Моисей Джуда Фолкман (24 февраля 1933 г. – 14 января 2008 г.) [1] был американским биологом и детским хирургом, наиболее известным своими исследованиями ангиогенеза опухолей , процесса, посредством которого опухоль привлекает кровеносные сосуды для питания себя и поддержания своего существования. Он основал область исследований ангиогенеза, которая привела к открытию ряда методов лечения, основанных на ингибировании или стимуляции неоваскуляризации. [2]
Родившийся в 1933 году в Кливленде, штат Огайо, Джуда Фолкман сопровождал своего отца, раввина , во время визитов к пациентам больницы. К семи годам он понял, что хочет быть врачом, а не следовать по стопам отца, чтобы иметь возможность предлагать лечение в дополнение к утешению. Его отец ответил: «В таком случае ты можешь быть врачом, подобным раввину», слова, которые его сын принял близко к сердцу. [3]
Фолкман окончил Университет штата Огайо в 1953 году, а затем Гарвардскую медицинскую школу в 1957 году. [4] Будучи студентом Гарвардской медицинской школы, он обучался у Роберта Эдварда Гросса [5] , а также работал над прототипом кардиостимулятора , но эту работу он так и не опубликовал. [6]
В 1960 году его резидентура была прервана, когда он был призван в ВМС США и занимался исследованиями для ВМС до 1962 года в Национальном военно-морском медицинском центре в Бетесде, штат Мэриленд . В это время он изучал использование силастика для замедленного высвобождения липофильных препаратов; публикация этой работы в 1964 году помогла вдохновить технологическую разработку имплантируемого контрацептива Норплант в Совете по народонаселению . [7] : 117 [8]
Исследования ВМС были сосредоточены на разработке искусственной крови; в ходе тестирования потенциальных продуктов, чтобы увидеть, могут ли они поддерживать жизнь вилочковых желез, взятых у кроликов, он заметил, что опухоли в железе не могли расти так, как они это делали, если железы были перфузированы кровью. Его любопытство относительно того, почему это так, привело к его работе по ангиогенезу. [3]
После двух лет работы на флоте Фолкман закончил ординатуру в Массачусетской больнице общего профиля. Он работал помощником хирурга в Бостонской городской больнице, затем продолжил обучение в детской хирургии в Детской больнице Филадельфии под руководством К. Эверетта Купа . [5]
В 1967 году он был назначен главным хирургом Детской больницы Бостона в возрасте 34 лет. Фолкман был назначен профессором детской хирургии имени Джулии Дайкман Андрус в Гарвардской медицинской школе в 1968 году, где он также был профессором клеточной биологии. Он был самым молодым полным профессором Гарвардской медицинской школы в истории. [3] Помимо руководства Лабораториями хирургических исследований Детской больницы Бостона, которые выросли в Программу сосудистой биологии, в течение почти четырех десятилетий он был научным директором Центра сосудистых аномалий больницы. [3]
В 1971 году он сообщил в New England Journal of Medicine , что солидные опухоли зависят от ангиогенеза . [5] [9] Он выдвинул гипотезу о существовании неизвестного «фактора», который выделяют опухоли, чтобы помочь им увеличить приток крови, и что если этот фактор можно было бы заблокировать, опухоли засохнут и умрут. Хотя его гипотеза изначально была проигнорирована и воспринята со скептицизмом большинством экспертов в этой области, Фолкман продолжал свои исследования. [4] Он и его коллеги, среди которых был Берт Л. Валле , вскоре идентифицировали уже известный фактор роста фибробластов как ангиогенный фактор, но работа команды показала, что существуют дополнительные неизвестные факторы. [2] Чтобы ускорить работу, Фолкман начал сотрудничать с промышленностью. [5] В 1974 году Гарвардский университет и Monsanto подписали десятилетний исследовательский грант, финансируемый промышленностью , для поддержки его исследований рака, что на тот момент было крупнейшим подобным соглашением из когда-либо заключенных; Медицинские изобретения, возникшие в результате этого исследования, были первыми, на которые Гарвард разрешил своим преподавателям подать заявку на патент . [4] [5] В это время Роберт Лангер работал постдоком в лаборатории Фолкмана, сосредоточившись на использовании силикона и других материалов для доставки лекарств. [5]
В середине-конце 1980-х годов другие лаборатории, вдохновленные его работой, идентифицировали два других ангиогенных фактора: ангиогенин и VEGF . [5] С выявленными факторами можно было начинать разработку лекарств . Когда соглашение с Monsanto (которое не давало Monsanto никаких продуктов) закончилось, Фолкман начал получать исследовательское финансирование от Takeda , а затем от стартапа Entremed , который вложил половину своего венчурного финансирования в исследования в лаборатории Фолкмана. [5]
Дональд Э. Ингбер вскоре обнаружил, что грибок Aspergillus fumigatus выделяет химическое вещество фумагиллин , которое подавляет ангиогенез. Такеда провела медицинскую химию для его оптимизации, что привело к разработке TNP-470. [5] Позже команда Фолкмана протестировала его на взрослых с гемангиомами ; они также использовали интерферон альфа , уже одобренный препарат, который, как они уже показали, является ингибитором ангиогенеза, для лечения младенцев с гемангиомами в некоторых из первых клинических испытаний ингибиторов ангиогенеза, которые были опубликованы в 1992 году. [10] В этих испытаниях они также изучали уровни фактора роста фибробластов в моче испытуемых и опубликовали эту работу в 1994 году; это были некоторые из первых исследований использования биомаркеров в клинических испытаниях в качестве суррогатных конечных точек . [5] [11]
В 1991 году Майкл О'Рейли, работавший в лаборатории Фолкмана при финансовой поддержке Entremed, открыл первый эндогенный ингибитор ангиогенеза, ангиостатин , а затем еще один, эндостатин . Entremed начал их разработку и вскоре начал сотрудничество с Bristol-Myers , что вызвало национальный интерес и стимулировало дальнейшие инвестиции в ингибиторы ангиогенеза со стороны других фармацевтических компаний. [5] [12]
В 1993 году он удивил научный мир, выдвинув гипотезу о том, что ангиогенез так же важен при раке крови , как и при солидных опухолях, [13] а в следующем году он опубликовал работу, показывающую, что биомаркер ангиогенеза был выше у всех людей с раком, но особенно высок у людей с раком крови, и появились другие доказательства роли ангиогенеза при раке крови. [13] Тем временем сотрудник его лаборатории Роберт Д'Амато искал ингибиторы ангиогенеза и в 1994 году обнаружил, что талидомид подавляет ангиогенез. [14] [15] Примерно в то же время жена мужчины, который умирал от множественной миеломы и которого не смогли вылечить стандартные методы лечения, позвонила Фолкману и спросила его о его идеях по поводу антиангиогенеза. [10] Фолкман убедил врача пациента попробовать талидомид, и этот врач в конечном итоге провел клиническое испытание талидомида для людей с множественной миеломой, в котором около трети пациентов отреагировали на лечение. [10] Результаты этого испытания были опубликованы в New England Journal of Medicine в 1999 году. [10] [16]
В 2004 году первый ингибитор ангиогенеза, бевацизумаб (Авастин), был одобрен FDA в качестве лечения рака толстой кишки. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело , которое было открыто и разработано Наполеоне Феррарой , ученым из Genentech . [17] [18] Похожий препарат, Луцентис , был позже одобрен для лечения дегенерации желтого пятна. [3] После дальнейшей работы, проделанной Celgene и другими, в 2006 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США предоставило ускоренное одобрение талидомиду в сочетании с дексаметазоном для лечения недавно диагностированных пациентов с множественной миеломой . [10] [19]
Фолкман был членом Национальной академии наук , Института медицины , Американской академии искусств и наук, Американского философского общества и других. Он был автором около 400 статей и более 100 глав книг и монографий и получил множество наград и почестей США за свои исследования, а также многочисленные международные награды, включая премию Джорджа Ледли из Гарварда, международную премию Фонда Гэрднера в Канаде, премию Вольфа в Израиле , премию Эрнста Шеринга в Германии , медаль Дейла Общества эндокринологии Соединенного Королевства в 2000 году, [20] премию принца Астурийского , премию «Золотая пластина» Американской академии достижений [21] и премию доктора Йозефа Штайнера за исследования рака в Швейцарии. [22] В 2005 году он был удостоен Гран-при за научные достижения Фонда Лефулона-Делаланда . [23]
В 1997 году он был удостоен премии Массри от Медицинской школы Кека , Университета Южной Калифорнии. 29 мая 1998 года Фолкман получил почетную докторскую степень от Медицинского факультета Университета Уппсалы , Швеция [24]
Фолкман умер от сердечного приступа в Денвере 14 января 2008 года в возрасте 74 лет по пути к выступлению с программным докладом 2008 года на симпозиуме Keystone (Молекулярные механизмы ангиогенеза в развитии и заболеваниях) в Ванкувере, Британская Колумбия . [25]
У него остались жена Паула, с которой он познакомился и на которой женился во время прохождения ординатуры по хирургии [5] , две дочери и внучка. [25]
