stringtranslate.com

FOXO3

Forkhead box O3 , также известный как FOXO3 или FOXO3a , представляет собой человеческий белок, кодируемый геном FOXO3 . [5]

Функция

FOXO3 принадлежит к подклассу O семейства факторов транскрипции forkhead , которые характеризуются отчетливым доменом связывания ДНК fork head . У людей есть еще три члена семейства FoxO: FOXO1 , FOXO4 и FOXO6 . Эти факторы транскрипции обладают общей способностью ингибироваться и транслоцироваться из ядра при фосфорилировании такими белками, как Akt/PKB в сигнальном пути PI3K (кроме FOXO6, который может быть конститутивно ядерным). [6] Наблюдаются и другие посттрансляционные модификации, включая ацетилирование и метилирование, которые могут приводить к повышению или изменению активности FOXO3a.

Использование мышей с нокаутом FOXO3a выявило широкий спектр функций как в состоянии здоровья, так и в состоянии болезни, а именно бесплодие, лимфопролиферацию, аденому, воспаление органов, метаболизм и т. д.; однако, несмотря на предполагаемую важность факторов транскрипции FOXO в старении, у мышей с нокаутом FOXO3A не наблюдается очевидного сокращения продолжительности жизни или ускоренного старения [7]

Апоптоз

Ю и Феллоуз и др. (2018) продемонстрировали, что активация FOXO3a в сосудистых гладкомышечных клетках вызывает выраженный апоптоз и разрушение внеклеточного матрикса in vitro и усугубляет атеросклероз и сосудистое ремоделирование in vivo . Кроме того, эти процессы, по крайней мере, частично зависели от MMP-13 , как показано с помощью нокдауна siRNA и специфического фармакологического ингибирования. Дальнейшие эксперименты также выявили MMP-13 как новый, настоящий транскрипционный целевой ген FOXO3a в VSMC. [8]

FOXO3a также действует как триггер апоптоза посредством повышения экспрессии генов , необходимых для гибели клеток, таких как Bim и PUMA , [9] или снижения экспрессии антиапоптотических белков, таких как FLIP . [10]

Стволовые клетки

Считается, что FOXO3a также участвует в защите от окислительного стресса, активируя антиоксиданты, такие как каталаза и MnSOD . Группа Рона ДеПиньо создала мышей с нокаутом Foxo3 и показала, что у самок наблюдается резкое бесплодие, зависящее от возраста, из-за преждевременного отказа яичников. Гопинат и др . обнаружили, что FOXO3 способствует покою мышечных стволовых клеток во время самообновления в Notch-зависимом механизме с использованием мышей с условным нокаутом мышечных стволовых клеток. <Stem Cell Reports. 20 марта 2014 г.;2(4):414-26. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.02.002>

Клиническое значение

Дерегуляция FOXO3a участвует в опухолеобразовании , [11] например, транслокация этого гена с геном MLL связана с вторичной острой лейкемией . Понижение активности FOXO3a часто наблюдается при раке (например, за счет увеличения активности Akt в результате потери PTEN ). FOXO3 известен как супрессор опухолей.

Были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие один и тот же белок. [12]

Было показано, что кетоновое тело β-гидроксибутират у мышей увеличивает экспрессию гена FOXO3a путем ингибирования гистондеацетилазы , после чего FOXO3a транскрипционно увеличивает экспрессию генов антиоксидантных ферментов SOD2 и каталазы . [13] Уровни β-гидроксибутирата в плазме увеличиваются при голодании или кетогенной диете . [14]

Связь с долголетием

Было показано, что генетическая изменчивость FOXO3 связана с продолжительностью жизни и здоровьем людей. [15] Она обнаружена у большинства долгожителей в различных этнических группах по всему миру. [16] [17] Гомологичные гены daf-16 у нематоды C. elegans и dFOXO у плодовой мушки также связаны с долголетием этих организмов. [18] У мышей , у которых отсутствует FOXO3, не наблюдается очевидного ускоренного старения или укороченной продолжительности жизни.

Связь с разведкой

В метаанализе 78 308 лиц европейского происхождения определенный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (rs2490272) в интронной области FOXO3 и соседние SNP в промоторной области имели самые сильные ассоциации с интеллектом. [19] Для измерения интеллекта использовались различные типы тестов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118689 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000048756 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех генов человеческого forkhead, которые составляют подсемейство генов, подобных FKHR». Genomics . 47 (2): 187–199. doi :10.1006/geno.1997.5122. PMID  9479491.
  6. ^ Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ , Lin MZ, Juo P, Hu LS и др. (март 1999 г.). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead». Cell . 96 (6): 857–868. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . PMID  10102273. S2CID  14506473.
  7. ^ Eijkelenboom A, Burgering BM (февраль 2013 г.). «FOXO: сигнальные интеграторы для поддержания гомеостаза». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 14 (2): 83–97. doi :10.1038/nrm3507. PMID  23325358. S2CID  39922160.
  8. ^ Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T и др. (март 2018 г.). «FOXO3a (подсемейство факторов транскрипции Forkhead O, член 3a) связывает апоптоз гладкомышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути, включающего MMP13 (матриксную металлопротеиназу 13)». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 38 (3): 555–565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387. PMID  29326312. 
  9. ^ Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI и др. (ноябрь 2007 г.). «Белок Puma, содержащий только BH3, играет важную роль в апоптозе тучных клеток, вызванном депривацией цитокинов». Blood . 110 (9): 3209–3217. doi :10.1182/blood-2007-02-073957. PMC 2200922 . PMID  17634411. 
  10. ^ Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC и др. (январь 2004 г.). «Фактор транскрипции FOXO3a, регулируемый Akt, контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP». Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–1525. doi : 10.1074/jbc.M304736200 . PMID  14551207.
  11. ^ Myatt SS, Lam EW (ноябрь 2007 г.). «Появляющиеся роли белков forkhead box (Fox) при раке». Nature Reviews. Cancer . 7 (11): 847–859. doi :10.1038/nrc2223. PMID  17943136. S2CID  1330189.
  12. ^ "Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A".
  13. ^ Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N и др. (январь 2013 г.). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором гистондеацетилазы». Science . 339 (6116): 211–214. Bibcode :2013Sci...339..211S. doi :10.1126/science.1227166. PMC 3735349 . PMID  23223453. 
  14. ^ Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA (май 2007 г.). «Нейрофармакология кетогенной диеты». Детская неврология . 36 (5): 281–292. doi :10.1016/j.pediatrneurol.2007.02.008. PMC 1940242. PMID  17509459 . 
  15. ^ Timmers PR, Wilson JF, Joshi PK, Deelen J (июль 2020 г.). «Многомерное геномное сканирование выявляет новые локусы и метаболизм гема в старении человека». Nature Communications . 11 (1): 3570. Bibcode :2020NatCo..11.3570T. doi :10.1038/s41467-020-17312-3. PMC 7366647 . PMID  32678081. 
  16. ^ Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K и др. (сентябрь 2008 г.). «Генотип FOXO3A сильно связан с долголетием человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13987–13992. Bibcode : 2008PNAS..10513987W. doi : 10.1073/pnas.0801030105 . PMC 2544566. PMID  18765803 . 
  17. ^ Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanche H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S и др. (февраль 2009 г.). «Связь вариации FOXO3A с долголетием человека подтверждена у немецких долгожителей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2700–2705. Bibcode : 2009PNAS..106.2700F. doi : 10.1073/pnas.0809594106 . PMC 2650329. PMID  19196970 . 
  18. ^ Webb AE, Brunet A (апрель 2014 г.). «Факторы транскрипции FOXO: ключевые регуляторы контроля качества клеток». Trends in Biochemical Sciences . 39 (4): 159–169. doi : 10.1016/j.tibs.2014.02.003. PMC 4021867. PMID  24630600. 
  19. ^ Sniekers S, Stringer S, Watanabe K, Jansen PR, Coleman JR, Krapohl E и др. (июль 2017 г.). «Геномный метаанализ ассоциаций 78 308 человек выявляет новые локусы и гены, влияющие на человеческий интеллект». Nature Genetics . 49 (7): 1107–1112. doi :10.1038/ng.3869. PMC 5665562 . PMID  28530673. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .