stringtranslate.com

Этанерцепт

Этанерцепт , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Энбрел , представляет собой биологический медицинский продукт , который используется для лечения аутоиммунных заболеваний путем воздействия на фактор некроза опухоли (ФНО), растворимый воспалительный цитокин, действуя как ингибитор ФНО . Он имеет одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ревматоидного артрита , ювенильного идиопатического артрита и псориатического артрита , бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилита . Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) является «главным регулятором» воспалительного (иммунного) ответа во многих системах органов. Аутоиммунные заболевания вызваны сверхактивным иммунным ответом. Этанерцепт обладает потенциалом для лечения этих заболеваний путем ингибирования ФНО-альфа. [14]

Этанерцепт представляет собой гибридный белок, продуцируемый рекомбинантной ДНК . Он соединяет рецептор TNF с константным концом антитела IgG1. Сначала разработчики выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген растворимого рецептора TNF 2 , который является рецептором, который связывается с фактором некроза опухоли-альфа. Во-вторых, они выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген Fc- конца иммуноглобулина G1 (IgG1). В-третьих, они связали ДНК рецептора TNF 2 с ДНК Fc IgG1. Наконец, они экспрессировали связанную ДНК для производства белка, который связывает белок рецептора TNF 2 с белком Fc IgG1. [15]

Прототип слитого белка был впервые синтезирован и продемонстрирован как высокоактивный и необычно стабильный в качестве средства блокады TNF in vivo в начале 1990-х годов Брюсом А. Бейтлером , академическим исследователем, работавшим тогда в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе . и его коллеги. [16] [17]

Эти исследователи также запатентовали белок, [18] продав все права на его использование Immunex , биотехнологической компании из Сиэтла, которая была приобретена Amgen в 2002 году. [19]

Это большая молекула с молекулярной массой 150 кДа , которая связывается с TNFα и снижает его роль при заболеваниях, связанных с избыточным воспалением у людей и других животных, включая аутоиммунные заболевания , такие как болезнь Бехтерева , [20] ювенильный ревматоидный артрит , псориаз , псориатический артрит , ревматоидный артрит и, возможно, ряд других заболеваний, опосредованных избытком TNFα. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [21]

Медицинское использование

В США этанерцепт показан при:

В Европейском Союзе этанерцепт показан для лечения:

Непризнанное использование

Американский врач Эдвард Тобиник попытался использовать этанерцепт для лечения хронической неврологической дисфункции после инсульта и черепно-мозговой травмы [28] и получил патенты в США [29] и за рубежом. В статье для журнала Science-Based Medicine Стивен Новелла заявил , что для врачей «неэтично практиковать за пределами своей области компетенции и знаний». В ответ Тобиник подал в суд на Новеллу и проиграл. [30] По поводу этого лечения Американская академия неврологии сообщает, что «недостаточно доказательств для определения его эффективности и что лечение может быть связано с неблагоприятными исходами и высокой стоимостью». [31]

Побочные эффекты

2 мая 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) поместило в черный ящик предупреждение об этанерцепте из-за ряда серьезных инфекций, связанных с этим препаратом. [32] При применении этанерцепта сообщалось о серьезных инфекциях и сепсисе , в том числе со смертельным исходом, включая реактивацию латентного туберкулеза и инфекций гепатита В. [11] [33]

Реакции в месте инъекции , такие как покраснение и боль, встречаются примерно в 11,4% случаев. [34]

Механизм действия

Этанерцепт снижает эффект естественно присутствующего ФНО и, следовательно, является ингибитором ФНО , действуя как рецептор-ловушка , который связывается с ФНО. [35]

Фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) представляет собой цитокин, продуцируемый лимфоцитами и макрофагами , двумя типами лейкоцитов . Он опосредует иммунный ответ, привлекая дополнительные лейкоциты к участкам воспаления и посредством дополнительных молекулярных механизмов, которые инициируют и усиливают воспаление. Подавление его действия этанерцептом снижает воспалительную реакцию, что особенно полезно при лечении аутоиммунных заболеваний .

Существует два типа рецепторов TNF : те, которые встроены в лейкоциты и реагируют на TNF, высвобождая другие цитокины , и растворимые рецепторы TNF, которые используются для дезактивации TNF и притупления иммунного ответа. Кроме того, рецепторы TNF обнаруживаются на поверхности практически всех ядросодержащих клеток (эритроциты, не имеющие ядра, не содержат на своей поверхности рецепторов TNF). Этанерцепт имитирует ингибирующее действие встречающихся в природе растворимых рецепторов TNF, с той разницей, что этанерцепт, поскольку он представляет собой гибридный белок, а не простой рецептор TNF, имеет значительно увеличенный период полувыведения в кровотоке и, следовательно, более глубокий и продолжительный эффект. длительный биологический эффект, чем природный растворимый рецептор TNF. [36]

Состав

Этанерцепт производится из комбинации двух встречающихся в природе растворимых человеческих рецепторов TNF массой 75 килодальтон, связанных с Fc-частью IgG1. [37] Эффект представляет собой искусственно созданный димерный слитый белок. [37] Этанерцепт представляет собой сложную молекулу, содержащую 6 N-гликанов, до 14 O-гликанов и 29 структур дисульфидного мостика. [38] [39] [40]

История

Первый патент, связанный с этанерцептом, был подан компанией Immunex 5 сентября 1989 года. он и в 1995 году лицензировал права на Immunex. [42] Еще один патент на такую ​​технологию слитых белков, выданный Брайаном Сидом из Массачусетской больницы общего профиля, был лицензирован компанией Immmunex в 1997 году. [43]

Этанерцепт был одобрен для использования в США в ноябре 1998 года. [11] [44]

Этанерцепт был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2000 года. [12]

Общество и культура

Экономика

Розничная цена этанерцепта в США со временем выросла. В 2008 году стоимость этанерцепта составляла 1500 долларов в месяц или 18 000 долларов в год. [45] К 2011 году стоимость превысила 20 000 долларов в год. [46] [47] В 2013 году исследование, проведенное Международной федерацией планов медицинского страхования (IFHP), показало, что средняя стоимость этанерцепта в США составила 2225 долларов в месяц, или 26700 долларов в год. [48] ​​В отчете IFHP также обнаружены большие различия в ценах, взимаемых с различных планов медицинского страхования в США: от 1946 долларов в месяц для 25-го процентиля до 4006 долларов в месяц для 95-го процентиля. [48]

Этанерцепт в США дороже, чем в других странах. [48] ​​По состоянию на 2013 год среднемесячные расходы в опрошенных странах варьировались от 1017 долларов США в Швейцарии до 1646 долларов США в Канаде по сравнению со среднемесячными расходами в 2225 долларов США в месяц в США. [48]

Amgen продает этанерцепт в США и Канаде, а Pfizer , Inc. продает препарат за пределами США и Канады. [46] Продажи этанерцепта в США и Канаде в 2010 году составили 3,5 миллиарда долларов. [46] Продажи этанерцепта за пределами США и Канады в 2010 году составили 3,3 миллиарда долларов. [49]

Патенты

Срок действия патента на этанерцепт истекал 23 октября 2012 г. [50] , но в США был выдан второй патент, предоставляющий эксклюзивность еще на 16 лет. [51]

До продления казалось маловероятным, что дженерик будет доступен. Как биологический препарат, этанерцепт подчиняется законам, отличным от тех, которые применяются к химическим препаратам. Многие страны не разрешают производство генерических биологических препаратов. Однако в Европейском Союзе и США (Закон о ценовой конкуренции и инновациях в области биологических препаратов от 2009 г.) существует система одобрения непатентованных биологических препаратов ( биоаналогов ), которая «требует обязательных клинических испытаний и периодических проверок». [52]

В апреле 2013 года индийская фармацевтическая компания Cipla объявила о запуске в Индии первого биоаналога этанерцепта под торговой маркой Etacept для лечения ревматических заболеваний. [53]

Биоаналоги

В январе 2016 года Бенепали был одобрен для использования в Европейском Союзе. [54]

В феврале 2017 года Лифмиор был разрешен к использованию в Европейском Союзе. [55] Был снят с продажи в феврале 2020 года. [56]

В июне 2017 года Эрельзи был одобрен для использования в Европейском Союзе. [57]

В марте 2019 года YLB113 (биоаналог этанерцепта от YL Biologics) был одобрен в Японии. [58]

В мае 2020 года Nepexto был одобрен для использования в Европейском Союзе. [2]

Рымти и Этера были одобрены для медицинского применения в Австралии в октябре 2020 года. [4] [59] [3] [1]

Рекомендации

  1. ^ abc "Этера АРТГ". Управление терапевтических товаров (TGA) . Проверено 12 июня 2021 г.
  2. ^ abc "Nepexto EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 марта 2020 г. Проверено 4 марта 2023 г.
  3. ^ abc "Рымти АРТГ". Управление терапевтических товаров (TGA) . Проверено 12 июня 2021 г.
  4. ^ ab «Австралийский общественный отчет об оценке этанерцепта» (PDF) . февраль 2021 г.
  5. ^ «Использование этанерцепта во время беременности». Наркотики.com . 24 января 2020 г. Проверено 13 августа 2020 г. .
  6. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  7. ^ "Краткая основа решения Рымти" . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 10 марта 2023 г.
  8. ^ «Бенепали, 25 мг раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 25 января 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.
  9. ^ «Энбрел, 25 мг раствор для инъекций в предварительно заполненных ручках - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 8 июня 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.
  10. ^ «Эрелзи, 50 мг раствор для инъекций в предварительно заполненных ручках - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 25 мая 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.
  11. ^ abcdefgh «Раствор Энбрелетанерцепта, набор Энбрелетанерцепта». ДейлиМед . Проверено 17 апреля 2021 г.
  12. ^ abcdefghijkl "Энбрел ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 2 апреля 2020 г.Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  13. ^ «Информация о продукте Nepexto» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
  14. ^ Фельдманн М., Майни Р.Н. (октябрь 2003 г.). «Премия Ласкера за клинические медицинские исследования. TNF определен как терапевтическая мишень при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях». Природная медицина . 9 (10): 1245–1250. дои : 10.1038/нм939. PMID  14520364. S2CID  52860838.
  15. ^ «Drugs@FDA: лекарства, одобренные FDA» .
  16. ^ Пеппель К., Кроуфорд Д., Бетлер Б. (декабрь 1991 г.). «Химерный белок тяжелой цепи рецептора фактора некроза опухоли (TNF) IgG как двухвалентный антагонист активности TNF». Журнал экспериментальной медицины . 174 (6): 1483–1489. дои : 10.1084/jem.174.6.1483. ПМК 2119031 . ПМИД  1660525. 
  17. ^ Пеппель К., Полторак А., Мельхадо I, Жирик Ф., Бойтлер Б. (ноябрь 1993 г.). «Экспрессия ингибитора TNF у трансгенных мышей». Журнал иммунологии . 151 (10): 5699–5703. doi : 10.4049/jimmunol.151.10.5699. PMID  7693816. S2CID  10859938.
  18. ^ Номер патента США: 5 447 851.
  19. ^ «Лекарство от артрита, эффективное при депрессии у больных псориазом». Архивировано из оригинала 20 октября 2007 г. Проверено 10 января 2008 г.
  20. ^ Браун Дж., МакХью Н., Сингх А., Вайдула Дж.С., Сато Р. (июнь 2007 г.). «Улучшение результатов, сообщаемых пациентами, у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю». Ревматология . 46 (6): 999–1004. doi : 10.1093/ревматология/kem069 . ПМИД  17389658.
  21. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  22. ^ Сигел Ю.П. (2 ноября 1998 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения ревматоидного артрита» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 г.
  23. ^ Вайс К.Д. (27 мая 1999 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения полиартикулярного течения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА)» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 г.
  24. ^ Вайс К.Д. (15 января 2002 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения псориатического артрита». Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 г.
  25. ↑ Киган П. (24 июля 2003 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения анкилозирующего спондилита» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 г.
  26. ^ Максвелл Л.Дж., Зохлинг Дж., Боонен А., Сингх Дж.А., Верас М.М., Танджонг Гогому Э. и др. (апрель 2015 г.). «Ингибиторы ФНО-альфа при анкилозирующем спондилите». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD005468. дои : 10.1002/14651858.CD005468.pub2. ПМИД  25887212.
  27. ^ Уолтон М. (30 апреля 2004 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 14 апреля 2015 г.
  28. ^ «Новая надежда для людей, переживших инсульт и черепно-мозговую травму». Спрингер Селект. 31 октября 2012 года . Проверено 17 ноября 2018 г.
  29. ^ US 8900583, Тобиник Э.Л., «Способы лечения черепно-мозговой травмы с использованием биологических препаратов», опубликовано 2 декабря 2014 г. 
  30. ^ «Еще одна победа в борьбе за свободу слова в иске о клевете, замаскированном под жалобу на товарный знак» . Выше закона . 24 февраля 2017 г. Проверено 27 июня 2022 г.
  31. ^ «Практические рекомендации: этанерцепт при инвалидности после инсульта» (pdf) . Американская академия неврологии. 6 июня 2016 г.
  32. ^ «Уайет и Амджен усиливают предупреждение об опасных для жизни инфекциях, связанных с кожным препаратом Энбрел» . Архивировано из оригинала 5 мая 2008 г. Проверено 2 мая 2008 г.
  33. ^ Обновленная информация о безопасности антагонистов TNF-α: инфликсимаб и этанерцепт (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). стр. 13–14. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2015 года . Проверено 20 декабря 2013 г.
  34. ^ Ким П.Дж., Лансанг Р.П., Вендер Р. (июль 2023 г.). «Систематический обзор и метаанализ реакций в месте инъекции в рандомизированно-контролируемых исследованиях биологических инъекций». Журнал кожной медицины и хирургии . 27 (4): 358–367. дои : 10.1177/12034754231188444. ПМЦ 10486173 . ПМИД  37533141. 
  35. ^ Залевский Дж., Сечер Т., Ежевский С.А., Джано Л., Стид П.М., О'Брайен С. и др. (август 2007 г.). «Доминантно-негативные ингибиторы растворимого TNF ослабляют экспериментальный артрит, не подавляя врожденный иммунитет к инфекции». Журнал иммунологии . 179 (3): 1872–1883. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1872 . ПМИД  17641054.
  36. ^ Мадхусудан С., Мутурамалингам С.Р., Брейбрук Дж.П., Вилнер С., Каур К., Хан С. и др. (сентябрь 2005 г.). «Исследование этанерцепта, ингибитора фактора некроза опухоли-альфа, при рецидиве рака яичников». Журнал клинической онкологии . 23 (25): 5950–5959. дои : 10.1200/JCO.2005.04.127. ПМИД  16135466.
  37. ^ аб Смола М.Г., Сойер Х.П., Шарнагл Э. (октябрь 1991 г.). «Хирургическое лечение выбухающей дерматофибросаркомы. Ретроспективное исследование 20 случаев с обзором литературы». Европейский журнал хирургической онкологии . 17 (5): 447–453. ПМИД  1936291.
  38. ^ Хоуэл С., Хиллиард М., Ю Ю.К., Маклафлин Н., Мартин С.М., Радд П.М. и др. (Январь 2014). «Анализ N- и O-гликозилирования этанерцепта с использованием жидкостной хроматографии и квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии, оснащенной функцией диссоциации с переносом электронов». Аналитическая химия . 86 (1): 576–584. дои : 10.1021/ac402726h. ПМИД  24308717.
  39. ^ Мукаи Ю., Накамура Т., Ёсикава М., Ёсиока Ю., Цунода С., Накагава С. и др. (ноябрь 2010 г.). «Раскрытие структуры комплекса TNF-TNFR2». Научная сигнализация . 3 (148): ра83. doi : 10.1126/scisignal.2000954. PMID  21081755. S2CID  24226117.
  40. ^ Ламанна В.К., Майер Р.Э., Рупрехтер А., Фукс М., Хигель Ф., Фрич С. и др. (июнь 2017 г.). «Структурно-функциональная связь дисульфидных связей в этанерцепте». Научные отчеты . 7 (1): 3951. Бибкод : 2017NatSR...7.3951L. дои : 10.1038/s41598-017-04320-5. ПМК 5479810 . ПМИД  28638112. 
  41. ^ Норман П. (январь 2017 г.). «Биоаналоги Энбрела и этанерцепта: история двух патентных систем». Фармацевтический патентный аналитик . 6 (1): 5–7. doi : 10.4155/ppa-2016-0043. ПМИД  28201948.
  42. ↑ Гарднер Дж. (1 ноября 2021 г.). «Монополия трех десятилетий: как Amgen создала патентную заросль вокруг своего самого продаваемого препарата».
  43. ↑ Ковальчик Л. (24 марта 2002 г.). «Выгодные сделки по лицензированию лекарств, биотехнологические фирмы поднимают вопросы этики в больницах».
  44. ^ «Информация об одобрении продукта этанерцепта — действие по лицензированию от 2 декабря 1998 г.» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 1 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Проверено 4 июня 2020 г.
  45. ^ «Что стоит за колоссальными ценами на лекарства новейшего поколения: история производства Энбрела, популярного препарата Amgen от ревматоидного артрита, дает представление о том, почему биоинженерные лекарства такие дорогие». Кэрол М. Остром, Seattle Times, 18 августа 2008 г.
  46. ^ abc Поллок А (23 ноября 2011 г.). «Новый патент Amgen на Энбрел может подорвать план здравоохранения» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 10 марта 2023 г.
  47. ^ «Повышение доплаты - болезненная реальность; ежемесячная стоимость лекарства Miracle подскочила с 42 до 600 долларов». Архивировано 18 января 2013 г., Archive.today , Марджери Иган, Boston Herald, 3 ноября 2011 г.
  48. ^ abcd «Отчет о сравнительных ценах за 2013 год» (PDF) . Международная федерация планов медицинского страхования. Архивировано из оригинала (PDF) 22 октября 2017 года . Проверено 24 ноября 2017 г.
  49. ^ «Части финансового отчета за 2010 год». Секретное правительство . Проверено 5 июня 2019 г.
  50. ^ «Сроки действия патента продлены до 35 USC §156» . Архивировано из оригинала 24 февраля 2010 г. Проверено 9 декабря 2009 г.
  51. ^ «Новый патент Amgen Enbrel может блокировать биоаналоги до 2028 года» . 25 ноября 2011 г. Проверено 14 июля 2019 г.
  52. ^ Калдре I (2008). «Будущее непатентованных биологических препаратов: следует ли Соединенным Штатам «идти» по европейскому пути?». www.law.duke.edu . Проверено 5 июня 2019 г.
  53. ^ "Cipla - Дом" (PDF) . Cipla.com. Архивировано из оригинала (PDF) 1 мая 2013 г. Проверено 5 июня 2019 г.
  54. ^ "Бенепали ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
  55. ^ "Лифмиор ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
  56. ^ «Публичное заявление о Лифмиоре: отзыв регистрационного удостоверения в Европейском Союзе» (PDF) . Проверено 2 апреля 2020 г.
  57. ^ "Эрелзи ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
  58. ^ «Японское одобрение биоаналога этанерцепта Люпина» .
  59. ^ «АусПАР: Этанерцепт». Управление терапевтических товаров (TGA) . 25 февраля 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме этанерцепта .