Циклосерин , продаваемый под торговой маркой Серомицин , представляет собой ингибитор ГАМК-трансаминазы и антибиотик , используемый для лечения туберкулеза . [1] [2] В частности, он используется, наряду с другими противотуберкулезными препаратами , при активном лекарственно-устойчивом туберкулезе . [2] Его дают через рот. [2]
Общие побочные эффекты включают аллергические реакции , судороги , сонливость , неустойчивость и онемение . [2] Не рекомендуется людям, страдающим почечной недостаточностью , эпилепсией , депрессией или алкоголикам . [2] Неясно, безопасно ли использование препарата во время беременности для ребенка. [2] Циклосерин по структуре похож на аминокислоту D -аланин и действует, вмешиваясь в формирование клеточной стенки бактерий . [2]
Циклосерин был открыт в 1954 году из рода Streptomyces . [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]
Для лечения туберкулеза циклосерин относят к препаратам второго ряда. Его использование рассматривается только в том случае, если невозможно использовать один или несколько препаратов первого ряда. Следовательно, циклосерин ограничен для использования только против штаммов M.tuberculosis с множественной и широкой лекарственной устойчивостью . Другой причиной ограниченного использования этого препарата являются вызываемые им неврологические побочные эффекты, поскольку он способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать головные боли, сонливость, депрессию , головокружение, головокружение , спутанность сознания, парестезии , дизартрию , повышенную раздражительность, психоз , судороги и дрожь (тремор). [5] [6] Передозировка циклосерина может привести к парезам , судорогам и коме , а употребление алкоголя может увеличить риск судорог. [6] Совместное применение пиридоксина может снизить частоту некоторых побочных эффектов со стороны ЦНС (например, судорог), вызванных циклосерином. [ нужна цитата ]
Кокрейновский обзор 2015 года не обнаружил никаких доказательств пользы при тревожных расстройствах по состоянию на 2015 год. [7] Другой обзор обнаружил предварительные доказательства пользы. [8] Доказательства использования при зависимости предварительны, но также неясны. [9]
Циклосерин действует как антибиотик, ингибируя биосинтез клеточной стенки бактерий. [10] [11] Как циклический аналог D -аланина , циклосерин действует против двух важнейших ферментов, важных на цитозольных стадиях синтеза пептидогликана : аланинрацемазы (Alr) и D -аланин: D -аланинлигазы (Ddl). [11] Первый фермент представляет собой пиридоксаль-5'-фосфат-зависимый фермент, который превращает L -аланин в форму D -аланина. [11] Второй фермент участвует в соединении двух из этих остатков D -аланина вместе, катализируя образование АТФ- зависимой связи D -аланин- D -аланин- дипептид между образующимися молекулами D -аланина. [11] Если оба этих фермента ингибируются, то остатки D -аланина не могут образовываться и ранее образовавшиеся молекулы D -аланина не могут соединяться. [11] Это эффективно приводит к ингибированию синтеза пептидогликана. [11]
Использование в психиатрии предлагается на основании частичного агонизма рецепторов NMDA , который улучшает пластичность нейронов у лабораторных животных. Степень клинической полезности, как уже упоминалось, очень неясна и все еще исследуется. [8]
В слабокислых условиях циклосерин гидролизуется с образованием гидроксиламина и D -серина . [12] [13] Циклосерин можно представить как циклизованную версию серина с окислительной потерей диводорода с образованием связи азот-кислород. [ нужна цитата ]
Циклосерин стабилен в основных условиях, наибольшая стабильность наблюдается при pH = 11,5. [12]
Первоначальные подходы к синтезу этого соединения были впервые опубликованы в 1955 году, когда группа Стаммера осуществила рацемический синтез из этилового эфира DL -β-аминоксиаланина. В 1957 году Платтер и др. удалось синтезировать чистый D-энантиомер путем циклизации соответствующих α-амино-β-хлоргидроксамовых кислот. Химический синтез этого соединения произвел революцию в 2010-х годах, когда различные группы опубликовали несколько подходов, начиная с дешевого D -серина (зеркальная форма нормального L-серина ). [14]
Биосинтез соединения определяется кластером из десяти генов. L -серин и L -аргинин превращаются в O-уреидо- L -серин, превращаются в O-уреидо- D -серин, а затем превращаются в конечное соединение путем циклизации. В 2013 году Уда и др. успешно использовали рекомбинантные версии трех ферментов в кластере для получения соединения. [15]
Патент 1963 года описывает промышленное производство препарата путем бактериальной ферментации. [16] Неясно, какой процесс используется в 21 веке: ферментация или химический синтез. [ нужна цитата ]
Впервые комплекс был изолирован почти одновременно двумя командами. Работники компании Merck выделили соединение, которое они назвали оксамицином, из вида Streptomyces . [17] Та же команда подготовила молекулу синтетически. [18] Работники Eli Lilly выделили это соединение из штаммов Streptomyces orchidaceus . Было показано, что он гидролизуется до серина и гидроксиламина . [19]
В США цена циклосерина выросла с 500 долларов США за 30 таблеток до 10 800 долларов США в 2015 году после того, как в августе 2015 года Центр промышленной фармацевтики и контрактного производства Чао перешел в собственность компании Rodelis Therapeutics. [20]
Повышение цен было отменено после того, как предыдущий владелец, Исследовательский фонд Университета Пердью, который сохранил «надзор за производственными операциями», вмешался, и Роделис вернул препарат НПО Университета Пердью. Теперь фонд будет взимать 1050 долларов за 30 капсул, что вдвое больше, чем раньше». Eli Lilly критиковали за то, что она не обеспечила продолжение благотворительной инициативы. Однако из-за антимонопольного законодательства США ни одна компания не может контролировать цену продукта после ее реализации. отсутствует лицензия [21] .
В 2015 году стоимость в США была увеличена до 3150 долларов США в месяц, а затем снизилась до 1050 долларов США в месяц. [21]
Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что D -циклосерин способствует обучению, помогая формировать более сильные нейронные связи. [22] Его исследовали как вспомогательное средство для облегчения экспозиционной терапии у людей с посттравматическим стрессовым расстройством и тревожными расстройствами, [23] [24] [25] и при лечении шизофрении. [26] В ходе клинического исследования курс D -циклосерина в сочетании с однократной дозой кетамина изучался при резистентной к лечению биполярной депрессии. При приеме в течение 8 недель после инфузии кетамина циклосерин усиливал антидепрессивный эффект у всех участников исследования. [27] Однако клиническое исследование 2019 года не выявило статистически значимой разницы между группами D -циклосерина и плацебо, когда речь шла о сохранении антидепрессивного эффекта от однократной инфузии кетамина. Авторы предлагают несколько возможных объяснений этой незначительности, а именно включение участников с высоким риском или тяжелой резистентностью к лечению, а также возможный смешанный эффект переноса от фазы инфузии кетамина. Хотя результаты указывают на то, что D -циклосерин оказывает более сильный антисуицидальный эффект, чем плацебо, авторы предупреждают, что эта разница может быть связана с тем, что группа плацебо чувствовала себя хуже, чем группа D -циклосерина, чувствующая себя лучше. [28] Комбинированный препарат циклосерин /луразидон , содержащий D -циклосерин и атипичный антипсихотик луразидон, разрабатывается для лечения острых суицидальных мыслей/поведения . [29]
