Эрл Уилбур Сазерленд-младший (19 ноября 1915 — 9 марта 1974) — американский фармаколог и биохимик, родившийся в Берлингейме, штат Канзас . Сазерленд получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 году «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов», особенно адреналина , через вторичных посредников , а именно циклический аденозинмонофосфат , или циклический АМФ.
Сазерленд родился 19 ноября 1915 года в Берлингейме , штат Канзас . Он был вторым младшим из шести детей, его воспитывали мать, Эдит М. Хартшорн, и отец, Эрл У. Сазерленд. [1] Хотя его отец, который был родом из Висконсина , два года учился в колледже Гриннелл , в конечном итоге он вел аграрный образ жизни, который привел его и в Нью-Мексико , и в Оклахому, прежде чем обосноваться в Берлингейме , чтобы вырастить семью. Эдит, уроженка Миссури , прошла некоторое обучение на медсестру в так называемом «женском колледже». Чтобы обеспечить семью, отец Сазерленда держал магазин сухих товаров, где он давал каждому из своих детей работу. Сазерленд начал ловить рыбу в возрасте пяти лет, и это стало его хобби на протяжении большей части его жизни.
Будучи учеником средней школы, Сазерленд играл и преуспел в нескольких видах спорта, включая теннис , баскетбол и футбол . [2]
В 1933 году, в возрасте 17 лет, Сазерленд поступил в колледж Уошберн в Топике , штат Канзас, и начал изучать степень бакалавра наук . [1] Чтобы оплатить обучение, он работал в течение всех лет бакалавриата помощником врача в местной больнице. Сазерленд окончил учебу в 1937 году, в возрасте 21 года. Затем его приняли в Медицинскую школу Вашингтонского университета в Сент-Луисе , где он установил прочные отношения с Карлом Фердинандом Кори . В 1942 году Сазерленд получил степень доктора медицины . [1]
В 1940 году, во время учебы в Медицинской школе Вашингтонского университета , Сазерленд впервые столкнулся с исследованиями в качестве ассистента по фармакологии в лаборатории Карла Фердинанда Кори, который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1947 году за открытие механизма метаболизма гликогена . [3] [4] Под руководством Кори Сазерленд провел исследование влияния гормонов адреналина и глюкагона на расщепление гликогена до глюкозы. [3] В 1942 году он работал стажером в больнице Barnes-Jewish в Сент-Луисе . [5]
Получив в 1942 году медицинскую степень в Вашингтонском университете, Сазерленд служил врачом во время Второй мировой войны . В 1945 году он вернулся в Вашингтонский университет в Сент-Луисе , где продолжил исследования в лаборатории Кори. Сазерленд приписывает свое решение заняться исследовательской карьерой, а не медицинской профессией, своему наставнику Кори. [3]
Сазерленд занимал различные должности преподавателя во время работы в Медицинской школе Вашингтонского университета, в том числе преподавателя фармакологии (1945–46), преподавателя биохимии (1946–50), доцента биохимии (1950–52) и доцента биохимии (1952–53). [5]
В 1953 году Сазерленд переехал в Кливленд на должность профессора фармакологии и председателя кафедры фармакологии в медицинской школе в Университете Кейс Вестерн Резерв . Там он сотрудничал с Теодором В. Раллом, также профессором фармакологии, который стал его пожизненным партнером по исследованиям. Вместе они провели дальнейшие исследования механизма действия гормонов на молекулярном уровне. [3] [5] За десять лет работы в Университете Кейс Вестерн Резерв Сазерленд сделал несколько новаторских открытий, которые привели к идентификации циклического аденозинмонофосфата , или циклического АМФ, и его роли в качестве вторичного мессенджера .
В 1963 году Сазерленд стал профессором анатомии в Медицинской школе Университета Вандербильта в Нэшвилле . [2] Его должность позволила ему уделять больше времени своим исследованиям. Он продолжил свою работу над циклическим АМФ, получая финансовую поддержку от Career Investigatorship, предоставленного ему Американской кардиологической ассоциацией в 1967 году. Он занимал должность преподавателя в Университете Вандербильта до 1973 года. [5]
В 1973 году, проведя 10 лет в Университете Вандербильта , Сазерленд переехал в Майами , где присоединился к факультету Медицинской школы Миллера в Университете Майами в качестве выдающегося профессора биохимии. [2] [6] Он продолжал участвовать в новых исследованиях аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата , став соавтором четырех статей только в 1973 году. [7]
Работая в лаборатории Кори, Сазерленд с помощью своих коллег сделал несколько открытий, касающихся механизма метаболизма гликогена , что спустя годы привело его к открытию биологической активности циклического АМФ. Ранее в лаборатории Кори был установлен основной механизм метаболизма гликогена, за что они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине . [4] Сазерленд помог определить важность фосфорилазы печени (ЛП) в процессе гликогенолиза . Из трех основных ферментов, участвующих в гликогенолизе, он обнаружил, что ЛП является лимитирующим по скорости, что означает, что прогрессирование метаболизма гликогена зависит от этого фермента. [3] ЛП станет предметом его исследований в течение следующих нескольких лет, и именно благодаря экспериментам по взаимодействию ЛП и гормонов было сделано его самое известное открытие.
После определения важности LP Сазерленд переместил свои исследовательские усилия в Университет Western Reserve. Там он работал в сотрудничестве с Тедом Раллом, Уолтером Д. Восилайтом и Жаком Берте, чтобы опубликовать серию статей в журнале биологической химии «Связь адреналина и глюкагона с фосфорилазой печени», которая была выпущена в четырех частях. [8] [9] [10] [11] Эти четыре статьи документируют очистку LP и анализ нескольких его свойств. Во-первых, было установлено, что ферментативная активность LP зависит от добавления или удаления фосфатной группы , процесс, называемый фосфорилированием . [10] В более позднем эксперименте они продемонстрировали, что больше фосфата поглощается ломтиками печени при добавлении адреналина и глюкагона, что позволяет предположить, что эти гормоны способствуют фосфорилированию LP, активируя фермент. [10] Результаты более поздней статьи в этой серии предположили, что это фосфорилирование и активация LP были результатом действия фосфорлиазной киназы . [11] Эта серия также исследовала инактивацию фосфорилазы печени и охарактеризовала фермент, который они изначально назвали ферментом инактивации LP, который функционирует путем расщепления фосфатной группы. [10] Этот фермент позже был переименован в фосфорилазу фосфатазу печени. [11] Эти статьи также охарактеризовали LP с точки зрения молекулярной массы и других факторов. Во время своего анализа они обнаружили неожиданный результат, что активация LP увеличилась при добавлении 5-AMP, который является предшественником цАМФ; однако в то время это не было известно. [8]
Четвертая статья, опубликованная в этой серии, «Связь адреналина и глюкагона с фосфорилазой печени: IV Влияние адреналина и глюкагона на реактивацию фосфорилазы в гомогенатах печени», была опубликована в 1956 году. В этой статье Сазерленд и его коллеги продолжили свое исследование адреналина и глюкагона. Ключом к успеху этого эксперимента было использование гомогената клеток печени, а не целых клеток печени, как они делали в своих предыдущих экспериментах. [11] Общее мнение среди исследователей в то время состояло в том, что изучение гормонов возможно только с использованием целых клеток; это был первый случай, когда гормональный путь изучался с использованием гомогената клеток. Сазерленд и его соавторы смогли наблюдать в гомогенате печени эффекты, подобные тем, которые наблюдались в целых срезах печени. Что еще более важно, они смогли наблюдать эту реакцию в два этапа. Эта стадия реакции была охарактеризована тем, что фракция частиц производила неизвестный термостабильный фактор в присутствии гормонов адреналина и глюкагона. Затем этот фактор стимулирует образование фосфорилазы печени во фракции гомогената, где гормоны отсутствуют. [11] Этот неизвестный термостабильный фактор, который производился в присутствии гормонов и в конечном итоге приводил к вторичному образованию фосфорилазы печени, позже был назван циклическим АМФ. [12] [13]
Несмотря на то, что открытие циклического АМФ и идея вторичных посредников имели большое значение для мира медицины, выводы Сазерленда были фактически достигнуты путем напряженных проб и ошибок. Прежде всего, Сазерленд и Тед Ралл были убеждены, что гомогенат сахарозы клеток печени был абсолютно необходим для того, чтобы поддерживать их клетки здоровыми и пролиферирующими. [14] Этот вывод был сделан Раллом на основе его опыта изучения митохондрий , которые хорошо реагировали на эти гомогенаты сахарозы; однако это не имело никакого отношения к тому, что изучалось в то время. Оказалось, что эта сахароза не была необходима для гомогената, и как только они поставили эксперимент без сахарозы, они смогли увидеть более эффективные результаты. Во-вторых, Сазерленд изначально считал, что в неповрежденной клетке есть что-то жизненно важное, и что нарушение ее структуры не даст никакого гормонального эффекта. [14] Однако после некоторых дебатов Ралл убедил Сазерленда использовать гомогенаты печени. После того, как они стали свидетелями почти удвоения скорости активации LP, они поняли, что эта вера в то, что сохранение клеток в целости имеет решающее значение для изучения эффектов гормонов, не обязательно верна, по крайней мере в этом случае. Наконец, Сазерленд решил проигнорировать просьбу Жака Берте провести тот же эксперимент, используя надлежащую лабораторную технику, в частности, Lehninger Hard Pour, где супернатантный материал декантировался путем переливания жидкости в другую пробирку, как только фракция частиц достигала верха исходной пробирки. Берте не только потребовал, чтобы этот этап процедуры был выполнен путем тщательной аспирации, он также критиковал отсутствие специфичности во время центрифугирования в отношении высоты суспензии, оборотов в минуту и времени. [14] Готовность Сазерленда и его коллег модифицировать свои экспериментальные процедуры и ошибочные предположения позволила им сделать те открытия, которые они сделали.
Сазерленд женился на Милдред Райс в 1937 году, в том же году, когда он окончил колледж Уошберн . В 1944 году, во время Второй мировой войны , Сазерленд был призван на службу в качестве батальонного хирурга под командованием генерала Джорджа С. Паттона, а затем был отправлен в Германию , где он служил штабным врачом в военном госпитале до 1945 года. [6] У него было двое сыновей и дочь от Милдред Райс.
В 1962 году Сазерленд развелся со своей первой женой. Год спустя, когда он стал профессором физиологии в Университете Вандербильта, Сазерленд женился на Клаудии Себесте Смит, помощнике декана в университете, и они были вместе до конца жизни Сазерленда. [2]
В 1952 году Сазерленд был награжден премией Banting Memorial Lectureship , а в 1953 году был избран председателем кафедры фармакологии Case Western Reserve University в Кливленде, штат Огайо. В 1967 году он был удостоен должности Career Investigator в Американской кардиологической ассоциации , а в 1973 году был избран членом Национальной академии наук . [6]
Сазерленд также был членом различных научных обществ, включая Американское общество биохимиков, Американское химическое общество , Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии , Американскую ассоциацию содействия развитию науки и Sigma Xi . [6] С 1951 по 1956 год Сазерленд был членом редколлегии журнала Biochemical Preparations Journal. Редакционная коллегия журнала Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics искала его внимания с 1957 по 1958 год. [5]
9 марта 1974 года Сазерленд умер от внутреннего кровотечения, вызванного хирургическими осложнениями после массивного пищеводного кровотечения . Ему было 58 лет. [2] [6]
После смерти Сазерленда в 1974 году Медицинская школа Миллера учредила Мемориальную лекцию Сазерленда. В 1976 году Университет Вандербильта учредил Премию Сазерленда, которая ежегодно присуждается преподавателю, чья работа принесла ему национальное, если не международное, признание и уважение. Получатели получают премию в размере 5000 долларов, а их имя гравируется на серебряной чаше. [16] Вандербильт почтил Сазерленда в 1997 году, начав читать лекцию Сазерленда, и снова в 2001 году, создав кафедру фармакологии Сазерленда. Хайди Э. Хэмм, преподаватель Вандербильта, была назначена на эту должность при ее создании и до сих пор сохраняет это звание. [17]
