stringtranslate.com

Гетеротримерный G-белок

Этот гетеротримерный G-белок проиллюстрирован с его теоретическими липидными якорями. GDP показан черным. Альфа-цепь показана желтым. Бета- и гамма-цепи показаны синим.
Трехмерная структура гетеротримерного G-белка

Гетеротримерный G-белок , также иногда называемый «большими» G-белками (в отличие от подкласса меньших, мономерных малых ГТФаз ), представляет собой мембранно-ассоциированные G-белки , которые образуют гетеротримерный комплекс. Самое большое неструктурное различие между гетеротримерным и мономерным G-белком заключается в том, что гетеротримерные белки напрямую связываются со своими рецепторами на поверхности клетки, называемыми рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR). Эти G-белки состоят из альфа- (α), бета- (β) и гамма- (γ) субъединиц . [1] Альфа-субъединица прикреплена либо к GTP, либо к GDP, которые служат переключателем включения-выключения для активации G-белка.

Когда лиганды связывают GPCR, GPCR приобретает способность GEF ( фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ), которая активирует G-белок путем обмена GDP на альфа- субъединице на GTP. Связывание GTP с альфа- субъединицей приводит к структурным изменениям и его диссоциации от остальной части G-белка. Как правило, альфа- субъединица связывает мембраносвязанные эффекторные белки для каскада нисходящих сигналов, но бета-гамма-комплекс также может выполнять эту функцию. G-белки участвуют в таких путях, как путь цАМФ/ПКА, ионные каналы, MAPK, PI3K.

Существует четыре основных семейства G-белков: Gi/Go , Gq , Gs и G12/13 . [2]

Альфа-субъединицы

Роль G-белка в пути активации рецептора, связанного с G-белком

Эксперименты по восстановлению, проведенные в начале 1980-х годов, показали, что очищенные субъединицы G α могут напрямую активировать эффекторные ферменты. Форма GTP субъединицы α трансдуцина (G t ) активирует циклическую фосфодиэстеразу GMP из внешних сегментов палочек сетчатки [3] , а форма GTP субъединицы α стимулирующего белка G (G s ) активирует гормоночувствительную аденилатциклазу. [4] [5] В одной и той же ткани сосуществуют более одного типа белка G. Например, в жировых тканях два разных белка G с взаимозаменяемыми комплексами бета-гамма используются для активации или ингибирования аденилатциклазы. Альфа- субъединица стимулирующего белка G, активируемая рецепторами стимулирующих гормонов, может стимулировать аденилатциклазу, которая активирует цАМФ, используемый для каскадов нисходящих сигналов. С другой стороны, альфа- субъединица ингибирующего G-белка, активируемая рецепторами ингибирующих гормонов, может ингибировать аденилатциклазу, которая блокирует нисходящие сигнальные каскады.

Субъединицы Gα состоят из двух доменов: домена ГТФазы и альфа-спирального домена.

Существует по крайней мере 20 различных субъединиц G α , которые делятся на четыре основные группы. Эта номенклатура основана на гомологии их последовательностей: [6]

G бета-гамма комплекс

Субъединицы β и γ тесно связаны друг с другом и называются комплексом G бета-гамма . Как субъединицы бета, так и гамма имеют разные изоформы, и некоторые комбинации изоформ приводят к димеризации, а другие — нет. Например, beta1 связывает обе субъединицы гамма, тогда как beta3 не связывает ни одну из них. [10] После активации GPCR комплекс G βγ высвобождается из субъединицы G α после обмена GDP-GTP.

Функция

Свободный комплекс G βγ сам по себе может действовать как сигнальная молекула, активируя другие вторичные посредники или напрямую управляя ионными каналами .

Например, комплекс G βγ , связанный с гистаминовыми рецепторами, может активировать фосфолипазу A 2 . С другой стороны, комплексы G βγ , связанные с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами, напрямую открывают сопряженные с G-белком внутренние выпрямляющие калиевые каналы (GIRK). [11] Когда ацетилхолин является внеклеточным лигандом в пути, сердечная клетка обычно гиперполяризуется, чтобы уменьшить сокращение сердечной мышцы. Когда такие вещества, как мускарин, действуют как лиганды, опасное количество гиперполяризации приводит к галлюцинациям. Следовательно, правильное функционирование G βγ играет ключевую роль в нашем физиологическом благополучии. Последняя функция — активация кальциевых каналов L-типа , как в фармакологии рецепторов H 3 .

Гетеротримерные G-белки в растениях

Гетеротримерная сигнализация G-белка в растениях отклоняется от модели метазоа на разных уровнях. Например, наличие сверхбольшого G альфа, потеря G альфа и регулятора сигнализации G-белка (RGS) во многих растительных линиях. [12] Кроме того, G-белки не являются необходимыми для выживания двудольных растений, в то время как они необходимы для выживания однодольных растений.

Ссылки

  1. ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа, бета и гамма субъединиц гетеротримерного G-белка человека». DNA Research . 7 (2): 111–20. doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID  10819326.
  2. ^ Участники анкеты Nature Reviews Drug Discovery GPCR (июль 2004 г.). «Состояние исследований GPCR в 2004 г.». Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (7) (3-е изд.): 575, 577–626. doi :10.1038/nrd1458. PMID  15272499. S2CID  33620092.
  3. ^ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (январь 1981). «Поток информации в каскаде циклических нуклеотидов зрения, активируемом светом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (1): 152–6. Bibcode :1981PNAS...78..152F. doi : 10.1073/pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID  6264430. 
  4. ^ Cerione RA, Sibley DR, Codina J, Benovic JL, Winslow J, Neer EJ, Birnbaumer L, Caron MG, Lefkowitz RJ и др. (август 1984 г.). «Восстановление гормоночувствительной аденилатциклазной системы. Чистый бета-адренергический рецептор и регуляторный белок гуанинового нуклеотида придают гормональную чувствительность разрешенной каталитической единице». Журнал биологической химии . 259 (16): 9979–82. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90913-0 . PMID  6088509.
  5. ^ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (декабрь 1985 г.). «Восстановление активности аденилатциклазы, стимулированной катехоламинами, с использованием трех очищенных белков». Журнал биологической химии . 260 (29): 15829–33. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36333-0 . PMID  2999139.
  6. ^ Strathmann MP, Simon MI (июль 1991 г.). «Субъединицы G alpha 12 и G alpha 13 определяют четвертый класс субъединиц альфа-белка G». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (13): 5582–6. Bibcode : 1991PNAS...88.5582S. doi : 10.1073/pnas.88.13.5582 . PMC 51921. PMID  1905812 . 
  7. ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  8. ^ abcd Сароз, Юрий; Хо, Дэн Т.; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лиллиа (2019-10-19). «Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes». ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . ISSN  2575-9108. PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  9. ^ Чжуан, Сяоси; Беллусио, Леонардо; Хен, Рене (15 августа 2000 г.). «G OLFα опосредует сигнализацию рецептора дофамина D 1». Журнал нейронауки . 20 (16): RC91. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-16-j0001.2000. ISSN  0270-6474. PMC 6772608. PMID  10924528 . 
  10. ^ Schmidt CJ, Thomas TC, Levine MA, Neer EJ (июль 1992 г.). «Специфичность взаимодействий субъединиц бета и гамма-белка G». Журнал биологической химии . 267 (20): 13807–10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49638-5 . PMID  1629181.
  11. ^ Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). "Targeting G protein-coupled receptor signaling at the G protein level with a selective nanobody inhibitor". Nature Communications . 9 (1): 1996. Bibcode :2018NatCo...9.1996G. doi :10.1038/s41467-018-04432-0. PMC 5959942 . PMID  29777099. 
  12. ^ Mohanasundaram, Boominathan; Dodds, Audrey; Kukshal, Vandna; Jez, Joseph M; Pandey, Sona (4 апреля 2022 г.). «Распределение и эволюционная история компонентов G-белка в линиях растений и водорослей». Физиология растений . 189 (3): 1519–1535. doi :10.1093/plphys/kiac153. PMC 9237705. PMID  35377452 . 

Внешние ссылки