stringtranslate.com

Мускарин

Мухомор красный

Мускарин , L -(+)-мускарин или мускарин — это натуральный продукт , содержащийся в некоторых грибах , в частности в видах Inocybe и Clitocybe , таких как смертельный C. dealbata . Также было обнаружено, что грибы родов Entoloma и Mycena содержат уровни мускарина, которые могут быть опасны при попадании внутрь. Мускарин был обнаружен в безвредных следовых количествах в Boletus , Hygrocybe , Lactarius и Russula . Следовые концентрации мускарина также обнаружены в Amanita muscaria , хотя фармакологически более значимым соединением из этого гриба является Z- подобный алкалоид мусцимол . Плодовые тела A. muscaria содержат различную дозу мускарина, обычно около 0,0003% сырого веса. Это очень мало, и симптомы токсичности возникают очень редко. Inocybe и Clitocybe содержат концентрацию мускарина до 1,6% [1] .

Мускарин является селективным агонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов .

История

Название мускарин происходит от названия Amanita muscaria , из которого он был впервые выделен немецкими химиками Освальдом Шмидебергом и Рихардом Коппе из Тартуского университета , которые сообщили о своих открытиях в 1869 году. [2] Видовое название гриба , в свою очередь, происходит от латинского musca — муха, поскольку гриб часто использовался для привлечения и ловли мух, отсюда его общее название — «мухомор».

Мускарин был первым парасимпатомиметическим веществом, когда-либо изученным, и вызывает глубокую активацию периферической парасимпатической нервной системы , которая может закончиться циркуляторным коллапсом и смертью. Будучи четвертичной аммониевой солью , мускарин менее полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем третичные амины, и не пересекает гематоэнцефалический барьер . [3] Мускариновые агонисты активируют мускариновые рецепторы, в то время как никотиновые агонисты активируют никотиновые рецепторы. Оба являются холиномиметиками прямого действия ; они производят свои эффекты, связываясь с холинергическими рецепторами и активируя их . Окончательное доказательство структуры было дано Францем Еллинеком и коллегами в 1957 году с помощью рентгеноструктурного анализа; [4] Еллинек далее описал трехмерную структуру молекулы, используя хлорид мускарина. [5] Эти новые открытия дали толчок исследованиям фармакологии мускарина и мускаринподобных веществ, структурно связанных с ацетилхолином .

Структура и реакционная способность

Мускарин имитирует функцию естественного нейротрансмиттера ацетилхолина в мускариновой части холинергической нервной системы, несмотря на менее гибкую структуру из-за пятичленного кольца в молекулярном скелете. За исключением кислорода с двойной связью, вся структура ацетилхолина присутствует в правой нижней части мускарина (см. рисунок 3 ниже для сравнения обеих структур). [6]

Существуют две зеркальные формы мускарина: 2S-мускарин и 2R-мускарин.

Эффективный синтез (+)-мускарина

Схема ниже представляет собой очень эффективный способ синтеза (+)-мускарина по данным ученых Чана и Ли в Канадском журнале химии в 1992 году. [7] S-(−)-Этиллактат (2) (рисунок 4) преобразуется в 2,6-дихлорбензиловый эфир (3). Восстановление 2,6-дихлорбензилового эфира диизобутилалюминийгидридом (DIBAL) дает альдегид (4). Обработка сырого альдегида аллилбромидом и цинковым порошком в воде с NH4Cl в качестве катализатора привела к анти:син смеси 5a и 5b. Обработка 5a иодом в CH3CN при 0 °C дает циклизованный продукт 6a. Наконец, обработка 6a избытком триметиламина в этаноле дала (+)-мускарин (2S,4R,5S). Аналогичная последовательность реакций с 5b дала (+)-эпимускарин (7). [7]

Рисунок 4. Схема синтеза (+)-мускарина.

Другие синтезы

Его можно синтезировать различными способами из совершенно разных веществ, [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] в частности из 2,5-диметил-3-карбоксиметилфлурана.

Фармакология

Фармакодинамика

Мускарин имитирует действие нейротрансмиттера ацетилхолина , вызывая агонизирующие мускариновые ацетилхолиновые рецепторы . Эти рецепторы были названы в честь мускарина, чтобы отличать их от других ацетилхолиновых рецепторов ( никотиновых рецепторов ), которые сравнительно невосприимчивы к мускарину. Существует пять различных типов мускариновых рецепторов: M 1 , M 2 , M 3 , M 4 и M 5 . Большинство тканей экспрессируют смесь подтипов.

Подтипы M 2 и M 3 опосредуют мускариновые реакции в периферических вегетативных тканях . Подтипы M 1 и M 4 более распространены в мозге и вегетативных ганглиях .

Нечетные рецепторы, M 1 , M 3 и M 5 , взаимодействуют с белками G q для стимуляции гидролиза фосфоинозитида и высвобождения внутриклеточного кальция. Наоборот, четные рецепторы, M 2 и M 4 , взаимодействуют с белками G i для ингибирования аденилатциклазы, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Большинство агонистов мускариновых рецепторов не являются селективными для подтипов. [18]

Мускариновые рецепторы также передают сигналы через другие пути, например, через комплексную модуляцию G бета-гамма калиевых каналов . Это позволяет мускарину модулировать клеточную возбудимость через мембранный потенциал .

Метаболизм

Существует мало исследований метаболизма мускарина в организме человека, что позволяет предположить, что это соединение не метаболизируется людьми. Хотя были проведены обширные исследования в области метаболизма ацетилхолина ацетилхолинэстеразой , мускарин не метаболизируется этим ферментом, что частично объясняет потенциальную токсичность соединения. Мускарин легко растворяется в воде. Наиболее вероятный путь для мускарина покинуть кровь — через почечный клиренс; в конечном итоге он покинет организм с мочой. [19]

Медицинское применение

Мускариновые агонисты используются в качестве лекарств при лечении глаукомы , послеоперационной непроходимости кишечника , врожденного мегаколона , задержки мочи и ксеростомии . Мускарин противопоказан людям с заболеваниями, которые делают их восприимчивыми к парасимпатической стимуляции, людям с астмой или ХОБЛ , или людям с язвенной болезнью. Также людям с обструкцией желудочно - кишечного тракта или мочевыводящих путей не назначают мускарин, поскольку он усугубит обструкцию, вызывая нарастание давления, что может привести к перфорации.

Эффективность

Поскольку мускарин действует на мускариновый ацетилхолиновый рецептор , лучшее сравнение можно провести с ацетилхолином, который обычно действует на этот рецептор. Чистый мускарин по сравнению с чистым ацетилхолином в большинстве случаев считается более мощным, его действие всегда медленнее, но более продолжительное, чем у ацетилхолина. Возможным объяснением такого длительного поведения может быть то, что мускарин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой в синаптической щели. [20]

Токсикология

Отравление мускарином характеризуется миозом , нечеткостью зрения, повышенным слюноотделением , чрезмерным потоотделением , слезотечением , бронхиальной секрецией, бронхоспазмом, брадикардией , спазмами в животе, повышенной секрецией желудочного сока, диареей и полиурией . Если мускарин достигает мозга, он может вызвать тремор , судороги и гипотермию . Желудочки сердца содержат мускариновые рецепторы , которые опосредуют снижение силы сокращений, что приводит к снижению артериального давления. Если мускарин вводят внутривенно, он может вызвать острую недостаточность кровообращения с остановкой сердца . [1]

Симптомы отравления грибами, богатыми мускарином, особенно иноцибе , весьма типичны:

Симптомы начинаются рано, через четверть-два часа, с головной боли, тошноты, рвоты и сужения глотки . Затем наступает слюнотечение, слезотечение и диффузное потоотделение в сочетании с миозом, нарушением аккомодации и снижением зрения. Желудочные и тонкокишечные колики приводят к диарее, и возникает болезненный позыв к мочеиспусканию. Бронхоконстрикция приводит к астматическим приступам и тяжелой одышке , а брадикардия в сочетании с выраженной гипотензией и вазодилатацией приводит к циркуляторному шоку . Смерть через 8-9 часов была зарегистрирована примерно в 5% случаев, но ее можно полностью избежать, быстро введя внутривенно или внутримышечно антихолинергические препараты. [21]

Противоядие

Антимускариновые препараты, такие как атропин, могут использоваться в качестве антидота мускарина. Атропин, как и мускарин, является алкалоидом, но в отличие от мускарина является антагонистом мускариновых рецепторов. Следовательно, он подавляет действие ацетилхолина.

Антагонисты мускариновых рецепторов расширяют зрачок и расслабляют цилиарную мышцу, используются при лечении воспалительного увеита и связаны с глаукомой. Они также используются для лечения недержания мочи и заболеваний, характеризующихся гипермоторикой кишечника, таких как синдром раздраженного кишечника .

Антагонисты мускариновых рецепторов часто называют парасимпатолитиками, поскольку они оказывают такое же действие, что и препараты, блокирующие постганглионарные парасимпатические нервы.

Ссылки

  1. ^ ab Lurie, Y; Wasser, SP; Taha, M; Shehade, H; Nijim, J; Hoffmann, Y; Basis, F; Vardi, M; Lavon, O; Suaed, S; Bisharat, B; Bentur, Y (июль 2009 г.). «Отравление грибами из видов рода Inocybe (гриб волокнистой головки): серия случаев с точной идентификацией видов». Клиническая токсикология . 47 (6): 562–5. doi : 10.1080/15563650903008448. PMID  19566380. S2CID  205902282.
  2. ^ Шмидеберг, О.; Коппе, Р. (1869). Das Muscarin, das giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen [ Muscarine, the poisonous alkaloid of the fly agaric ( Agaricus muscarius L.), его приготовление, химические свойства, физиологические эффекты, токсикологическое значение и его связь с отравлением грибами в целом ]. Лейпциг: Verlag von FCW Vogel.
  3. ^ Паппано Ахиллес Дж., "Глава 7. Препараты, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу" (Глава). Katzung BG: Базовая и клиническая фармакология, 11e Архивировано 10 сентября 2009 г. на Wayback Machine
  4. ^ Кёгль, Ф.; Салеминк, Калифорния; Схаутен, Х.; Еллинек, Ф. (1957). «Убер Мускарин. III». Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (на немецком языке). 76 (2): 109–127. дои : 10.1002/recl.19570760204.
  5. ^ Jellinek, F. (1957). «Структура мускарина». Acta Crystallographica . 10 (4): 277–280. Bibcode : 1957AcCry..10..277J. doi : 10.1107/S0365110X57000845.
  6. ^ Frydenvang, K.; Jensen, B. (15 мая 1993 г.). «Структуры пикрата мускарина и тетрафенилбората мускарина». Acta Crystallographica Section C. 49 ( 5): 985–990. Bibcode :1993AcCrC..49..985F. doi : 10.1107/S0108270192012198 .
  7. ^ ab Chan, TH; Li, CJ (ноябрь 1992 г.). «Краткий синтез (+)-мускарина». Canadian Journal of Chemistry . 70 (11): 2726–2729. doi : 10.1139/v92-346 .
  8. ^ Кёгль, Ф.; Салеминк, Калифорния; Схаутен, Х.; Еллинек, Ф. (2010). «Убер Мускарин. III». Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas . 76 (2): 109. doi :10.1002/recl.19570760204.
  9. ^ Кёгль, Ф.; Кокс, ХК; Салеминк, Калифорния (1957). «Убер Мускарин». Эксперименты . 13 (4): 137–8. дои : 10.1007/BF02158130. PMID  13447893. S2CID  38142806.
  10. ^ Корроди, Х.; Хардеггер, Э.; Кёгль, Ф.; Целлер, П. (1957). «Синтез стереоизомеров мускаринов». Эксперименты . 13 (4): 138–9. дои : 10.1007/BF02158131. PMID  13447894. S2CID  28914321.
  11. ^ Кокс, ХК; Хардеггер, Э.; Кёгль, Ф.; Лихти, П.; Лозе, Ф.; Салеминк, Калифорния (1958). «Убер-мускарин. 9. Mitteilung. Убер-ди-синтез рацемического мускарина, seine Spaltung in die Antipoden und die Herstellung von (-)-Muscarin aus D-Glucosamin». Helvetica Chimica Acta . 41 : 229–234. дои : 10.1002/hlca.660410129.
  12. ^ Мацумото, Т.; Ичихара, А.; Ито, Н. (1969). «Простой стереоспецифический синтез dl-мускарина и dl-алломускарина». Тетраэдр . 25 (24): 5889. doi :10.1016/S0040-4020(01)83096-9.
  13. ^ Стилл, WC; Шнайдер, JA (1980). "Хелатно-контролируемый синтез (.+-.)-мускарина". Журнал органической химии . 45 (16): 3375. doi :10.1021/jo01304a056.
  14. ^ Whiting, J.; Au-Young, Y. -K.; Belleau, B. (1972). "Удобный синтез L(+)-мускарина". Canadian Journal of Chemistry . 50 (20): 3322. doi : 10.1139/v72-532 .
  15. ^ Мубарак, AM; Браун, DM (1980). «Простой стереоспецифический синтез (+)-мускарина». Tetrahedron Letters . 21 (25): 2453. doi :10.1016/S0040-4039(00)93174-5.
  16. ^ Мубарак, AM; Браун, DM (1982). "Стереоспецифический синтез (+)-мускарина". Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 : 809. doi :10.1039/P19820000809.
  17. ^ Pochet, S.; Huynh Dinh Tam (1982). "Стереоспецифический синтез мускаринов и алломускаринов в D- и L-сериях". Журнал органической химии . 47 (2): 193. doi :10.1021/jo00341a003.
  18. ^ Теодор М. Броди; Джозеф Ларнер; Кеннет П. Миннеман, ред. (1998). "Глава 9". Фармакология человека: от молекулярной до клинической (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Mosby. ISBN 0815124562.
  19. ^ Робертс Бартолоу, «Практический трактат о materia medica и терапии», 1908, ISBN 978-1-143-46767-7 , 
  20. ^ Фрейзер, П. Дж. (март 1957 г.). «Фармакологическое действие чистого хлорида мускарина». Br J Pharmacol Chemother . 12 (1): 47–52. doi :10.1111/j.1476-5381.1957.tb01361.x. PMC 1509643. PMID  13413151 . 
  21. ^ Питер Г. Васер; Химия и фармакология мускарина, мускарона и некоторых родственных соединений; Кафедра фармакологии, Цюрихский университет, Швейцария, 1961

Внешние ссылки