stringtranslate.com

Рецептор, связанный с G-белком

Семитрансмембранная α-спиральная структура бычьего родопсина

Рецепторы, сопряженные с G-белком ( GPCR ), также известные как рецепторы с семью трансмембранными доменами , рецепторы 7TM , гептаспиральные рецепторы , серпантинные рецепторы и рецепторы, сопряженные с G-белком ( GPLR ), образуют большую группу эволюционно связанных белков , которые являются рецепторами клеточной поверхности , которые обнаруживают молекулы вне клетки и активируют клеточные ответы. Они сопряжены с G-белками . Они проходят через клеточную мембрану семь раз в форме шести петель [2] (три внеклеточные петли, взаимодействующие с молекулами лиганда , три внутриклеточные петли, взаимодействующие с G-белками, N-концевая внеклеточная область и C-концевая внутриклеточная область [2] ) аминокислотных остатков , поэтому их иногда называют семитрансмембранными рецепторами. [3] Лиганды могут связываться либо с внеклеточным N-концом и петлями (например, рецепторы глутамата), либо с сайтом связывания внутри трансмембранных спиралей ( семейство родопсиноподобных ). Все они активируются агонистами , хотя также наблюдалась спонтанная автоактивация пустого рецептора. [3]

Рецепторы, сопряженные с G-белком, встречаются только у эукариот , включая дрожжи и хоанофлагелляты . [4] Лиганды , которые связывают и активируют эти рецепторы, включают светочувствительные соединения, запахи , феромоны , гормоны и нейротрансмиттеры и различаются по размеру от небольших молекул до пептидов и крупных белков . Рецепторы, сопряженные с G-белком, участвуют во многих заболеваниях.

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, сопряженных с G-белком:

Когда лиганд связывается с GPCR, он вызывает конформационное изменение в GPCR, что позволяет ему действовать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Затем GPCR может активировать связанный с ним белок G , обменивая GDP, связанный с белком G, на GTP . Субъединица α белка G вместе со связанным GTP затем может диссоциировать от субъединиц β и γ для дальнейшего воздействия на внутриклеточные сигнальные белки или целевые функциональные белки напрямую в зависимости от типа субъединицы α ( G αs , G αi/o , G αq/11 , G α12/13 ). [6] : 1160 

GPCR являются важной мишенью для лекарств, и приблизительно 34% [7] всех одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) лекарств нацелены на 108 членов этого семейства. По оценкам, глобальный объем продаж этих лекарств составляет 180 миллиардов долларов США по состоянию на 2018 год . [7] Предполагается, что GPCR являются мишенями для примерно 50% лекарств, которые в настоящее время находятся на рынке, в основном из-за их участия в сигнальных путях, связанных со многими заболеваниями, т. е. психическими, метаболическими, включая эндокринологические расстройства, иммунологические, включая вирусные инфекции, сердечно-сосудистые, воспалительные, расстройства чувств и рак. Давно обнаруженная связь между GPCR и многими эндогенными и экзогенными веществами, приводящая, например, к анальгезии, является еще одной динамично развивающейся областью фармацевтических исследований. [3]

История и значение

С определением первой структуры комплекса между рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), и тримером G-белка (Gαβγ) в 2011 году была открыта новая глава исследований GPCR для структурных исследований глобальных переключателей с более чем одним исследуемым белком. Предыдущие прорывы включали определение кристаллической структуры первого GPCR, родопсина, в 2000 году и кристаллической структуры первого GPCR с диффундирующим лигандом (β 2 AR) в 2007 году. Способ, которым семь трансмембранных спиралей GPCR организованы в пучок, предполагался на основе модели низкого разрешения родопсина лягушки из исследований двумерных кристаллов с помощью криогенной электронной микроскопии . Кристаллическая структура родопсина, которая появилась три года спустя, не была сюрпризом, за исключением наличия дополнительной цитоплазматической спирали H8 и точного местоположения петли, покрывающей сайт связывания ретиналя. Однако он предоставил основу, которая, как надеялись, станет универсальным шаблоном для моделирования гомологии и разработки лекарств для других GPCR, однако эта идея оказалась слишком оптимистичной.

Семь лет спустя кристаллизация β 2 -адренергического рецептора (β 2 AR) с диффундирующим лигандом принесла удивительные результаты, поскольку она выявила совершенно иную форму внеклеточной стороны рецептора, чем у родопсина. Эта область важна, поскольку она отвечает за связывание лиганда и является мишенью многих лекарств. Более того, сайт связывания лиганда был гораздо более просторным, чем в структуре родопсина, и был открыт наружу. В других рецепторах, кристаллизованных вскоре после этого, связывающая сторона была еще более легкодоступна для лиганда. Новые структуры, дополненные биохимическими исследованиями, раскрыли механизмы действия молекулярных переключателей, которые модулируют структуру рецептора, приводя к состояниям активации для агонистов или к состояниям полной или частичной инактивации для обратных агонистов. [3]

Нобелевская премия по химии 2012 года была присуждена Брайану Кобилке и Роберту Лефковицу за их работу, которая была «решающей для понимания того, как функционируют рецепторы, сопряженные с G-белком». [8] Было по крайней мере семь других Нобелевских премий, присужденных за некоторые аспекты сигнализации, опосредованной G-белком. По состоянию на 2012 год, два из десяти самых продаваемых в мире препаратов ( Advair Diskus и Abilify ) действуют, воздействуя на рецепторы, сопряженные с G-белком. [9]

Классификация

Схема классификации GPCR в 2006 году. С тех пор было обнаружено больше генов. Класс A (родопсин-подобный), Класс B (секретин-подобный), Класс C (рецептор-подобный глутамату), Другие (адгезия (33), завитые (11), вкусовой тип 2 (25), неклассифицированные (23)). [10]

Точный размер суперсемейства GPCR неизвестен, но по данным анализа последовательности генома было предсказано, что по крайней мере 831 различных человеческих генов (или около 4% всего генома , кодирующего белок ) кодируют их . [10] [11] Хотя было предложено множество схем классификации, суперсемейство классически делится на три основных класса (A, B и C) без обнаруживаемой общей гомологии последовательностей между классами.

Самый большой класс на сегодняшний день — это класс A, на который приходится почти 85% генов GPCR. Из GPCR класса A более половины, как предполагается, кодируют обонятельные рецепторы , в то время как остальные рецепторы лигандируются известными эндогенными соединениями или классифицируются как сиротские рецепторы . Несмотря на отсутствие гомологии последовательностей между классами, все GPCR имеют общую структуру и механизм передачи сигнала . Очень большая группа родопсина A была далее разделена на 19 подгрупп ( A1-A19 ). [12]

Согласно классической системе AF, GPCR можно сгруппировать в шесть классов на основе гомологии последовательностей и функционального сходства: [13] [14] [15] [16]

Совсем недавно была предложена альтернативная система классификации GPCR позвоночных под названием GRAFS ( Glutamate , Rhodopsin , Adhesion , Frizzled / Taste2 , Secretin ). [10] Они соответствуют классическим классам C, A, B2, F и B. [17]

Раннее исследование, основанное на доступной последовательности ДНК, предположило, что геном человека кодирует около 750 рецепторов, связанных с G-белком, [18] около 350 из которых обнаруживают гормоны, факторы роста и другие эндогенные лиганды. Примерно 150 GPCR, обнаруженных в геноме человека, имеют неизвестные функции.

Некоторые веб-серверы [19] и методы прогнозирования биоинформатики [20] [21] использовались для прогнозирования классификации GPCR только на основе их аминокислотной последовательности с помощью подхода псевдоаминокислотного состава .

Физиологические роли

GPCR участвуют в самых разных физиологических процессах. Вот некоторые примеры их физиологических ролей:

  1. Зрительное чувство: Опсины используют реакцию фотоизомеризации для перевода электромагнитного излучения в клеточные сигналы. Родопсин , например, использует для этой цели преобразование 11-цис -ретиналя в полностью-транс -ретиналь .
  2. Вкусовые ощущения (вкус): GPCR во вкусовых клетках опосредуют высвобождение густдуцина в ответ на вещества с горьким, умами и сладким вкусом.
  3. Обоняние: Рецепторы обонятельного эпителия связывают пахучие вещества (обонятельные рецепторы) и феромоны (вомероназальные рецепторы)
  4. Регуляция поведения и настроения: рецепторы в мозге млекопитающих связывают несколько различных нейротрансмиттеров , включая серотонин , дофамин , гистамин , ГАМК и глутамат.
  5. Регуляция активности иммунной системы и воспаления : хемокиновые рецепторы связывают лиганды, которые опосредуют межклеточную коммуникацию между клетками иммунной системы; рецепторы, такие как гистаминовые рецепторы, связывают воспалительные медиаторы и вовлекают целевые типы клеток в воспалительный ответ . GPCR также участвуют в иммуномодуляции, например, регулируя индукцию интерлейкина [22] или подавляя иммунные реакции Т-клеток, вызванные TLR . [23]
  6. Передача сигналов вегетативной нервной системы: как симпатическая , так и парасимпатическая нервная система регулируются путями GPCR, отвечающими за контроль многих автоматических функций организма, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений и процессы пищеварения.
  7. Определение плотности клеток: новая роль GPCR в регуляции определения плотности клеток.
  8. Модуляция гомеостаза (например, водный баланс). [24]
  9. Участвует в росте и метастазировании некоторых типов опухолей . [25]
  10. Используется в эндокринной системе для пептидных и аминокислотных производных гормонов, которые связываются с GCPR на клеточной мембране клетки-мишени. Это активирует цАМФ, который в свою очередь активирует несколько киназ, обеспечивая клеточный ответ, такой как транскрипция.

Структура рецептора

GPCR являются интегральными мембранными белками , которые обладают семью доменами, охватывающими мембрану, или трансмембранными спиралями . [26] [27] Внеклеточные части рецептора могут быть гликозилированы . Эти внеклеточные петли также содержат два высококонсервативных остатка цистеина , которые образуют дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Некоторые белки с семью трансмембранными спиралями ( каналродопсин ), которые напоминают GPCR, могут содержать ионные каналы внутри своего белка.

В 2000 году была решена первая кристаллическая структура млекопитающего GPCR, бычьего родопсина ( 1F88 ​). [28] В 2007 году была решена первая структура человеческого GPCR [29] [1] [30] Эта структура человеческого β 2 -адренергического рецептора GPCR оказалась очень похожей на бычий родопсин. Также были определены структуры активированных или связанных с агонистом GPCR. [31] [32] [33] [34] Эти структуры показывают, как связывание лиганда на внеклеточной стороне рецептора приводит к конформационным изменениям на цитоплазматической стороне рецептора. Самым большим изменением является внешнее перемещение цитоплазматической части 5-й и 6-й трансмембранной спирали (TM5 и TM6). Структура активированного бета-2-адренергического рецептора в комплексе с Gs подтвердила , что Gα связывается с полостью, созданной этим движением. [35]

GPCR демонстрируют структуру, похожую на структуру некоторых других белков с семью трансмембранными доменами , таких как микробные родопсины и рецепторы адипонектина 1 и 2 ( ADIPOR1 и ADIPOR2 ). Однако эти рецепторы и каналы 7TMH (7-трансмембранные спирали) не ассоциируются с G-белками . Кроме того, ADIPOR1 и ADIPOR2 ориентированы противоположно GPCR в мембране (т. е. GPCR обычно имеют внеклеточный N-конец , цитоплазматический C-конец , тогда как ADIPOR инвертированы). [36]

Взаимоотношения структуры и функции

Двумерная схема общего набора GPCR в липидном плоту . Щелкните по изображению для более высокого разрешения, чтобы увидеть детали относительно расположения важных структур.

С точки зрения структуры, GPCR характеризуются внеклеточным N-концом , за которым следуют семь трансмембранных (7-TM) α-спиралей (TM-1 к TM-7), соединенных тремя внутриклеточными (IL-1 к IL-3) и тремя внеклеточными петлями (EL-1 к EL-3), и, наконец, внутриклеточным C-концом . GPCR организуется в третичную структуру, напоминающую бочку, с семью трансмембранными спиралями, образующими полость внутри плазматической мембраны, которая служит доменом связывания лиганда , который часто покрыт EL-2. Однако лиганды могут также связываться в другом месте, как в случае более объемных лигандов (например, белков или крупных пептидов ), которые вместо этого взаимодействуют с внеклеточными петлями или, как показано на примере метаботропных глутаматных рецепторов класса C (mGluR), с N-концевым хвостом. Класс C GPCR отличается своим большим N-концевым хвостом, который также содержит домен связывания лиганда. При связывании глутамата с mGluR N-концевой хвост претерпевает конформационное изменение, которое приводит к его взаимодействию с остатками внеклеточных петель и доменов TM. Конечным эффектом всех трех типов активации, вызванной агонистом, является изменение относительной ориентации спиралей TM (подобное скручивающему движению), что приводит к более широкой внутриклеточной поверхности и «раскрытию» остатков внутриклеточных спиралей и доменов TM, имеющих решающее значение для функции передачи сигнала (т. е. сопряжения G-белка). Обратные агонисты и антагонисты также могут связываться с рядом различных участков, но конечным эффектом должно быть предотвращение этой переориентации спирали TM. [3]

Структура N- и C-концевых хвостов GPCR может также выполнять важные функции помимо связывания лиганда. Например, C-конец мускариновых рецепторов M3 достаточен , а шестиаминокислотный полиосновный домен (KKKRRK) в C-конце необходим для его предварительной сборки с белками Gq . [ 37] В частности, C-конец часто содержит остатки серина (Ser) или треонина (Thr), которые при фосфорилировании увеличивают сродство внутриклеточной поверхности к связыванию белков-скаффолдеров, называемых β- аррестинами (β-arr). [38] После связывания β-аррестины как стерически предотвращают связывание G-белка, так и могут привлекать другие белки, что приводит к созданию сигнальных комплексов, участвующих в активации пути киназы, регулируемой внеклеточным сигналом ( ERK ), или эндоцитозе рецептора (интернализации). Поскольку фосфорилирование этих остатков Ser и Thr часто происходит в результате активации GPCR, опосредованное β-arr разделение G-белка и интернализация GPCR являются важными механизмами десенсибилизации . [ 39] Кроме того, существуют интернализованные «мегакомплексы», состоящие из одного GPCR, β-arr (в конформации хвоста), [40] [41] и гетеротримерного G-белка, которые могут отвечать за передачу белковых сигналов от эндосом. [42] [43]

Последняя общая структурная тема среди GPCR — пальмитоилирование одного или нескольких участков C-концевого хвоста или внутриклеточных петель. Пальмитоилирование — это ковалентная модификация остатков цистеина (Cys) посредством добавления гидрофобных ацильных групп , и имеет эффект нацеливания рецептора на богатые холестерином и сфинголипидами микродомены плазматической мембраны, называемые липидными плотами . Поскольку многие из нижестоящих трансдукторных и эффекторных молекул GPCR (включая те, которые участвуют в путях отрицательной обратной связи ) также нацелены на липидные плоты, это имеет эффект облегчения быстрой рецепторной сигнализации.

GPCR реагируют на внеклеточные сигналы, опосредованные огромным разнообразием агонистов, от белков до биогенных аминов и протонов , но все они передают этот сигнал через механизм сопряжения G-белка. Это становится возможным благодаря домену фактора обмена гуанин -нуклеотидов ( GEF ), в первую очередь образованному комбинацией IL-2 и IL-3 вместе с соседними остатками связанных с ними спиралей TM.

Механизм

Рисунок, иллюстрирующий основную концепцию конформационной активации GPCR. Связывание лиганда разрушает ионный замок между мотивом E/DRY TM-3 и кислотными остатками TM-6. В результате GPCR реорганизуется, чтобы обеспечить активацию белков G-альфа. «Боковая перспектива» — это вид сверху и сбоку от GPCR, установленного в плазматической мембране (мембранные липиды были опущены для ясности). Неправильно обозначенная «внутриклеточная перспектива» показывает внеклеточный вид, смотрящий сверху на плазматическую мембрану снаружи клетки. [44]

Рецептор, связанный с G-белком, активируется внешним сигналом в форме лиганда или другого сигнального посредника. Это создает конформационное изменение в рецепторе, вызывая активацию G-белка . Дальнейший эффект зависит от типа G-белка. G-белки впоследствии инактивируются активирующими GTPase белками, известными как RGS-белки .

Связывание лиганда

GPCR включают один или несколько рецепторов для следующих лигандов: медиаторы сенсорных сигналов (например, световые и обонятельные стимулирующие молекулы); аденозин , бомбезин , брадикинин , эндотелин , γ-аминомасляная кислота ( ГАМК ), фактор роста гепатоцитов ( HGF ), меланокортины , нейропептид Y , опиоидные пептиды, опсины , соматостатин , GH , тахикинины , члены семейства вазоактивных кишечных пептидов и вазопрессин ; биогенные амины (например, дофамин , адреналин , норадреналин , гистамин , серотонин и мелатонин ); глутамат ( метаботропный эффект); глюкагон ; ацетилхолин ( мускариновый эффект); хемокины ; липидные медиаторы воспаления (например, простагландины , простаноиды , фактор активации тромбоцитов и лейкотриены ); пептидные гормоны (например, кальцитонин , анафилатоксин C5a , фолликулостимулирующий гормон [ФСГ], гонадотропин-рилизинг-гормон [ГнРГ], нейрокинин , тиреотропин-рилизинг-гормон [ТРГ] и окситоцин ); и эндоканнабиноиды .

GPCR, действующие как рецепторы для стимулов, которые еще не идентифицированы, известны как сиротские рецепторы .

Однако, в отличие от других типов рецепторов, которые были изучены, где лиганды связываются снаружи с мембраной, лиганды GPCR обычно связываются внутри трансмембранного домена. Однако, активируемые протеазой рецепторы активируются путем расщепления части их внеклеточного домена. [45]

Конформационное изменение

Кристаллическая структура активированного бета-2-адренергического рецептора в комплексе с G s ( запись PDB 3SN6). Рецептор окрашен в красный цвет, Gα — в зеленый, Gβ — в голубой, а Gγ — в желтый. C-конец Gα расположен в полости, образованной внешним движением цитоплазматических частей TM5 и 6.

Передача сигнала через мембрану рецептором не полностью изучена. Известно, что в неактивном состоянии GPCR связан с гетеротримерным комплексом G-белка. Связывание агониста с GPCR приводит к конформационному изменению рецептора, которое передается связанной субъединице G α гетеротримерного белка G через динамику белкового домена . Активированная субъединица G α обменивает GTP вместо GDP , что, в свою очередь, запускает диссоциацию субъединицы G α от димера G βγ и от рецептора. Диссоциированные субъединицы G α и G βγ взаимодействуют с другими внутриклеточными белками, продолжая каскад передачи сигнала, в то время как освобожденный GPCR способен повторно связываться с другим гетеротримерным белком G, образуя новый комплекс, который готов инициировать еще один раунд передачи сигнала. [46]

Считается, что молекула рецептора существует в конформационном равновесии между активным и неактивным биофизическими состояниями. [47] Связывание лигандов с рецептором может смещать равновесие в сторону активных состояний рецептора. Существует три типа лигандов: агонисты — это лиганды, которые смещают равновесие в пользу активных состояний; обратные агонисты — это лиганды, которые смещают равновесие в пользу неактивных состояний; и нейтральные антагонисты — это лиганды, которые не влияют на равновесие. Пока неизвестно, чем именно отличаются друг от друга активные и неактивные состояния.

Цикл активации/дезактивации G-белка

Рисунок, иллюстрирующий цикл активации/дезактивации гетеротримерного G-белка в контексте сигнализации GPCR

Когда рецептор неактивен, домен GEF может быть связан с также неактивной α-субъединицей гетеротримерного G-белка . Эти «G-белки» представляют собой тример субъединиц α, β и γ (известных как Gα, Gβ и Gγ соответственно), который становится неактивным при обратимом связывании с гуанозиндифосфатом (GDP) (или, альтернативно, без гуаниннуклеотида), но активным при связывании с гуанозинтрифосфатом (GTP). После активации рецептора домен GEF, в свою очередь, аллостерически активирует G-белок, способствуя обмену молекулы GDP на GTP в α-субъединице G-белка. Клетка поддерживает соотношение цитозольного GTP:GDP 10:1, поэтому обмен на GTP обеспечивается. В этот момент субъединицы G-белка диссоциируют от рецептора, а также друг от друга, образуя мономер Gα-GTP и тесно взаимодействующий димер Gβγ , которые теперь могут свободно модулировать активность других внутриклеточных белков. Однако степень, в которой они могут диффундировать , ограничена из-за пальмитоилирования Gα и наличия изопреноидной части, ковалентно добавленной к C-концам Gγ.

Поскольку Gα также обладает способностью к медленному гидролизу GTP→GDP , неактивная форма α-субъединицы (Gα-GDP) в конечном итоге регенерируется, что позволяет реассоциироваться с димером Gβγ для образования «отдыхающего» G-белка, который может снова связываться с GPCR и ожидать активации. Скорость гидролиза GTP часто ускоряется из-за действий другого семейства аллостерических модулирующих белков, называемых регуляторами сигнализации G-белка , или белками RGS, которые являются типом белка, активирующего GTPase , или GAP. Фактически, многие из первичных эффекторных белков (например, аденилатциклазы ), которые активируются/инактивируются при взаимодействии с Gα-GTP, также обладают активностью GAP. Таким образом, даже на этой ранней стадии процесса сигнализация, инициированная GPCR, имеет способность к самопрекращению.

Перекрестные помехи

Предложенные нисходящие взаимодействия между сигнализацией интегрина и GPCR. Показано, что интегрины повышают уровень Ca 2+ и фосфорилируют FAK, что ослабляет сигнализацию GPCR.

Было показано, что нисходящие сигналы GPCR, возможно, взаимодействуют с сигналами интегрина , такими как FAK . [48] Сигналы интегрина будут фосфорилировать FAK, что затем может снизить активность GPCR G αs .

Сигнализация

Механизм рецептора, связанного с G-белком

Если рецептор в активном состоянии сталкивается с G-белком , он может активировать его. Некоторые данные свидетельствуют о том, что рецепторы и G-белки на самом деле предварительно связаны. [37] Например, связывание G-белков с рецепторами влияет на сродство рецептора к лигандам. Активированные G-белки связаны с GTP .

Дальнейшая передача сигнала зависит от типа G-белка. Фермент аденилатциклаза является примером клеточного белка, который может регулироваться G-белком, в данном случае G-белком G s . Активность аденилатциклазы активируется, когда она связывается с субъединицей активированного G-белка. Активация аденилатциклазы заканчивается, когда G-белок возвращается в GDP -связанное состояние.

Аденилатциклазы (из которых у человека известны 9 мембраносвязанных и одна цитозольная формы) могут также активироваться или ингибироваться другими способами (например, связыванием Ca2+/ кальмодулина ), что может изменять активность этих ферментов аддитивным или синергическим образом вместе с G-белками.

Сигнальные пути, активируемые через GPCR, ограничены первичной последовательностью и третичной структурой самого GPCR, но в конечном итоге определяются конкретной конформацией, стабилизированной конкретным лигандом , а также доступностью молекул -трансдьюсеров . В настоящее время считается, что GPCR используют два основных типа трансдьюсеров: G-белки и β-аррестины . Поскольку β-аррестины имеют высокое сродство только к фосфорилированной форме большинства GPCR (см. выше или ниже), большая часть сигнализации в конечном итоге зависит от активации G-белка. Однако возможность взаимодействия позволяет осуществлять сигнализацию, независимую от G-белка.

Сигнализация, зависящая от G-белка

Существует три основных сигнальных пути, опосредованных G-белком, опосредованных четырьмя подклассами G-белков, отличающихся друг от друга гомологией последовательностей ( G αs , G αi/o , G αq/11 и G α12/13 ). Каждый подкласс G-белка состоит из нескольких белков, каждый из которых является продуктом нескольких генов или вариаций сплайсинга , которые могут придавать им различия от едва заметных до отчетливых в отношении сигнальных свойств, но в целом они, по-видимому, разумно сгруппированы в четыре класса. Поскольку свойства передачи сигнала различных возможных комбинаций βγ, по-видимому, не отличаются радикально друг от друга, эти классы определяются в соответствии с изоформой их α-субъединицы. [6] : 1163 

Хотя большинство GPCR способны активировать более одного подтипа Gα, они также демонстрируют предпочтение одного подтипа перед другим. Когда активированный подтип зависит от лиганда, связанного с GPCR, это называется функциональной селективностью (также известной как агонист-направленный трафик или конформационно-специфический агонизм). Однако связывание любого отдельного конкретного агониста может также инициировать активацию нескольких различных G-белков, поскольку он может быть способен стабилизировать более одной конформации домена GEF GPCR , даже в течение одного взаимодействия. Кроме того, конформация, которая предпочтительно активирует одну изоформу Gα, может активировать другую, если предпочтительная менее доступна. Кроме того, пути обратной связи могут приводить к модификациям рецептора (например, фосфорилированию), которые изменяют предпочтение G-белка. Независимо от этих различных нюансов, предпочтительный партнер по связыванию GPCR обычно определяется в соответствии с G-белком, наиболее очевидно активированным эндогенным лигандом в большинстве физиологических или экспериментальных условий.

Сигнализация Gα

  1. Эффектором путей G αs и G αi/o является фермент аденилатциклаза, генерирующий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) , или АЦ. Хотя у млекопитающих существует десять различных продуктов гена АЦ, каждый из которых имеет тонкие различия в распределении или функции в тканях , все они катализируют превращение цитозольного аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ, и все они напрямую стимулируются G-белками класса G αs . Однако, напротив, взаимодействие с субъединицами Gα типа G αi/o ингибирует АЦ от генерации цАМФ. Таким образом, GPCR, связанный с G αs, противодействует действиям GPCR, связанного с G αi/o , и наоборот. Уровень цитозольного цАМФ может затем определять активность различных ионных каналов , а также членов семейства специфичных для ser/thr протеинкиназ A (PKA). Таким образом, цАМФ считается вторичным посредником , а ПКА — вторичным эффектором .
  2. Эффектором пути G αq/11 является фосфолипаза C-β (PLCβ), которая катализирует расщепление связанного с мембраной фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) на вторичные мессенджеры инозитол (1,4,5) трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 действует на рецепторы IP3, обнаруженные в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), вызывая высвобождение Ca 2+ из ER, в то время как DAG диффундирует вдоль плазматической мембраны , где он может активировать любые локализованные на мембране формы второй ser/thr-киназы, называемой протеинкиназой C (PKC). Поскольку многие изоформы PKC также активируются повышением внутриклеточного Ca 2+ , оба эти пути также могут сходиться друг с другом, чтобы передавать сигнал через один и тот же вторичный эффектор. Повышенный внутриклеточный Ca 2+ также связывает и аллостерически активирует белки, называемые кальмодулинами , которые в свою очередь тозольная малая ГТФаза , Rho . После связывания с GTP, Rho может затем активировать различные белки, ответственные за регуляцию цитоскелета, такие как Rho-киназа (ROCK). Большинство GPCR, которые связываются с G α12/13, также связываются с другими подклассами, часто G αq/11 .

Gβγ сигнализация

Приведенные выше описания игнорируют эффекты Gβγ -сигнализации, которые также могут быть важны, в частности, в случае активированных G αi/o -сопряженных GPCR. Первичными эффекторами Gβγ являются различные ионные каналы, такие как регулируемые G-белком внутренние выпрямляющие каналы K + (GIRK), P / Q - и N-типа потенциалзависимые каналы Ca 2+ , а также некоторые изоформы AC и PLC, наряду с некоторыми изоформами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).

G-белок-независимая сигнализация

Хотя они классически считаются работающими только вместе, GPCR могут передавать сигналы через независимые от G-белка механизмы, а гетеротримерные G-белки могут играть функциональные роли независимо от GPCR. GPCR могут передавать сигналы независимо через многие белки, уже упомянутые для их ролей в зависимой от G-белка сигнализации, такие как β-arrs , GRK и Srcs . Было показано, что такая сигнализация физиологически значима, например, сигнализация β-аррестина, опосредованная хемокиновым рецептором CXCR3, была необходима для полной эффективности хемотаксиса активированных Т-клеток. [49] Кроме того, дополнительные белки-каркасы, участвующие в субклеточной локализации GPCR (например, белки, содержащие домен PDZ ), также могут действовать как передатчики сигнала. Чаще всего эффектор является членом семейства MAPK .

Примеры

В конце 1990-х годов начали накапливаться доказательства, позволяющие предположить, что некоторые GPCR способны передавать сигналы без G-белков. Было показано, что митоген-активируемая протеинкиназа ERK2 , ключевой медиатор передачи сигнала ниже по течению от активации рецептора во многих путях, активируется в ответ на опосредованную цАМФ активацию рецептора в слизистой плесени D. discoideum, несмотря на отсутствие связанных α- и β-субъединиц G-белка. [50]

В клетках млекопитающих было продемонстрировано, что хорошо изученный β2 - адренорецептор активирует путь ERK2 после опосредованного аррестином разъединения сигнализации, опосредованной G-белком. Поэтому кажется вероятным, что некоторые механизмы, которые ранее считались связанными исключительно с десенсибилизацией рецепторов, на самом деле являются примерами переключения рецепторами своего сигнального пути, а не просто выключения.

В клетках почек было показано, что рецептор брадикинина B2 напрямую взаимодействует с протеиновой тирозиновой фосфатазой. Наличие тирозин-фосфорилированной последовательности ITIM (иммунорецепторный тирозин-основанный ингибирующий мотив) в рецепторе B2 необходимо для опосредования этого взаимодействия и, следовательно, антипролиферативного эффекта брадикинина. [51]

GPCR-независимая передача сигналов гетеротримерными G-белками

Хотя это относительно незрелая область исследований, похоже, что гетеротримерные G-белки также могут принимать участие в передаче сигналов, не связанной с GPCR. Имеются данные о ролях в качестве передатчиков сигналов почти во всех других типах рецептор-опосредованной передачи сигналов, включая интегрины , рецепторные тирозинкиназы (RTK), рецепторы цитокинов ( JAK/STAT ), а также модуляцию различных других «вспомогательных» белков, таких как GEF , ингибиторы диссоциации гуанин-нуклеотидов (GDI) и протеинфосфатазы . Могут быть даже специфические белки этих классов, чья основная функция является частью GPCR-независимых путей, называемых активаторами сигнализации G-белка (AGS). Как повсеместность этих взаимодействий, так и важность субъединиц Gα и Gβγ для этих процессов до сих пор неясны.

Подробная информация о путях цАМФ и PIP2

Активационные эффекты цАМФ на протеинкиназу А
Эффект R и G в сигнальном пути цАМФ
Влияние Ri и Gi на сигнальный путь цАМФ

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком : сигнальный путь цАМФ и сигнальный путь фосфатидилинозитола . [5]

сигнальный путь цАМФ

Передача сигнала цАМФ включает пять основных элементов: рецептор стимулирующего гормона (Rs) или рецептор ингибирующего гормона (Ri); стимулирующий регуляторный G-белок (Gs) или ингибирующий регуляторный G-белок (Gi); аденилатциклаза ; протеинкиназа А (PKA); и фосфодиэстераза цАМФ .

Рецептор стимулирующего гормона (Rs) — это рецептор, который может связываться со стимулирующими сигнальными молекулами, тогда как рецептор ингибирующего гормона (Ri) — это рецептор, который может связываться с ингибирующими сигнальными молекулами.

Стимулирующий регуляторный G-белок — это G-белок, связанный с рецептором стимулирующего гормона (Rs), и его α-субъединица при активации может стимулировать активность фермента или другого внутриклеточного метаболизма. Напротив, ингибирующий регуляторный G-белок связан с рецептором ингибирующего гормона, и его α-субъединица при активации может ингибировать активность фермента или другого внутриклеточного метаболизма.

Аденилатциклаза — это 12-трансмембранный гликопротеин, который катализирует превращение АТФ в цАМФ с помощью кофактора Mg 2+ или Mn 2+ . Образующийся цАМФ является вторичным мессенджером в клеточном метаболизме и аллостерическим активатором протеинкиназы А.

Протеинкиназа А является важным ферментом в клеточном метаболизме из-за своей способности регулировать клеточный метаболизм путем фосфорилирования определенных комитированных ферментов в метаболическом пути. Она также может регулировать экспрессию определенных генов, клеточную секрецию и проницаемость мембран. Белковый фермент содержит две каталитические субъединицы и две регуляторные субъединицы. Когда нет цАМФ, комплекс неактивен. Когда цАМФ связывается с регуляторными субъединицами, их конформация изменяется, вызывая диссоциацию регуляторных субъединиц, что активирует протеинкиназу А и допускает дальнейшие биологические эффекты.

Затем эти сигналы могут быть прекращены фосфодиэстеразой цАМФ, которая представляет собой фермент, расщепляющий цАМФ до 5'-АМФ и инактивирующий протеинкиназу А.

Сигнальный путь фосфатидилинозитола

В сигнальном пути фосфатидилинозитола внеклеточная сигнальная молекула связывается с рецептором G-белка (Gq ) на поверхности клетки и активирует фосфолипазу C , которая расположена на плазматической мембране . Липаза гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на два вторичных мессенджера: инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 связывается с рецептором IP3 в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума и митохондрий, открывая каналы Ca2 + . DAG помогает активировать протеинкиназу C (PKC), которая фосфорилирует многие другие белки, изменяя их каталитическую активность, что приводит к клеточным ответам.

Эффекты Ca 2+ также примечательны: он взаимодействует с DAG при активации PKC и может активировать путь киназы CaM , в котором модулируемый кальцием белок кальмодулин (CaM) связывает Ca 2+ , претерпевает изменение конформации и активирует киназу CaM II, которая обладает уникальной способностью увеличивать свою связывающую способность с CaM путем автофосфорилирования, делая CaM недоступным для активации других ферментов. Затем киназа фосфорилирует целевые ферменты, регулируя их активность. Два сигнальных пути связаны вместе Ca 2+ -CaM, который также является регуляторной субъединицей аденилатциклазы и фосфодиэстеразы в сигнальном пути цАМФ.

Регуляция рецепторов

GPCR становятся десенсибилизированными при воздействии их лиганда в течение длительного периода времени. Существует две признанные формы десенсибилизации: 1) гомологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR подавляется; и 2) гетерологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR вызывает подавление другого GPCR. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами .

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка G (который был активирован рецептором) через аденилатциклазу и циклический АМФ (цАМФ). В механизме обратной связи эти активированные киназы фосфорилируют рецептор. Чем дольше рецептор остается активным, тем больше киназ активируется и тем больше рецепторов фосфорилируется. В β2 - адренорецепторах это фосфорилирование приводит к переключению связи с класса Gs G -белка на класс Gi . [52] Фосфорилирование , опосредованное цАМФ-зависимым PKA, может вызывать гетерологичную десенсибилизацию в рецепторах, отличных от активированных. [53]

Фосфорилирование GRK

Связанные с G -белком рецепторные киназы (GRK) являются протеинкиназами, которые фосфорилируют только активные GPCR. [54] Связанные с G-белком рецепторные киназы (GRK) являются ключевыми модуляторами сигнализации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Они составляют семейство из семи серин-треониновых протеинкиназ млекопитающих, которые фосфорилируют рецептор, связанный с агонистом. Фосфорилирование рецепторов, опосредованное GRK, быстро инициирует глубокое нарушение сигнализации рецепторов и десенсибилизацию. Активность GRK и субклеточное нацеливание жестко регулируются взаимодействием с доменами рецепторов, субъединицами G-белка, липидами, якорными белками и кальций-чувствительными белками. [55]

Фосфорилирование рецептора может иметь два последствия:

  1. Транслокация : рецептор вместе с частью мембраны, в которую он встроен, переносится внутрь клетки, где он дефосфорилируется в кислой везикулярной среде [56], а затем возвращается обратно. Этот механизм используется для регулирования долгосрочного воздействия, например, гормона, позволяя повторной сенсибилизации следовать за десенсибилизацией. В качестве альтернативы рецептор может подвергаться лизосомальной деградации или оставаться интернализованным, где, как полагают, он участвует в инициации сигнальных событий, природа которых зависит от субклеточной локализации интернализованной везикулы. [53]
  2. Связывание аррестина : фосфорилированный рецептор может быть связан с молекулами аррестина , которые не дают ему связываться (и активировать) G-белки, фактически выключая его на короткий период времени. Этот механизм используется, например, с родопсином в клетках сетчатки для компенсации воздействия яркого света. Во многих случаях связывание аррестина с рецептором является предпосылкой для транслокации. Например, бета-аррестин, связанный с β2- адренорецепторами , действует как адаптер для связывания с клатрином и с бета-субъединицей AP2 (молекулы адаптера клатрина); таким образом, аррестин здесь действует как каркас, собирающий компоненты, необходимые для опосредованного клатрином эндоцитоза β2- адренорецепторов . [57] [58]

Механизмы прекращения сигнала GPCR

Как упоминалось выше, G-белки могут прекращать свою собственную активацию из-за их внутренней способности к гидролизу GTP→GDP . Однако эта реакция протекает с низкой скоростью (≈0,02 раза/сек), и, таким образом, для дезактивации любого отдельного G-белка потребовалось бы около 50 секунд, если бы не вступили в игру другие факторы. Действительно, существует около 30 изоформ белков RGS , которые при связывании с Gα через свой домен GAP ускоряют скорость гидролиза до ≈30 раз/сек. Это 1500-кратное увеличение скорости позволяет клетке реагировать на внешние сигналы с высокой скоростью, а также с пространственным разрешением из-за ограниченного количества вторичного мессенджера , который может быть сгенерирован, и ограниченного расстояния, на которое G-белок может диффундировать за 0,03 секунды. По большей части, белки RGS беспорядочны в своей способности дезактивировать G-белки, в то время как RGS, участвующий в данном сигнальном пути, по-видимому, больше определяется тканью и вовлеченным GPCR, чем чем-либо еще. Кроме того, белки RGS выполняют дополнительную функцию увеличения скорости обмена ГТФ-ГДФ в GPCR (т.е. действуют как своего рода ко-ГЭФ), что дополнительно способствует временному разрешению сигнализации GPCR.

Кроме того, GPCR может быть десенсибилизирован сам по себе. Это может произойти как:

  1. прямой результат занятия лиганда , при котором изменение конформации позволяет рекрутировать GPCR-регулирующие киназы (GRK), которые продолжают фосфорилировать различные сериновые / треониновые остатки IL-3 и C-концевой хвост. После фосфорилирования GRK увеличивается сродство GPCR к β-аррестину (β-аррестин-1/2 в большинстве тканей), в этот момент β-аррестин может связываться и действовать как для стерического препятствия сопряжению G-белка, так и для инициирования процесса интернализации рецептора через клатрин-опосредованный эндоцитоз . Поскольку только лигандированный рецептор десенсибилизируется этим механизмом, это называется гомологичной десенсибилизацией
  2. сродство к β-аррестину может быть увеличено в лигандной оккупации и GRK-независимой манере посредством фосфорилирования различных сайтов ser/thr (но также IL-3 и C-концевого хвоста) PKC и PKA. Эти фосфорилирования часто достаточны для того, чтобы нарушить сцепление G-белка само по себе. [59]
  3. Вместо этого PKC/PKA может фосфорилировать GRK, что также может привести к фосфорилированию GPCR и связыванию β-аррестина в независимой от занятия манере. Эти два последних механизма допускают десенсибилизацию одного GPCR из-за активности других или гетерологичную десенсибилизацию . GRK также могут иметь домены GAP и, таким образом, могут способствовать инактивации через некиназные механизмы . Также может иметь место комбинация этих механизмов.

После того, как β-аррестин связывается с GPCR, он претерпевает конформационное изменение, что позволяет ему служить в качестве белка-каркаса для комплекса адаптеров, называемого AP-2 , который, в свою очередь, рекрутирует другой белок, называемый клатрином . Если достаточное количество рецепторов в локальной области рекрутируют клатрин таким образом, они агрегируют, и мембрана отпочковывается внутрь в результате взаимодействия между молекулами клатрина в процессе, называемом опсонизацией . Как только ямка была отщипнута от плазматической мембраны из-за действия двух других белков, называемых амфифизином и динамином , она теперь является эндоцитарной пузырькой . В этот момент молекулы адаптера и клатрин диссоциируют , и рецептор либо транспортируется обратно к плазматической мембране, либо направляется в лизосомы для деградации .

В любой точке этого процесса β-аррестины могут также привлекать другие белки, такие как нерецепторная тирозинкиназа (nRTK), c-SRC , которая может активировать ERK1/2 или другую митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), сигнализирующую, например, через фосфорилирование малой GTPase , Ras , или привлекать белки каскада ERK напрямую (то есть Raf-1 , MEK , ERK-1/2), в точке которой инициируется сигнализация из-за их близкого расположения друг к другу. Другой целью c-SRC являются молекулы динамина, участвующие в эндоцитозе. Динамины полимеризуются вокруг шейки входящей везикулы, и их фосфорилирование c-SRC обеспечивает энергию, необходимую для конформационного изменения, позволяющего окончательно «отщепить» от мембраны.

Клеточная регуляция GPCR

Десенсибилизация рецептора опосредуется посредством комбинации фосфорилирования, связывания β-arr и эндоцитоза, как описано выше. Понижающая регуляция происходит, когда эндоцитированный рецептор встраивается в эндосому, которая перемещается для слияния с органеллой, называемой лизосомой. Поскольку лизосомальные мембраны богаты протонными насосами, их внутренняя часть имеет низкий pH (≈4,8 по сравнению с pH≈7,2 цитозоля), что действует на денатурацию GPCR. Кроме того, лизосомы содержат много деградирующих ферментов , включая протеазы, которые могут функционировать только при таком низком pH, и поэтому пептидные связи, соединяющие остатки GPCR вместе, могут быть расщеплены. Будет ли данный рецептор перемещен в лизосому, задержан в эндосомах или перемещен обратно в плазматическую мембрану, зависит от множества факторов, включая тип рецептора и величину сигнала. Регуляция GPCR дополнительно опосредована факторами транскрипции генов. Эти факторы могут увеличивать или уменьшать транскрипцию генов и, таким образом, увеличивать или уменьшать генерацию новых рецепторов (повышающая или понижающая регуляция), которые перемещаются к клеточной мембране.

Олигомеризация рецепторов

Олигомеризация рецепторов, сопряженных с G-белком, является широко распространенным явлением. Одним из наиболее изученных примеров является метаботропный рецептор GABA B. Этот так называемый конститутивный рецептор образуется путем гетеродимеризации субъединиц GABA B R1 и GABA B R2 . Экспрессия GABA B R1 без GABA B R2 в гетерологичных системах приводит к удержанию субъединицы в эндоплазматическом ретикулуме . Экспрессия только субъединицы GABA B R2, тем временем, приводит к поверхностной экспрессии субъединицы, хотя и без функциональной активности (т. е. рецептор не связывает агонист и не может инициировать ответ после воздействия агониста). Экспрессия двух субъединиц вместе приводит к экспрессии функционального рецептора на плазматической мембране. Было показано, что связывание GABA B R2 с GABA B R1 вызывает маскировку сигнала удержания [60] функциональных рецепторов. [61]

Происхождение и диверсификация надсемейства

Передача сигнала , опосредованная суперсемейством GPCR, восходит к истокам многоклеточности . GPCR, подобные млекопитающим, обнаружены у грибов и были классифицированы в соответствии с системой классификации GRAFS, основанной на отпечатках GPCR. [17] Идентификация членов суперсемейства в эукариотическом домене и сравнение мотивов, специфичных для семейства, показали, что суперсемейство GPCR имеет общее происхождение. [62] Характерные мотивы указывают на то, что три из пяти семейств GRAFS, Rhodopsin , Adhesion и Frizzled , произошли от рецепторов цАМФ Dictyostelium discoideum до разделения опистоконтов . Позже семейство Secretin произошло от семейства рецепторов Adhesion GPCR до разделения нематод . [17] GPCR насекомых, по-видимому, находятся в своей собственной группе, а Taste2 идентифицирован как происходящий от родопсина . [62] Обратите внимание, что разделение секретин / адгезия основано на предполагаемой функции, а не на сигнатуре, поскольку классический класс B (7tm_2, Pfam PF00002) используется для идентификации обоих в исследованиях.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS и др. (ноябрь 2007 г.). "Высокоразрешающая кристаллическая структура сконструированного человеческого бета2-адренергического G-белкового рецептора". Science . 318 (5854): 1258–65. Bibcode :2007Sci...318.1258C. doi :10.1126/science.1150577. PMC  2583103 . PMID  17962520.
  2. ^ ab Zhang, Jian V.; Li, Lei; Huang, Qingsheng; Ren, Pei-Gen (1 января 2013 г.). "Глава третья - Рецептор обестатина в энергетическом гомеостазе и патогенезе ожирения". В Tao, Ya-Xiong (ред.). Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . Рецепторы, сопряженные с белками G, в энергетическом гомеостазе и патогенезе ожирения. Том 114. Academic Press. стр. 89–107. doi :10.1016/B978-0-12-386933-3.00003-0. ISBN 9780123869333. PMID  23317783. Архивировано из оригинала 17 января 2023 г. . Получено 24 октября 2023 г. .
  3. ^ abcde Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). «Действие молекулярных переключателей в GPCR — теоретические и экспериментальные исследования». Current Medicinal Chemistry . 19 (8): 1090–109. doi :10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID  22300046 .  Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5)
  4. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (июль 2003 г.). «Эволюция ключевых семейств клеточных сигнальных и адгезионных белков предшествует появлению животных». Science . 301 (5631): 361–3. Bibcode :2003Sci...301..361K. doi :10.1126/science.1083853. PMID  12869759. S2CID  9708224.
  5. ^ ab Gilman AG (1987). "G-белки: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами". Annual Review of Biochemistry . 56 (1): 615–49. doi :10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID  3113327.
  6. ^ ab Wettschureck N, Offermanns S (октябрь 2005 г.). «G-белки млекопитающих и их специфические функции для разных типов клеток». Physiological Reviews . 85 (4): 1159–204. doi :10.1152/physrev.00003.2005. PMID  16183910.
  7. ^ аб Хаузер А.С., Чавали С., Масухо И., Ян Л.Дж., Мартемьянов К.А., Глориам Д.Э., Бабу М.М. (январь 2018 г.). «Фармакогеномика лекарственных средств-мишеней GPCR». Клетка . 172 (1–2): 41–54.e19. дои : 10.1016/j.cell.2017.11.033. ПМК 5766829 . ПМИД  29249361. 
  8. ↑ Королевская шведская академия наук (10 октября 2012 г.). "Нобелевская премия по химии 2012 г. Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка" . Получено 10 октября 2012 г.
  9. ^ Lindsley CW (июнь 2013 г.). «Лучшие рецептурные препараты 2012 года в мире: доминируют биопрепараты, но низкомолекулярные препараты для ЦНС удерживают лидирующие позиции». ACS Chemical Neuroscience . 4 (6): 905–7. doi :10.1021/cn400107y. PMC 3689196 . PMID  24024784. 
  10. ^ abc Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2006 г.). «Комплексный репертуар и филогенетический анализ рецепторов, связанных с G-белком, у человека и мыши». Genomics . 88 (3): 263–73. doi :10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID  16753280.
  11. ^ "ключевое слово:"G-белок сопряженный рецептор [KW-0297]" И организм:"Homo sapiens (Человек) [9606]" в UniProtKB". www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 15 сентября 2020 г. . Получено 24 июня 2019 г. .
  12. ^ Joost P, Methner A (октябрь 2002 г.). «Филогенетический анализ 277 человеческих рецепторов, сопряженных с G-белком, как инструмент для прогнозирования лигандов рецепторов-сирот». Genome Biology . 3 (11): RESEARCH0063. doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . PMC 133447 . PMID  12429062. 
  13. ^ Attwood TK, Findlay JB (февраль 1994). «Динамика рецепторов, сопряженных с G-белком». Protein Engineering . 7 (2): 195–203. doi :10.1093/protein/7.2.195. PMID  8170923.
  14. ^ Kolakowski LF (1994). "GCRDb: база данных рецепторов, связанных с G-белком". Рецепторы и каналы . 2 (1): 1–7. PMID  8081729.
  15. ^ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP и др. (июнь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVI. Список рецепторов, связанных с G-белком». Pharmacological Reviews . 57 (2): 279–88. doi :10.1124/pr.57.2.5. PMID  15914470. S2CID  34541683.
  16. ^ "InterPro". Архивировано из оригинала 21 февраля 2008 года . Получено 10 декабря 2007 года .
  17. ^ abc Krishnan A, Almén MS, Fredriksson R, Schiöth HB (2012). Xue C (ред.). "Происхождение GPCR: идентификация родопсина млекопитающих, адгезии, глутамата и Frizzled GPCRs у грибов". PLOS ONE . ​​7 (1): e29817. Bibcode :2012PLoSO...729817K. doi : 10.1371/journal.pone.0029817 . PMC 3251606 . PMID  22238661. 
  18. ^ Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT и др. (апрель 2003 г.). «Репертуары рецепторов, связанных с G-белком, у человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4903–8. Bibcode : 2003PNAS..100.4903V. doi : 10.1073/pnas.0230374100 . PMC 153653. PMID  12679517 . 
  19. ^ Xiao X, Wang P, Chou KC (июль 2009 г.). «GPCR-CA: подход к изображению клеточного автомата для прогнозирования функциональных классов рецепторов, связанных с G-белком». Journal of Computational Chemistry . 30 (9): 1414–23. doi :10.1002/jcc.21163. PMID  19037861. S2CID  813484. Архивировано из оригинала 9 апреля 2017 г.
  20. ^ Qiu JD, Huang JH, Liang RP, Lu XQ (июль 2009 г.). «Прогнозирование классов рецепторов, связанных с G-белком, на основе концепции псевдоаминокислотного состава Чжоу: подход с использованием дискретного вейвлет-преобразования». Аналитическая биохимия . 390 (1): 68–73. doi :10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID  19364489.
  21. ^ Gu Q, Ding YS, Zhang TL (май 2010). «Прогнозирование классов рецепторов, сопряженных с G-белком, в низкой гомологии с использованием псевдоаминокислотного состава Чжоу с примерными образцами энтропии и гидрофобности». Protein and Peptide Letters . 17 (5): 559–67. doi :10.2174/092986610791112693. PMID  19594431.
  22. ^ Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (декабрь 2019 г.). «Cannabinoid Receptor 2 (CB2) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes». ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  23. ^ Sharma N, Akhade AS, Qadri A (апрель 2013 г.). «Сфингозин-1-фосфат подавляет секрецию CXCL8, вызванную TLR, из человеческих Т-клеток». Journal of Leukocyte Biology . 93 (4): 521–8. doi :10.1189/jlb.0712328. PMID  23345392. S2CID  21897008.
  24. ^ Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D и др. (январь 2012 г.). «G-белок-связанные рецепторы в гипоталамических паравентрикулярных и супраоптических ядрах — змеевидные ворота в нейроэндокринный гомеостаз». Frontiers in Neuroendocrinology . 33 (1): 45–66. doi :10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209 . PMID  21802439. 
  25. ^ Dorsam RT, Gutkind JS (февраль 2007). «G-белок-связанные рецепторы и рак». Nature Reviews. Рак . 7 (2): 79–94. doi :10.1038/nrc2069. PMID  17251915. S2CID  10996598.
  26. ^ Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Lebon G, Tate CG, Schertler GF, Babu MM (февраль 2013 г.). «Молекулярные сигнатуры рецепторов, сопряженных с G-белком». Nature . 494 (7436): 185–94. Bibcode :2013Natur.494..185V. doi :10.1038/nature11896. PMID  23407534. S2CID  4423750.
  27. ^ Hollenstein K, de Graaf C, Bortolato A, Wang MW, Marshall FH, Stevens RC (январь 2014 г.). «Взгляд на структуру GPCR класса B». Trends in Pharmacological Sciences . 35 (1): 12–22. doi :10.1016/j.tips.2013.11.001. PMC 3931419. PMID  24359917 . 
  28. ^ Пальчевски К., Кумасака Т., Хори Т., Бенке CA, Мотошима Х., Фокс Б.А. и др. (август 2000 г.). «Кристаллическая структура родопсина: рецептор, связанный с белком AG». Наука . 289 (5480): 739–45. Бибкод : 2000Sci...289..739P. CiteSeerX 10.1.1.1012.2275 . дои : 10.1126/science.289.5480.739. ПМИД  10926528. 
  29. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC и др. (ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого бета2-адренергического G-белкового рецептора». Nature . 450 (7168): 383–7. Bibcode :2007Natur.450..383R. doi :10.1038/nature06325. PMID  17952055. S2CID  4407117.
  30. ^ Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS и др. (ноябрь 2007 г.). «GPCR engineering yields high-resolution structure insights into beta2-adrenergic receptor function». Science . 318 (5854): 1266–73. Bibcode :2007Sci...318.1266R. doi : 10.1126/science.1150609 . PMID  17962519. S2CID  1559802.
  31. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Fung JJ, Pardon E, Casarosa P, Chae PS и др. (январь 2011 г.). «Структура активного состояния β(2) адренорецептора, стабилизированного нанотелом». Nature . 469 (7329): 175–80. Bibcode :2011Natur.469..175R. doi :10.1038/nature09648. PMC 3058308 . PMID  21228869. 
  32. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агониста-β(2) адренорецептора». Nature . 469 (7329): 236–40. Bibcode :2011Natur.469..236R. doi :10.1038/nature09665. PMC 3074335 . PMID  21228876. 
  33. ^ Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG, Nehmé R, Edwards PC, Leslie AG и др. (январь 2011 г.). «Структурная основа действия агониста и частичного агониста на β(1)-адренергический рецептор». Nature . 469 (7329): 241–4. Bibcode :2011Natur.469..241W. doi :10.1038/nature09746. PMC 3023143 . PMID  21228877. 
  34. ^ Xu F, Wu H, Katritch V, Han GW, Jacobson KA, Gao ZG и др. (апрель 2011 г.). «Структура связанного с агонистом человеческого аденозинового рецептора A2A». Science . 332 (6027): 322–7. Bibcode :2011Sci...332..322X. doi :10.1126/science.1202793. PMC 3086811 . PMID  21393508. 
  35. ^ Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS и др. (Июль 2011 г.). «Кристаллическая структура комплекса β2-адренергического рецептора-Gs-белка». Nature . 477 (7366): 549–55. Bibcode :2011Natur.477..549R. doi :10.1038/nature10361. PMC 3184188 . PMID  21772288. 
  36. ^ Ямаути Т., Камон Дж., Ито Ю., Цучида А., Ёкомизо Т., Кита С. и др. (июнь 2003 г.). «Клонирование рецепторов адипонектина, которые опосредуют противодиабетические метаболические эффекты». Природа . 423 (6941): 762–9. Бибкод : 2003Natur.423..762Y. дои : 10.1038/nature01705. PMID  12802337. S2CID  52860797.
  37. ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  38. ^ Lohse MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Lefkowitz RJ (июнь 1990 г.). «бета-аррестин: белок, регулирующий функцию бета-адренергических рецепторов». Science . 248 (4962): 1547–50. Bibcode :1990Sci...248.1547L. doi :10.1126/science.2163110. PMID  2163110.
  39. ^ Luttrell LM, Lefkowitz RJ (февраль 2002 г.). «Роль бета-аррестинов в терминации и передаче сигналов рецепторов, связанных с G-белком». Journal of Cell Science . 115 (Pt 3): 455–65. doi :10.1242/jcs.115.3.455. hdl : 10161/7805 . PMID  11861753.
  40. ^ Cahill TJ, Thomsen AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F и др. (март 2017 г.). «Различные конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, сигнализацию и эндоцитоз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. Bibcode : 2017PNAS..114.2562C. doi : 10.1073/pnas.1701529114 . PMC 5347553. PMID  28223524 . 
  41. ^ Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Э., Гупта П., Ранджан Р. и др. (ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин». Nature Communications . 7 : 13416. Bibcode : 2016NatCo ...713416K. doi : 10.1038/ncomms13416. PMC 5105198. PMID  27827372. 
  42. ^ Thomsen AR, Plouffe B, Cahill TJ, Shukla AK, Tarrasch JT, Dosey AM и др. (август 2016 г.). "GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G Protein Signaling". Cell . 166 (4): 907–919. doi :10.1016/j.cell.2016.07.004. PMC 5418658 . PMID  27499021. 
  43. ^ Nguyen AH, Thomsen AR, Cahill TJ, Huang R, Huang LY, Marcink T и др. (декабрь 2019 г.). «Структура эндосомального сигнального мегакомплекса белка GPCR-G-β-аррестина». Nature Structural & Molecular Biology . 26 (12): 1123–1131. doi :10.1038/s41594-019-0330-y. PMC 7108872 . PMID  31740855. 
  44. ^ Millar RP, Newton CL (январь 2010). «Год в исследовании рецепторов, связанных с G-белком». Молекулярная эндокринология . 24 (1): 261–74. doi :10.1210/me.2009-0473. PMC 5428143. PMID  20019124 . 
  45. ^ Brass LF (сентябрь 2003 г.). «Тромбин и активация тромбоцитов». Chest . 124 (3 Suppl): 18S–25S. doi :10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID  12970120. S2CID  22279536.
  46. ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (ноябрь 2006 г.). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMC 1693825. PMID  17095603 . 
  47. ^ Рубенштейн LA, Ланзара RG (1998). «Активация рецепторов, сопряженных с G-белком, влечет за собой цистеиновую модуляцию связывания агониста». Журнал молекулярной структуры: Theochem . 430 : 57–71. doi :10.1016/S0166-1280(98)90217-2. Архивировано из оригинала 16 мая 2011 г. Получено 14 января 2006 г.
  48. ^ Teoh CM, Tam JK, Tran T (2012). «Взаимосвязь интегрина и GPCR в регуляции сигналов сокращения ASM при астме». Журнал аллергии . 2012 : 341282. doi : 10.1155/2012/341282 . PMC 3465959. PMID  23056062 . 
  49. ^ Smith JS, Nicholson LT, Suwanpradid J, Glenn RA, Knape NM, Alagesan P и др. (ноябрь 2018 г.). «Предвзятые агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференцированно контролируют хемотаксис и воспаление». Science Signaling . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. PMC 6329291. PMID  30401786 . 
  50. ^ Kim JY, Haastert PV, Devreotes PN (апрель 1996 г.). «Социальные чувства: сигнальные пути рецепторов, сопряженных с G-белком, у Dictyostelium discoideum». Химия и биология . 3 (4): 239–43. doi : 10.1016/S1074-5521(96)90103-9 . PMID  8807851.
  51. ^ Duchene J, Schanstra JP, Pecher C, Pizard A, Susini C, Esteve JP и др. (октябрь 2002 г.). «Новое взаимодействие белок-белок между рецептором, связанным с G-белком, и фосфатазой SHP-2 участвует в индуцированном брадикинином ингибировании пролиферации клеток». Журнал биологической химии . 277 (43): 40375–83. doi : 10.1074/jbc.M202744200 . PMID  12177051.
  52. ^ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (ноябрь 2000 г.). «G(i)-зависимая локализация сигнализации бета(2)-адренергических рецепторов в каналах L-типа Ca(2+)». Biophysical Journal . 79 (5): 2547–56. Bibcode :2000BpJ....79.2547C. doi :10.1016/S0006-3495(00)76495-2. PMC 1301137 . PMID  11053129. 
  53. ^ ab Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q, Limbird LE (2004). «Мембранный транспорт рецепторов, связанных с G-белком». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 44 (1): 559–609. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558. PMID  14744258.
  54. ^ Santulli G, Trimarco B, Iaccarino G (март 2013 г.). «G-белок-связанная рецепторная киназа 2 и гипертония: молекулярные идеи и патофизиологические механизмы». Высокое кровяное давление и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний . 20 (1): 5–12. doi :10.1007/s40292-013-0001-8. PMID  23532739. S2CID  45674941.
  55. ^ Penela P, Ribas C, Mayor F (ноябрь 2003 г.). «Механизмы регуляции экспрессии и функции рецепторных киназ, сопряженных с G-белком». Cellular Signalling . 15 (11): 973–81. doi :10.1016/S0898-6568(03)00099-8. PMID  14499340.
  56. ^ Krueger KM, Daaka Y, Pitcher JA, Lefkowitz RJ (январь 1997 г.). «Роль секвестрации в повторной сенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком. Регуляция дефосфорилирования бета2-адренергических рецепторов везикулярным закислением». Журнал биологической химии . 272 ​​(1): 5–8. doi : 10.1074/jbc.272.1.5 . PMID  8995214.
  57. ^ Laporte SA, Oakley RH, Holt JA, Barak LS, Caron MG (июль 2000 г.). «Взаимодействие бета-аррестина с адаптером AP-2 необходимо для кластеризации бета-2-адренергических рецепторов в покрытые клатрином ямки». Журнал биологической химии . 275 (30): 23120–6. doi : 10.1074/jbc.M002581200 . PMID  10770944.
  58. ^ Laporte SA, Oakley RH, Zhang J, Holt JA, Ferguson SS, Caron MG, Barak LS (март 1999). «Комплекс бета2-адренергического рецептора/бетааррестина рекрутирует адаптер клатрина AP-2 во время эндоцитоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3712–7. Bibcode : 1999PNAS ...96.3712L. doi : 10.1073/pnas.96.7.3712 . PMC 22359. PMID  10097102. 
  59. ^ Tobin AB (март 2008 г.). «Фосфорилирование рецепторов, связанных с G-белком: где, когда и кем». British Journal of Pharmacology . 153 (Suppl 1): S167–76. doi :10.1038/sj.bjp.0707662. PMC 2268057. PMID 18193069  . 
  60. ^ Margeta-Mitrovic M, Jan YN, Jan LY (июль 2000). «Контрольная точка трафика контролирует гетеродимеризацию рецептора GABA(B)». Neuron . 27 (1): 97–106. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00012-X . PMID  10939334. S2CID  15430860.
  61. ^ White JH, Wise A, Main MJ, Green A, Fraser NJ, Disney GH и др. (декабрь 1998 г.). «Гетеродимеризация необходима для формирования функционального рецептора ГАМК(В)». Nature . 396 (6712): 679–82. Bibcode :1998Natur.396..679W. doi :10.1038/25354. PMID  9872316. S2CID  4406311.
  62. ^ ab Nordström KJ, Sällman Almén M, Edstam MM, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2011 г.). «Независимый HHsearch, Needleman--Wunsch-based и motif analyses раскрывают общую иерархию для большинства семейств рецепторов, сопряженных с G-белком». Молекулярная биология и эволюция . 28 (9): 2471–80. doi :10.1093/molbev/msr061. PMID  21402729.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме рецепторы, сопряженные с G-белком .