stringtranslate.com

Эстроген-связанный рецептор альфа

Рецептор альфа, связанный с эстрогеном ( ERRα ), также известный как NR3B1 (подсемейство ядерных рецепторов 3, группа B, член 1), является ядерным рецептором , который у людей кодируется геном ESRRA ( рецептор альфа, связанный с эстрогеном) . [5] [6] Первоначально ERRα был клонирован по гомологии последовательности ДНК с рецептором альфа эстрогена (ERα, NR3A1 ), [6], но последующие эксперименты по связыванию лиганда и трансфекции гена-репортера показали, что эстрогены не регулируют ERRα. [7] В настоящее время ERRα считается сиротским ядерным рецептором. [6] [7]

Распределение в тканях

ERRα широко распространен в тканях, но наиболее сильно он экспрессируется в тканях, которые преимущественно используют жирные кислоты в качестве источников энергии, таких как почки , сердце , бурая жировая ткань , мозжечок , кишечник и скелетные мышцы . [8] Недавно ERRα был обнаружен в нормальных тканях коры надпочечников , в которых его экспрессия, возможно, связана с развитием надпочечников, с возможной ролью в функции надпочечников плода, в продукции DHEAS в адренархе , а также в продукции стероидов в постадренархе/взрослой жизни. [9]

Функция

Белок , кодируемый этим геном, является ядерным рецептором , тесно связанным с рецептором эстрогена . Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что ERRα необходим для активации митохондриальных генов, а также для увеличения митохондриального биогенеза. [10] [11] Этот белок действует как сайт-специфический (консенсусный TNAAGGTCA) регулятор транскрипции и, как было показано, взаимодействует с эстрогеном и фактором транскрипции TFIIB посредством прямого белок-белкового контакта. Связывающая и регуляторная активность этого белка была продемонстрирована в регуляции различных генов, включая лактоферрин , остеопонтин , среднецепочечный ацил-кофермент А-дегидрогеназу ( MCAD ) и гены рецепторов тиреоидных гормонов . Было сообщено, что ERRα может активировать репортеры, содержащие элементы ответа фактора стероидогенеза 1 (SF-1) в результате транзиторных анализов трансфекции, [12] и возможная роль ERRα в стероидогенезе в связи с SF-1 была впоследствии продемонстрирована в адренокортикальных клетках . [13] Транскрипционная активация CYP17A1 и SULT2A1 в надпочечниках была предложена в качестве механизма действия, возможно, объясняющего увеличение уровней DHEAS в сыворотке крови ERRα. [13] Было предложено, что ERRα действует как транскрипционный активатор CYP11B1 и CYP11B2 , что указывает на то, что этот ядерный рецептор может быть необходим для выработки кортизола и альдостерона в надпочечниках . [14]

Метаболизм

ERRα регулирует гены, участвующие в митохондриальном биогенезе, [15] глюконеогенезе , [16] окислительном фосфорилировании , [17] и метаболизме жирных кислот , [18] и термогенезе бурой жировой ткани . [19] [20] Недавно он был идентифицирован как важный регулятор циркадных часов млекопитающих , и его выходные пути как на транскрипционном, так и на физиологическом уровнях регулируют экспрессию факторов транскрипции, участвующих в метаболическом гомеостазе . [21] Было продемонстрировано, что ERRα необходим для поддержания суточного уровня холестерина , глюкозы , инсулина , желчных кислот и триглицеридов, а также локомоторных ритмов у мышей. [21] ERRα связан с функцией митохондрий, но исследования с участием мышей с нокаутированным геном ERRα показали, что этот рецептор, хотя и необязателен для базовой клеточной функции, определенно необходим для обеспечения уровней энергии, необходимых для реагирования на физиологические и патологические повреждения в различных тканях, [7] отсутствие этого ядерного рецептора приводит к нарушению метаболизма и всасывания жиров. [22]

Эстрогенная сигнализация

Было обнаружено, что эстрогеновый рецептор альфа (ERα) и эстроген-связанный рецептор альфа (ERRα) регулируют многие из тех же генов. [23] [24] Более того, ERRα, по-видимому, модулирует активность ERα в различных тканях, включая грудь, матку и кости. [25]

Лиганды

На сегодняшний день не выявлено эндогенных лигандов ERRα, поэтому ERRα классифицируется как рецептор-сирота . Кроме того, как биохимические, так и структурные исследования показывают, что ERRα конститутивно активен в отсутствие лиганда. [26] Однако ERRα взаимодействует с метаболически индуцируемым коактиватором PGC1-α в его регионе AF2, который иногда называют «белковым лигандом» ERRα.

Изофлавоновые фитоэстрогены генистеин и даидзеин являются неселективными агонистами ERR, [27] в то время как XCT790 был идентифицирован как мощный и селективный обратный агонист ERRα. [28] SLU-PP-332 является мощным агонистом ERRα. [ 29]

Недавно было обнаружено, что холестерин связывается с ERRα и активирует его, и может быть эндогенным лигандом для рецептора . [30] Более того, эффекты холестерина, статинов и бисфосфонатов на остеокластогенез в костной ткани требуют ERRα; соответственно, вызванная холестерином потеря костной массы или остеопротекция бисфосфонатами отсутствуют у мышей с нокаутом ERRα . [30] Кроме того, миопатия, связанная со статинами , и подавление секреции цитокинов, вызванной холестерином, макрофагами уменьшаются при отсутствии или ингибировании ERRα. [30] Таким образом, модуляция сигнализации ERRα является ключевым медиатором в действии статинов (путем изменения уровней холестерина) и бисфосфонатов. [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000173153 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024955 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: эстроген-связанный рецептор альфа ESRRA».
  6. ^ abc Giguère V, Yang N, Segui P, Evans RM (январь 1988). «Идентификация нового класса рецепторов стероидных гормонов». Nature . 331 (6151): 91–4. Bibcode :1988Natur.331...91G. doi :10.1038/331091a0. PMID  3267207. S2CID  4275394.
  7. ^ abc Deblois G, Giguère V (август 2011 г.). «Функциональная и физиологическая геномика рецепторов, связанных с эстрогеном (ERR), в норме и при заболеваниях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярные основы заболеваний . 1812 (8): 1032–40. doi : 10.1016/j.bbadis.2010.12.009 . PMID  21172432.
  8. ^ Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ (август 2006 г.). «Анатомическое профилирование экспрессии ядерных рецепторов выявляет иерархическую транскрипционную сеть». Cell . 126 (4): 789–99. doi :10.1016/j.cell.2006.06.049. PMC 6211849 . PMID  16923397. 
  9. ^ Felizola SJ, Nakamura Y, Hui XG, Satoh F, Morimoto R, M McNamara K и др. (январь 2013 г.). «Эстроген-связанный рецептор α в нормальной коре надпочечника и адренокортикальных опухолях: участие в развитии и онкогенезе». Молекулярная и клеточная эндокринология . 365 (2): 207–11. doi :10.1016/j.mce.2012.10.020. PMC 4097865. PMID  23123734 . 
  10. ^ Schreiber SN, Emter R, Hock MB, Knutti D, Cardenas J, Podvinec M и др. (апрель 2004 г.). «Функции эстроген-связанного рецептора альфа (ERRalpha) в митохондриальном биогенезе, индуцированном коактиватором PPARgamma 1alpha (PGC-1alpha)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6472–7. Bibcode : 2004PNAS..101.6472S. doi : 10.1073 /pnas.0308686101 . PMC 404069. PMID  15087503. 
  11. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (январь 2007 г.). «Орфанный ядерный рецептор эстроген-связанный рецептор альфа необходим для адаптивного термогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (4): 1418–23. Bibcode : 2007PNAS..104.1418V. doi : 10.1073/pnas.0607696104 . PMC 1783094. PMID  17229846 . 
  12. ^ Bonnelye E, Vanacker JM, Dittmar T, Begue A, Desbiens X, Denhardt DT и др. (июнь 1997 г.). «Орфанный рецептор ERR-1 — это транскрипционный активатор, экспрессируемый во время развития костей». Молекулярная эндокринология . 11 (7): 905–16. doi : 10.1210/mend.11.7.9948 . PMID  9178750.
  13. ^ ab Seely J, Amigh KS, Suzuki T, Mayhew B, Sasano H, Giguere V и др. (август 2005 г.). «Транскрипционная регуляция дегидроэпиандростеронсульфотрансферазы (SULT2A1) эстроген-связанным рецептором альфа». Эндокринология . 146 (8): 3605–13. doi : 10.1210/en.2004-1619 . PMID  15878968.
  14. ^ Cheng LC, Pai TW, Li LA (январь 2012 г.). «Регулирование промоторов человеческих CYP11B1 и CYP11B2 с помощью транспозируемых элементов и консервативных цис-элементов». Steroids . 77 (1–2): 100–9. doi :10.1016/j.steroids.2011.10.010. PMID  22079243. S2CID  140208125.
  15. ^ Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V и др. (Июль 1999 г.). «Механизмы, контролирующие митохондриальный биогенез и дыхание посредством термогенного коактиватора PGC-1». Cell . 98 (1): 115–24. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80611-X . PMID  10412986. S2CID  16143809.
  16. ^ Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, et al. (сентябрь 2001 г.). «Контроль печеночного глюконеогенеза через транскрипционный коактиватор PGC-1». Nature . 413 (6852): 131–8. Bibcode :2001Natur.413..131Y. doi :10.1038/35093050. PMID  11557972. S2CID  11184579.
  17. ^ Mootha VK, Handschin C, Arlow D, Xie X, St Pierre J, Sihag S и др. (апрель 2004 г.). «Erralpha и Gabpa/b определяют экспрессию гена окислительного фосфорилирования, зависящую от PGC-1alpha, которая изменяется в диабетических мышцах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6570–5. Bibcode : 2004PNAS..101.6570M. doi : 10.1073 /pnas.0401401101 . PMC 404086. PMID  15100410. 
  18. ^ Huss JM, Torra IP, Staels B, Giguère V, Kelly DP (октябрь 2004 г.). «Эстроген-связанный рецептор альфа направляет сигнализацию рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом, в транскрипционном контроле энергетического метаболизма в сердечной и скелетной мышце». Молекулярная и клеточная биология . 24 (20): 9079–91. doi :10.1128/MCB.24.20.9079-9091.2004. PMC 517878. PMID  15456881. 
  19. ^ Villena JA, Hock MB, Chang WY, Barcas JE, Giguère V, Kralli A (январь 2007 г.). «Орфанный ядерный рецептор эстроген-связанный рецептор альфа необходим для адаптивного термогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (4): 1418–23. Bibcode : 2007PNAS..104.1418V. doi : 10.1073/pnas.0607696104 . PMC 1783094. PMID  17229846 . 
  20. ^ Emmett MJ, Lim HW, Jager J, Richter HJ, Adlanmerini M, Peed LC и др. (июнь 2017 г.). «Гистондеацетилаза 3 подготавливает бурую жировую ткань к острому термогенному вызову». Nature . 546 (7659): 544–548. Bibcode :2017Natur.546..544E. doi :10.1038/nature22819. PMC 5826652 . PMID  28614293. 
  21. ^ ab Dufour CR, Levasseur MP, Pham NH, Eichner LJ, Wilson BJ, Charest-Marcotte A и др. (июнь 2011 г.). Mangelsdorf DJ (ред.). «Геномная конвергенция между ERRα, PROX1 и BMAL1 в контроле выходных сигналов метаболических часов». PLOS Genetics . 7 (6): e1002143. doi : 10.1371/journal.pgen.1002143 . PMC 3121748 . PMID  21731503. 
  22. ^ Luo J, Sladek R, Carrier J, Bader JA, Richard D, Giguère V (ноябрь 2003 г.). «Уменьшенная жировая масса у мышей, лишенных рецептора альфа, связанного с эстрогеном, сиротского ядерного рецептора». Молекулярная и клеточная биология . 23 (22): 7947–56. doi :10.1128/MCB.23.22.7947-7956.2003. PMC 262360. PMID  14585956 . 
  23. ^ Vanacker JM, Bonnelye E, Chopin-Delannoy S, Delmarre C, Cavaillès V, Laudet V (май 1999). "Транскрипционная активность сиротского ядерного рецептора ERR alpha (рецептор, связанный с эстрогеновым рецептором-альфа)". Molecular Endocrinology . 13 (5): 764–73. CiteSeerX 10.1.1.321.1698 . doi :10.1210/mend.13.5.0281. PMID  10319326. 
  24. ^ Vanacker JM, Pettersson K, Gustafsson JA, Laudet V (август 1999). «Транскрипционные цели, общие для рецепторов, связанных с эстрогеновыми рецепторами (ERR), и эстрогеновых рецепторов (ER) альфа, но не для ERbeta». The EMBO Journal . 18 (15): 4270–9. doi :10.1093/emboj/18.15.4270. PMC 1171503. PMID  10428965. 
  25. ^ Stein RA, McDonnell DP (декабрь 2006 г.). «Эстроген-связанный рецептор альфа как терапевтическая цель при раке». Эндокринный рак . 13 (Приложение 1): S25–32. doi : 10.1677/erc.1.01292 . PMID  17259555.
  26. ^ Kallen J, Schlaeppi JM, Bitsch F, Filipuzzi I, Schilb A, Riou V и др. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства лиганд-независимой транскрипционной активации человеческого эстроген-связанного рецептора альфа (ERRalpha): кристаллическая структура домена связывания лиганда ERRalpha в комплексе с коактиватором-1альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 279 (47): 49330–7. doi : 10.1074/jbc.M407999200 . PMID  15337744.
  27. ^ Suetsugi M, Su L, Karlsberg K, Yuan YC, Chen S (ноябрь 2003 г.). «Фитоэстрогены флавонов и изофлавонов являются агонистами рецепторов, связанных с эстрогеном». Molecular Cancer Research . 1 (13): 981–91. PMID  14638870.
  28. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW и др. (ноябрь 2004 г.). «Идентификация селективного обратного агониста для рецептора альфа, связанного с эстрогеном, для ядерного рецептора-сироты». Журнал медицинской химии . 47 (23): 5593–6. doi :10.1021/jm049334f. PMID  15509154.
  29. ^ Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, Butler AA, Elgendy B и др. (сентябрь 2023 г.). «Синтетический агонист ERR облегчает метаболический синдром». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 388 (2): 232–240. doi : 10.1124/jpet.123.001733 . PMC  10801787. PMID  37739806.
  30. ^ abcd Wei W, Schwaid AG, Wang X, Wang X, Chen S, Chu Q и др. (март 2016 г.). «Активация лиганда ERRα холестерином опосредует эффекты статина и бисфосфоната». Клеточный метаболизм . 23 (3): 479–91. doi :10.1016/j.cmet.2015.12.010. PMC 4785078. PMID  26777690. 

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .