-гидрокситриптамина или серотонина ), которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком . [1] [2] [3] Этот ионный канал является катион -селективным и опосредует деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе . [1]

Как и другие лигандзависимые ионные каналы, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионпроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейротрансмиттера 5 -гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-HT 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающей реакции в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий, входящий ток в основном переносится ионами натрия и калия . [2] Рецепторы 5-HT 3 имеют незначительную проницаемость для анионов . [1] Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым ацетилхолиновым рецептором .

Структура

Рецептор 5-HT 3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-HT , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерный) или смеси 5-HT 3A и одной из других четырех субъединиц 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5-HT 3C , 5-HT 3D , или 5-HT 3E (гетеропентамерный). [8] Похоже, что только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для формирования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не обнаружено никаких фармакологических различий между гетеромерными рецепторами 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерным рецептором 5-HT 3A . [9] N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и перемещения через плазматическую мембрану. [10]

Рисунок 1. Субъединицы собраны в пентамер (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рис. 1). Каждая субъединица включает внеклеточный N-концевой домен, который включает ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен, состоящий из четырех взаимосвязанных альфа-спиралей (M1-M4), с внеклеточной петлей M2-M3, участвующей в механизме пропускания; большой цитоплазматический домен между M3 и M4, участвующий в транспортировке и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный C-конец (рис. 1). [1] В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и принципиальный селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану . [2]

Гены человека и мыши

Гены, кодирующие человеческие рецепторы 5-HT 3, расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому, по-видимому, они возникли в результате дупликации генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B , а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональные гомомерные каналы, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс с пониженной или повышенной эффективностью 5-HT . Патофизиологическая роль этих дополнительных субъединиц еще не определена. [11]

Ген человеческого рецептора 5-HT 3A по структуре похож на ген мыши, который имеет 9 экзонов и распространяется на ~13 кб. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционную связь. [12] [13]

Рисунок 2. Структура гена рецептора мыши 5HT3 , показывающая его 9 экзонов (E1-E9), соответствующих экзонам, показанным в кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга. Рисунок нарисован в масштабе. Изменено по Uetz et al. 1994. [12]

Экспрессия . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию демонстрировать периферически ограниченный паттерн экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем для 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм . У пациентов, лечившихся химиотерапевтическими препаратами, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказывать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединица рецептора 5-HTR3B может использоваться в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.

Рисунок 3. Последовательность кДНК мышиного рецептора 5HT3 . КДНК кодирует 122 нуклеотида 5' UTR и ~510 нуклеотидов 3' UTR. Ячейки обозначают экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий разделенному кодону, а еще 2 нуклеотида кодируются следующим экзоном. M1-4 обозначают трансмембранные спирали, а CC обозначает цистеиновую петлю. Изменено по Uetz et al. 1994 [12]

Распределение в тканях

Рецептор 5-HT 3 экспрессируется во всей центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. [14] На клеточном уровне было показано, что постсинаптические рецепторы 5-HT 3 опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крысы, миндалевидном теле и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька . [15] [16] [17] [18] Рецепторы 5-HT 3 также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Существуют некоторые доказательства роли в модуляции высвобождения нейротрансмиттера, [19] [20] но доказательства неубедительны. [21]

Эффекты

При активации рецептора для открытия ионного канала агонистами наблюдаются следующие эффекты:

Агонисты

Агонисты рецептора включают:

Антагонисты

Антагонисты рецептора (отсортированные по их терапевтическому применению) включают:

Положительные аллостерические модуляторы

Эти агенты не являются агонистами рецептора, но увеличивают сродство или эффективность рецепторов к агонисту:

Открытие

Идентификация рецептора 5-HT 3 не проводилась до 1986 года из-за отсутствия селективных фармакологических инструментов. [14] Однако, с открытием того, что рецептор 5-HT 3 играет важную роль в рвоте, вызванной химиотерапией и радиотерапией , и сопутствующей разработкой селективных антагонистов рецептора 5-HT 3 для подавления этих побочных эффектов, возник интенсивный интерес со стороны фармацевтической промышленности [2] [33], и поэтому быстро последовала идентификация рецепторов 5-HT 3 в клеточных линиях и нативных тканях. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA (январь 2009 г.). «Рецептор 5-HT3 — связь между структурой и функцией». Neuropharmacology . 56 (1): 273–284. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.08.003. PMC  6485434 . PMID  18761359.
  2. ^ abcd Томпсон А. Дж., Ламмис С. К. (2006). «5-HT3 рецепторы». Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3615–3630. doi :10.2174/138161206778522029. PMC 2664614. PMID  17073663 . 
  3. ^ Ривз DC, Ламмис SC (2002). «Молекулярная основа структуры и функции рецептора 5-HT3: модель лиганд-управляемого ионного канала (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. doi : 10.1080/09687680110110048 . PMID  11989819. S2CID  36985954.
  4. ^ Davies PA, Pistis M, Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF (1999). «Субъединица 5-HT 3B является основным детерминантом функции серотонинового рецептора». Nature . 397 (6717): 359–363. Bibcode :1999Natur.397..359D. doi :10.1038/16941. PMID  9950429. S2CID  4401851.
  5. ^ Dubin AE, Huvar R, D'Andrea MR, Pyati J, Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L, Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG (1999). «Фармакологические и функциональные характеристики рецептора серотонина 5-HT3A специфически модифицированы субъединицей рецептора 5-HT3B». J Biol Chem . 274 (43): 30799–30810. doi : 10.1074/jbc.274.43.30799 . PMID  10521471.
  6. ^ Monk SA, Desai K, Brady CA, Williams JM, Lin L, Princivalle A, Hope AG, Barnes NM (2001). «Создание селективного поликлонального антитела, распознающего субъединицу 5-HT 3B ; идентификация иммунореактивных клеток в гиппокампе крысы». Neuropharmacology . 41 (8): 1013–1016. doi :10.1016/S0028-3908(01)00153-8. PMID  11747906. S2CID  10168401.
  7. ^ Boyd GW, Low P, Dunlop JI, Ward M, Vardy AW, Lambert JJ, Peters J, Conolly CN (2002). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гомомерных и гетеромерных рецепторов 5-HT3: роль олигомеризации и белков-шаперонов». Mol Cell Neurosci . 21 (1): 38–50. doi :10.1006/mcne.2002.1160. PMID  12359150. S2CID  37832903.
  8. ^ Niesler B, Walstab J, Combrink S, Moeller D, Kapeller J, Rietdorf J, Boenisch H, Goethert M, Rappold G, Bruess M (2007). "Характеристика новых субъединиц человеческого серотонинового рецептора 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E ". Mol Pharmacol . 72 (28 марта): 8–17. doi :10.1124/mol.106.032144. PMID  17392525. S2CID  40072549.
  9. ^ Niesler, Beate (февраль 2011 г.). «5-HT 3 рецепторы: потенциал отдельных изоформ для персонализированной терапии». Current Opinion in Pharmacology . 11 (1): 81–86. doi :10.1016/j.coph.2011.01.011. PMID  21345729.
  10. ^ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. (2004-08-15). «Три предполагаемых сайта N-гликозилирования в последовательности рецептора 5-HT3A мыши влияют на нацеливание плазматической мембраны, связывание лиганда и приток кальция в гетерологичных клетках млекопитающих». Journal of Neuroscience Research . 77 (4): 498–506. doi :10.1002/jnr.20185. ISSN  0360-4012. PMID  15264219. S2CID  25811139.
  11. ^ Sanger GJ (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: где дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 465–471. doi :10.1016/j.tips.2008.06.008. PMID  19086255.
  12. ^ abc Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M (1994). «Организация гена рецептора мыши 5-HT3 и его привязка к хромосоме 11 человека». FEBS Letters . 339 (3): 302–306. Bibcode : 1994FEBSL.339..302U. doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . PMID  8112471. S2CID  28979681.
  13. ^ Уец, П. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Дипломная работа, Гейдельбергский университет, 143 стр.
  14. ^ abc Yakel, JL (2000). Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M (ред.). Канал рецептора 5-HT 3 : функция, активация и регуляция в фармакологии функции ионных каналов: активаторы и ингибиторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Т. 147. Берлин: Springer-Verlag . С. 541–560. ISBN 3-540-66127-1.
  15. ^ Férézou I, Cauli B, Hill EL, Rossier J, Hamel E, Lambolez B (2002). «5-HT3 рецепторы опосредуют серотонинергическое быстрое синаптическое возбуждение неокортикальных вазоактивных кишечных пептидов/холецистокинина интернейронов». J Neurosci . 22 (17): 7389–7397. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . PMC 6757992 . PMID  12196560. 
  16. ^ Казуёси Кава (1994). «Распределение и функциональные свойства 5HT 3 рецепторов в зубчатой ​​извилине гиппокампа крысы». Журнал нейрофизиологии . 71 (5): 1935–1947. doi :10.1152/jn.1994.71.5.1935. PMID  7520482.
  17. ^ Sugita S, Shen KZ, North RA (1992). «5-гидрокситриптамин — быстрый возбуждающий передатчик в рецепторах 5-HT3 в миндалине крысы». Neuron . 8 (1): 199–203. doi :10.1016/0896-6273(92)90121-S. PMID  1346089. S2CID  22554779.
  18. ^ Roerig B, Nelson DA, Katz LC (1992). «Быстрая синаптическая передача сигналов никотиновыми ацетилхолиновыми и серотониновыми 5-HT3 рецепторами в развивающейся зрительной коре». J Neurosci . 17 (21): 199–203. doi :10.1523/JNEUROSCI.17-21-08353.1997. PMC 6573745 . PMID  9334409. 
  19. ^ Rondé P, Nichols RA (1998). «Высокая кальциевая проницаемость рецепторов серотонина 5-HT3 на пресинаптических нервных окончаниях полосатого тела крысы». J Neurochem . 70 (3): 1094–1103. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . PMID  9489730.
  20. ^ Rondé P, Nichols RA (1997). «5-HT 3 рецепторы вызывают повышение цитозольного и ядерного кальция в клетках NG108-15 посредством кальций-индуцированного высвобождения кальция». Cell Calcium . 22 (5): 357–365. doi :10.1016/S0143-4160(97)90020-8. PMID  9448942.
  21. ^ van Hooft JA, Vijverberg HP (2000). «5-HT 3 рецепторы и высвобождение нейротрансмиттеров в ЦНС: история нервных окончаний?». Trends Neurosci . 23 (12): 605–610. doi :10.1016/S0166-2236(00)01662-3. hdl : 1874/7465 . PMID  11137150. S2CID  36074796.
  22. ^ abcde Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4., стр. 187.
  23. ^ Gholipour T, Ghasemi M, Riazi K, Ghaffarpour M, Dehpour AR (январь 2010 г.). «Изменение восприимчивости к приступам через рецептор 5-HT(3): модуляция оксидом азота». Припадки . 19 (1): 17–22. doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . PMID  19942458.
  24. ^ Патель, Райан; Дикенсон, Энтони Х. (сентябрь 2018 г.). «Селективные по модальности роли проноцицептивных спинальных рецепторов 5-HT2A и 5-HT3 в нормальных и нейропатических состояниях». Нейрофармакология . 143 : 29–37. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028. ISSN  0028-3908. PMC 6277848. PMID 30240783  . 
  25. ^ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H (октябрь 2005 г.). «Спинально-супраспинальные серотонинергические цепи, регулирующие нейропатическую боль, и их лечение габапентином». Pain . 117 (3): 292–303. doi :10.1016/j.pain.2005.06.015. ISSN  0304-3959. PMID  16150546. S2CID  6060490.
  26. ^ Mineur YS, Picciotto MR (декабрь 2010 г.). «Никотиновые рецепторы и депрессия: пересмотр и пересмотр холинергической гипотезы». Trends Pharmacol. Sci . 31 (12): 580–586. doi :10.1016/j.tips.2010.09.004. PMC 2991594. PMID  20965579 . 
  27. ^ Иманиши, Н.; Иваока, К.; Кошио, Х.; Нагашима, С.Й.; Казута, КИ; Охта, М.; Сакамото, С.; Ито, Х.; Акузава, С.; Кисо, Т.; Цукамото, СИ; Масе, Т. (2003). «Новые производные тиазола как мощные и селективные агонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3) для лечения запоров». Биоорганическая и медицинская химия . 11 (7): 1493–1502. doi :10.1016/S0968-0896(02)00557-6. PMID  12628674.
  28. ^ Делагранж, Филипп; Эмерит, М. Борис; Мерахи, Насера; Абрахам, Кристин; Морен, Филипп; Ро, Сильвен; Ренар, Пьер; Пфайффер, Бруно; Гвардиола-Лемэтр, Беатрис; Амон, Мишель (1996). «Взаимодействие S 21007 с рецепторами 5-HT3. Характеристика in vitro и in vivo». Европейский журнал фармакологии . 316 (2–3): 195–203. doi :10.1016/S0014-2999(96)00680-2. ISSN  0014-2999. PMID  8982686.
  29. ^ Ashoor, A.; Nordman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K. -H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, FC; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. (2013). «Ментол ингибирует токи, опосредованные рецептором 5-Ht3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (2): 398–409. doi :10.1124/jpet.113.203976. PMID  23965380. S2CID  111928.
  30. ^ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, CA; Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Brain, KL; Powell, AD; Barnes, NM (2013). "5-Chloroindole: A potent allosteric modulator of the 5-HT3 receptor". British Journal of Pharmacology . 169 (6): 1228–1238. doi :10.1111/bph.12213. PMC 3831704. PMID  23594147 . 
  31. ^ Дэвис, Пол А. (2011). «Аллостерическая модуляция рецептора 5-HT3». Current Opinion in Pharmacology . 11 (1). Elsevier BV: 75–80. doi :10.1016/j.coph.2011.01.010. ISSN  1471-4892. PMC 3072441. PMID 21342788  . 
  32. ^ abc Solt, Ken; Stevens, Renna J.; Davies, Paul A.; Raines, Douglas E. (2005-08-04). «Общее анестезирующее усиление шлюзования 5-гидрокситриптаминовых рецепторов типа 3 зависит от состава субъединиц рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2). Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET): 771–776. doi :10.1124/jpet.105.090621. ISSN  0022-3565. PMID  16081679. S2CID  22050514.
  33. ^ Томпсон А. Дж., Ламмис С. К. (2007). «Рецептор 5-HT3 как терапевтическая цель». Expert Opin Ther Targets . 11 (4): 527–540. doi :10.1517/14728222.11.4.527. PMC 1994432. PMID  17373882 . 

Внешние ссылки