stringtranslate.com

XRCC2

Белок репарации ДНК XRCC2 — это белок , который у людей кодируется геном XRCC2 . [5] [6] [7]

Функция

Этот ген кодирует член семейства белков, родственных RecA/Rad51, который участвует в гомологичной рекомбинации для поддержания стабильности хромосом и восстановления повреждений ДНК. Этот ген участвует в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации и функционально дополняет ген irs1 китайского хомячка, мутант с дефицитом восстановления, который проявляет гиперчувствительность к ряду различных агентов, повреждающих ДНК. [7]

Белок XRCC2 является одним из пяти человеческих паралогов RAD51 , включая RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ) , XRCC2 и XRCC3 . Каждый из них разделяет около 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом. [8]

Все паралоги RAD51 необходимы для эффективного восстановления двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации , а истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации. [9]

XRCC2 образует четырехкомпонентный комплекс с тремя связанными паралогами: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2), в то время как два паралога образуют второй комплекс CX3 (RAD51C-XRCC3). Эти два комплекса действуют на двух различных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . Комплекс BCDX2 отвечает за набор или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [9] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .

Комплекс CX3 действует ниже по течению от рекрутирования RAD51 к поврежденным участкам. [9] Было показано, что комплекс CX3 связан с активностью резольвазы Холлидея , вероятно, в роли стабилизации путей генной конверсии . [9]

Взаимодействия

Было показано, что XRCC2 взаимодействует с RAD51L3 , [10] [11] [12] [13] белком синдрома Блума [11] и RAD51C . [13] [14]

Эпигенетический дефицит при раке

Известны две эпигенетические причины дефицита XRCC2, которые, по-видимому, увеличивают риск рака. Это метилирование промотора XRCC2 и эпигенетическая репрессия XRCC2 сверхэкспрессией белка EZH2 .

Было обнаружено, что ген XRCC2 гиперметилирован в области промотора в 52 из 54 случаев рака шейки матки. [ 15 ] Гиперметилирование промотора снижает экспрессию гена и, таким образом, снижает подавляющую опухоль гомологичную рекомбинационную репарацию, которая в противном случае поддерживалась бы XRCC2 .

Повышенная экспрессия EZH2 приводит к эпигенетической репрессии паралогов RAD51, включая XRCC2, и, таким образом, снижает гомологичную рекомбинационную репарацию. [16] Было высказано предположение, что это снижение является причиной рака молочной железы. [16] EZH2 является каталитической субъединицей комплекса Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 в лизине 27 (H3K27me) и опосредует подавление генов-мишеней посредством локальной реорганизации хроматина. [17] Белок EZH2 активируется при многочисленных видах рака. [17] [18] мРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% случаев рака молочной железы имеют повышенную экспрессию белка EZH2. [19]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000196584 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028933 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jones NJ, Zhao Y, Siciliano MJ, Thompson LH (апрель 1995 г.). «Присвоение гена репарации ДНК человека XRCC2 хромосоме 7q36 с помощью комплементационного анализа». Genomics . 26 (3): 619–22. doi :10.1016/0888-7543(95)80187-Q. PMID  7607692.
  6. ^ Cui X, Brenneman M, Meyne J, Oshimura M, Goodwin EH, Chen DJ (июнь 1999 г.). «Гены репарации XRCC2 и XRCC3 необходимы для стабильности хромосом в клетках млекопитающих». Mutation Research . 434 (2): 75–88. doi :10.1016/s0921-8777(99)00010-5. PMID  10422536.
  7. ^ ab "Ген Entrez: рентгеновское восстановление XRCC2, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 2".
  8. ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). «Картирование доменов комплексов паралогов белка Rad51». Nucleic Acids Res . 32 (1): 169–78. doi :10.1093/nar/gkg925. PMC 373258. PMID  14704354 . 
  9. ^ abcd Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2". Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  10. ^ Schild D, Lio YC, Collins DW, Tsomondo T, Chen DJ (июнь 2000 г.). «Доказательства одновременных взаимодействий белков между паралогами человеческого Rad51». Журнал биологической химии . 275 (22): 16443–9. doi : 10.1074/jbc.M001473200 . PMID  10749867.
  11. ^ ab Braybrooke JP, Li JL, Wu L, Caple F, Benson FE, Hickson ID (ноябрь 2003 г.). «Функциональное взаимодействие между геликазой синдрома Блума и паралогом RAD51, RAD51L3 (RAD51D)». Журнал биологической химии . 278 (48): 48357–66. doi : 10.1074/jbc.M308838200 . hdl : 10026.1/10297 . PMID  12975363.
  12. ^ Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях реагирования на повреждение ДНК». Human Molecular Genetics . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID  15115758.
  13. ^ ab Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека». Nucleic Acids Research . 30 (4): 1009–15. doi : 10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID  11842113. 
  14. ^ Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, исключающего RAD51». Журнал биологической химии . 277 (10): 8406–11. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID  11744692.
  15. ^ Пауликова С, Хмеларжова М, Петера Дж, Паличка В, Паулик А (2013). «Гиперметилирование генов RAD51L3 и XRCC2 для прогнозирования поздней токсичности у пациентов с раком шейки матки, получающих химиолучевую терапию». Фолиа Биол. (Прага) . 59 (6): 240–5. ПМИД  24485306.
  16. ^ ab Zeidler M, Kleer CG (2006). «Усилитель белка группы Polycomb Zeste 2: его связь с репарацией ДНК и раком молочной железы». J. Mol. Histol . 37 (5–7): 219–23. doi :10.1007/s10735-006-9042-9. PMID  16855786. S2CID  2332105.
  17. ^ ab Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). «Разнообразное участие EZH2 в эпигенетике рака». Am J Transl Res . 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID  25901190 . 
  18. ^ Chang CJ, Hung MC (2012). «Роль EZH2 в прогрессировании опухолей». Br. J. Cancer . 106 (2): 243–7. doi :10.1038/bjc.2011.551. PMC 3261672 . PMID  22187039. 
  19. ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (2003). "EZH2 является маркером агрессивного рака молочной железы и способствует неопластической трансформации эпителиальных клеток молочной железы". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (20): 11606–11. Bibcode : 2003PNAS..10011606K. doi : 10.1073/pnas.1933744100 . PMC 208805. PMID  14500907 . 

Дальнейшее чтение